Содержание

Какой районный коэффициент в Новосибирске? — СКБ Контур

Заполните, пожалуйста, все поля.

Ваше имя: *

Электронная почта: *

Телефон:

Название организации:

ИНН:

Регион: *

01 – Республика Адыгея02 – Республика Башкортостан03 – Республика Бурятия04 – Республика Алтай05 – Республика Дагестан06 – Республика Ингушетия07 – Республика Кабардино-Балкария08 – Республика Калмыкия09 – Республика Карачаево-Черкесия10 – Республика Карелия11 – Республика Коми12 – Республика Марий Эл13 – Республика Мордовия14 – Республика Саха (Якутия)15 – Республика Северная Осетия – Алания16 – Республика Татарстан17 – Республика Тыва18 – Республика Удмуртия19 – Республика Хакасия20 – Республика Чечня21 – Республика Чувашия22 – Алтайский край23 – Краснодарский край24 – Красноярский край25 – Приморский край26 – Ставропольский край27 – Хабаровский край28 – Амурская область29 – Архангельская область30 – Астраханская область31 – Белгородская область32 – Брянская область33 – Владимирская область34 – Волгоградская область35 – Вологодская область36 – Воронежская область37 – Ивановская область38 – Иркутская область39 – Калининградская область40 – Калужская область41 – Камчатский край42 – Кемеровская область43 – Кировская область44 – Костромская область45 – Курганская область46 – Курская область47 – Ленинградская область48 – Липецкая область49 – Магаданская область50 – Московская область51 – Мурманская область52 – Нижегородская область53 – Новгородская область54 – Новосибирская область55 – Омская область56 – Оренбургская область57 – Орловская область58 – Пензенская область59 – Пермский край60 – Псковская область61 – Ростовская область62 – Рязанская область63 – Самарская область64 – Саратовская область65 – Сахалинская область66 – Свердловская область67 – Смоленская область68 – Тамбовская область69 – Тверская область70 – Томская область71 – Тульская область72 – Тюменская область73 – Ульяновская область74 – Челябинская область75 – Забайкальский край76 – Ярославская область77 – Москва78 – Санкт-Петербург79 – Еврейская АО83 – Ненецкий АО86 – Ханты-Мансийский АО87 – Чукотский АО89 – Ямало-Ненецкий АО91 – Республика Крым92 – Севастополь99 – Байконур

Вопрос: *

Какие льготы положены на севере? | ВОПРОС-ОТВЕТ

17 ноября 2021 года вышло постановление правительства России, которым были определены регионы страны, относящиеся к районам Крайнего севера, а также к местностям приравненным к ним.

Карелия вошла в этот перечень, соответственно, ее жители сохранили «северные» льготы.

С перерывом на войну

Преференции жители северных регионов при советской власти получили в 1932 году (были они и в царской России). Во время Великой отечественной войны они перестали действовать, а в 1945 году они было вновь восстановлены.

Что считать Крайним севером, где условия жизни и работы, значительно тяжелее, в свое время определил экономист Самуил Славин. Он разработал такие критерии: географическое положение, влияние климата на человека и технику, среднее число жителей на 1 квадратный километр, трудовые затраты на производство единицы продукции.

Основные льготы северян

  • надбавка к заработной плате,
  • дополнительные отпуска и льготный отпуск,
  • доплата к больничному,
  • льготы при назначении государственных пенсий,
  • льготы по вступлению в жилищно-строительные кооперативы.

Главных из них, конечно, три: районный коэффициент к зарплате, большой отпуск и ранний выход на пенсию.

Прибавка к зарплате

Районные коэффициенты могут быть разные от 1,15 до 2 – чем севернее, тем больше. Самый большой заслужили жители Сахалина, Чукотки, Камчатки и островов в Северном ледовитом океане. Территория Карелии поделена на три части:

  • в Беломорском, Калевальском, Кемском, Лоухском районах и Костомукше районный коэффициент составляет 1,4;
  • в Медвежьегорском, Муезерском, Пудожском и Сегежском районах – 1,3;
  • в Кондопожском, Питкярантском, Прионежском, Пряжинском, Суоярвском, Ланденпохском, Олонецком районах, Петрозаводске и Сортавала – 1,15.

Но и это еще не все. Северяне также подучают надбавку за стаж работы – 10 % после полугода работы с дальнейшим увеличением на 10 % каждые полгода. Но эта надбавка не может быть больше 80 % в районах Крайнего севера и 50 % – на приравненных к ним территориях.

Отпуск

Жители средней полосы и южных регионов России всегда завидовали северным отпускам. К стандартным 28 дням жители Крайнего севера получают еще 24, а приравненных территорий – 16. Итого первые могут отдыхать 52 в году, а вторые – 44. Добавочные дни считаются дополнительным отпуском, который можно присоединить к основному, но не более чем за 2 года. Раз в два года проезд к месту отдыха не засчитывается в отпуск, а его стоимость должен оплатить работодатель. В коммерческих предприятиях отпускной режим северян чаще всего не соблюдается, бюджетникам в этом смысле проще.

Пенсия

На пенсию жители севера выходят на пять лет раньше. Но при этом, чтобы получать повышенную пенсию, нужно заработать как страховой стаж, так и «северный» – один другой не заменяет и не дополняет: в районах Крайнего севера – 15 лет, в приравненных – 20.

Организация-работодатель находится в московском регионе. Надо ли начислять северную надбавку и районный коэффициент дистанционным работникам?

Оплата труда в районах Крайнего Севера и приравненных к ним местностях осуществляется с применением районных коэффициентов и процентных надбавок к заработной плате (ст. 315 ТК РФ).

Перечень районов Крайнего Севера и местностей, приравненных к районам Крайнего Севера, на которые распространяется действие Указов Президиума Верховного Совета СССР от 10.02.1960 и от 26.09.1967 о льготах для лиц, работающих в этих районах и местностях, приведен в Постановлении Совмина СССР от 03.01.1983 N 12.

На дистанционных работников в период выполнения ими трудовой функции дистанционно распространяется действие трудового законодательства и иных актов, содержащих нормы трудового права, с учетом особенностей, установленных гл. 49.1 ТК РФ (ч. 4 ст. 312.1 ТК РФ).

Место работы обязательно указывается в трудовом договоре с дистанционным работником (абз. 2 ч. 2 ст. 57 ТК РФ). Из определения дистанционной работы в соответствии с ч. 1 ст. 312.1 ТК РФ следует, что для дистанционного работника местом постоянной работы является место его нахождения.

Районный коэффициент и процентная надбавка начисляются к заработной плате работника в зависимости от места выполнения им трудовой функции, а не от места нахождения работодателя, в штате которого состоит работник (разд. 1 Обзора, утв. Президиумом Верховного Суда РФ 26.02.2014, Определение Третьего кассационного суда общей юрисдикции от 24.03.2021 N 88-3221/2021, 2-622/2020, Письмо Роструда от 15.01.2016 N ТЗ/23333-6-1).

На сайте «Онлайнинспекция.РФ» разъясняется, что работодатель обязан начислять работникам районный коэффициент и процентную надбавку к заработной плате в том случае, когда они фактически будут осуществлять трудовую деятельность в местностях с особыми климатическими условиями (районах Крайнего Севера и приравненных к ним районах, южных районах Дальнего Востока, местностях, где установлены соответствующие районные коэффициенты). При этом в трудовом договоре дистанционного работника необходимо указать то место работы, где он фактически осуществляет трудовую деятельность. Этого достаточно для предоставления ему гарантий и компенсаций, установленных для тех, кто осуществляет трудовую деятельность в районах Крайнего Севера и приравненных к ним местностях.

Представитель Роструда в свою очередь отмечает, что если у работодателя имеются подозрения в том, что дистанционный работник, получающий районный коэффициент и надбавку к заработной плате, находится не в районе Крайнего севера и приравненных к нему местностях, то он может затребовать от работника подтверждающий документ о нахождении работника в районе, приравненном к районам Крайнего Севера.

Например, копию страницы паспорта с регистрацией работника по месту жительства или документ о временной регистрации по месту пребывания.

Кроме того, работодатель в таких случаях может включить в трудовой договор с работником условие о направлении уведомления о смене им места жительства, предусмотрев в том числе и периодичность направления такого уведомления.

Работодатель вправе предусмотреть необходимость представления такого подтверждения в коллективном договоре, локальном нормативном акте, принимаемым с учетом мнения выборного органа первичной профсоюзной организации, трудовым договором (Рекомендации, утв. Решением Российской трехсторонней комиссии по регулированию социально-трудовых отношений от 26.03.2021, протокол N 2).

На заметку: о начислении районных коэффициентов и надбавок можно узнать в Типовой ситуации: Районные коэффициенты и надбавки: размер и порядок начисления в СПС КонсультантПлюс.

Читайте подробнее

Коэффициент Джини: Индекс концентрации доходов: SB: Новосибирская область | Экономические показатели

Валовая добавленная стоимость на душу населения: ДВ: Амурская область (руб. ) 521 060,100 2019 ежегодно 1994 – 2019
Валовое накопление основного капитала: ИП: Сахалинская область (млн руб.) 248 542.300 2015 ежегодно 1998 – 2015 гг.
Валовая добавленная стоимость на душу населения: ДВ: Магаданская область (руб.) 1 518 066 700 2019 ежегодно 1994 – 2019
Валовое накопление основного капитала: ИП: Еврейская автономная область (млн руб. ) 11 075.800 2015 ежегодно 1998 – 2015 гг.
Валовая добавленная стоимость на душу населения: ДВ: Сахалинская область (руб.) 2 400 858 100 2019 ежегодно 1994 – 2019
Валовое накопление основного капитала: ИП: Чукотский район (млн руб.) 15 494.900 2015 ежегодно 1998 – 2015 гг.
Валовая добавленная стоимость на душу населения: ДВ: Еврейская автономная область (руб. ) 355 545 700 2019 ежегодно 1994 – 2019
Валовая добавленная стоимость на душу населения: FE: Чукотка (руб.) 1 898 634 человека.800 2019 ежегодно 1994 – 2019
Валовая добавленная стоимость в России: сельское хозяйство, охота и лесное хозяйство (млн руб.) 3 534 663 314 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: рыболовство и рыбоводные хозяйства (млн руб. ) 227 173.353 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: горнодобывающая промышленность (млн руб.) 7 532 230 671 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: производство (млн руб.) 11 916 292.765 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: производство электроэнергии, газа и воды (млн руб. ) 2 678 857,524 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Россия Валовая добавленная стоимость: строительство (млн руб.) 4 364 874.313 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: оптовая и розничная торговля, торговля автомобилями и товарами личного пользования (млн руб.) 11 711 782 485 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: отели и рестораны (млн руб. ) 750 476.234 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: транспорт и связь (млн руб.) 6 591 292,304 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: финансовое посредничество (млн руб.) 362 620.837 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: недвижимость, аренда и коммерческая деятельность (млн руб. ) 10 145 067,661 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Россия Валовая добавленная стоимость: государственное управление и оборона, социальное обеспечение (млн руб.) 3 425 751.115 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Россия Валовая добавленная стоимость: образование (млн руб.) 2 091 625,725 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Россия Валовая добавленная стоимость: здравоохранение и социальные услуги (млн руб. ) 2 774 384.369 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: прочие общественные, социальные и персональные услуги (млн руб.) 1 147 005,264 2016 ежегодно 2004 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость в России: деятельность домашних хозяйств (млн руб.) 36.407 2016 ежегодно 2008 – 2016 гг.
Валовая добавленная стоимость: Северо-Западный федеральный округ (СЗ) (млн руб. ) 10 522 568 900 2019 ежегодно 1994 – 2019
Валовая добавленная стоимость: ЮФО с 2010 г. (СФ) (млн руб.) 6 598 672.000 2019 ежегодно 1998 – 2019
Валовая добавленная стоимость: Северо-Кавказский федеральный округ (СК) (млн руб.) 2 296 658 700 2019 ежегодно 1998 – 2019
Валовая добавленная стоимость: Приволжский федеральный округ (ВР) (млн руб. ) 14 097 809.700 2019 ежегодно 1994 – 2019
Валовая добавленная стоимость: Уральский федеральный округ (УФ) (млн руб.) 13 227 689 200 2019 ежегодно 1994 – 2019
Валовая добавленная стоимость: Сибирский федеральный округ (СБ) (млн руб.) 9 178 539.800 2019 ежегодно 1994 – 2019
Консолидированные государственные доходы России: с начала года (млрд руб. ) 33 914 175 сен 2021 ежеквартальный март 1993 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: налог на прибыль органов… (млрд руб.) 4 261 092 сен 2021 ежеквартальный Сентябрь 1995 г. – Сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: подоходный налог (млрд руб.) 3 335 852 сен 2021 ежеквартальный Сентябрь 1995 г. – Сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: налоги и взносы f… (млрд руб.) 6 467 819 сен 2021 ежеквартальный июнь 2006 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: в т.ч. Налог на добавленную стоимость: в … (млрд руб.) 4 030 519 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы: С начала года: ow Налог на добавленную стоимость: на импорт товаров… (млрд руб.) 2 686 677 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы: с начала года: ow Акцизный налог: на произведенные товары … (млрд руб.) 675,287 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы: с начала года: ow Акцизный налог: на импортируемые товары … (млрд руб.) 95.202 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: налог на совокупный доход… (млрд руб.) 602. 185 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: налог на имущество (млрд руб.) 925.129 сен 2021 ежеквартальный март 1997 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: налог на природопользование… (млрд руб.) 5 759 947 сен 2021 ежеквартальный декабрь 2000 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: задолженность по отмененным налогам. .. (млрд руб.) 0,186 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: задолженность по отмененным налогам… (млрд руб.) 0,099 июнь 2021 г. ежеквартальный март 2010 г. – июнь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: внешняя торговля (млрд руб.) 2225.310 сен 2021 ежеквартальный Сентябрь 1995 г. – Сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: доходы государственных и муниципальных… (млрд руб.) 1 029 012 сен 2021 ежеквартальный март 1997 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: платежи за пользование… (млрд руб.) 502.414 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: прямые пожертвования (млрд руб.) 397,377 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Консолидированные государственные доходы России: с начала года: Предпринимательская деятельность… (млрд руб.) 0,000 декабрь 2017 г. ежеквартальный март 2005 г. – декабрь 2017 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года (млрд руб.) 31 308 872 сен 2021 ежеквартальный март 1993 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: вл. Государственные расходы (млрд руб.) 1897. 269 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: ow Государственное обслуживание … (млрд руб.) 853,349 сен 2021 ежеквартальный март 1997 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: расходы на национальную оборону (млрд руб.) 2060.908 сен 2021 ежеквартальный Сентябрь 1995 г. – Сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: расходы на национальную безопасность и. .. (млрд руб.) 1 633 766 сен 2021 ежеквартальный Сентябрь 1995 г. – Сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: текущая национальная экономика (Н… (млрд руб.) 4 139 761 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: вл. NE: вл. Топливо и энер… (млрд руб.) 39.189 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: ow NE: ow Сельское хозяйство … (млрд руб.) 277,321 сен 2021 ежеквартальный Сентябрь 1995 г. – Сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: ow NE: ow Транспорт (млрд руб.) 761,531 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: ow NE: ow Road Mainten… (млрд руб.) 1 473 003 сен 2021 ежеквартальный март 2008 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: ow NE: ow Коммуник… (млрд руб.) 116,944 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: ow NE: ow Research and… (млрд руб.) 179,934 сен 2021 ежеквартальный март 2002 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: вл. NE: вл. Прочие (млрд руб.) 1 105 261 сен 2021 ежеквартальный март 2005 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: ow Жилищно-коммунальное хозяйство… (млрд руб.) 1 263 109 сен 2021 ежеквартальный декабрь 2001 г. – сентябрь 2021 г.
Сводные государственные расходы России: с начала года: расходы на социальные и культурные… (млрд руб.) 19 142 320 сен 2021 ежеквартальный Сентябрь 1995 г. – Сентябрь 2021 г.
Консолидированный профицит или дефицит государственного бюджета России: с начала года (млрд руб.) 2605. 303 сен 2021 ежеквартальный март 1993 г. – сентябрь 2021 г.
Валовая добавленная стоимость: Дальневосточный федеральный округ (ДФО) (млн руб.) 5 971 487 700 2019 ежегодно 1994 – 2019
Реальный ВВП России: индекс физического объема: PY=100 (предыдущий год=100) 97.317 2020 ежегодно 2012 – 2020
Реальный ВВП России: индекс объема: PY=100: конечное потребление (предыдущий год=100) 95. 100 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: PY=100 (предыдущий год=100) 100.608 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: PY=100: конечное потребление (предыдущий год=100) 104.700 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: PY=100: конечное потребление: домохозяйства (предыдущий год=100) 104.100 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: PY=100: конечное потребление: правительство (предыдущий год=100) 106. 300 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: PY=100: конечное потребление: обслуживание некоммерческих организаций … (предыдущий год=100) 105.800 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: PY=100: валовое накопление капитала (предыдущий год=100) 105.400 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: PY=100: валовое накопление капитала: формат валового основного капитала… (предыдущий год=100) 105. 600 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: PY=100: Чистый экспорт: Экспорт (предыдущий год=100) 91.700 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: PY=100: Чистый экспорт: Импорт (предыдущий год=100) 109.400 2020 ежегодно 2012 – 2020
Реальный ВВП России: индекс объема: PY=100: конечное потребление: домохозяйства (предыдущий год=100) 92. 700 2020 ежегодно 2012 – 2020
Реальный ВВП России: индекс объема: PY=100: конечное потребление: правительство (предыдущий год=100) 101.900 2020 ежегодно 2012 – 2020
Дефлятор ВВП России: тот же квартал PY = 100 (тот же Qtr PY = 100) 117,939 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Дефлятор ВВП России: тот же квартал PY=100: конечное потребление (тот же Qtr PY=100) 108. 200 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Дефлятор ВВП России: тот же квартал PY=100: конечное потребление: домохозяйства (тот же Qtr PY=100) 109.100 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Дефлятор ВВП России: Тот же квартал PY=100: Конечное потребление: Правительство (тот же Qtr PY=100) 106.000 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Дефлятор ВВП России: тот же квартал PY=100: конечное потребление: некоммерческие организации. .. (тот же Qtr PY=100) 111.000 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Дефлятор ВВП России: тот же квартал PY = 100: валовое накопление (то же Qtr PY = 100) 113.000 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Дефлятор ВВП России: тот же квартал PY=100: валовое накопление капитала: валовой основной капитал… (то же Qtr PY=100) 105.700 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Дефлятор ВВП России: тот же квартал PY=100: экспорт (тот же Qtr PY=100) 152.800 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Дефлятор ВВП России: Тот же квартал PY=100: Импорт (тот же Qtr PY=100) 110.900 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Реальный ВВП России: индекс физического объема: PY=100: конечное потребление: некоммерческое учреждение… (предыдущий год=100) 96. 500 2020 ежегодно 2012 – 2020
Реальный ВВП России: индекс объема: PY=100: валовое накопление капитала (предыдущий год=100) 96.200 2020 ежегодно 2012 – 2020
Реальный ВВП России: Индекс физического объема: PY=100: Валовое накопление капитала: Валовой фиксированный капитал… (предыдущий год=100) 95.600 2020 ежегодно 2012 – 2020
Реальный ВВП России: Индекс физического объема: PY=100: Чистый экспорт: Экспорт (предыдущий год=100) 95. 900 2020 ежегодно 2012 – 2020
Реальный ВВП России: Индекс физического объема: PY=100: Чистый экспорт: Импорт (предыдущий год=100) 87.900 2020 ежегодно 2012 – 2020
Реальный ВВП России: индекс физического объема: тот же квартал PY=100: конечное потребление (тот же Qtr PY=100) 107.300 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Реальный ВВП России: индекс физического объема: тот же квартал PY=100: конечное потребление: домохозяйства (тот же Qtr PY=100) 110. 300 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Реальный ВВП России: индекс физического объема: тот же квартал PY=100: конечное потребление: правительство (тот же Qtr PY=100) 100.000 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Реальный ВВП России: Индекс физического объема: Тот же Qtr PY=100: Конечное потребление: Некоммерческий In… (тот же Qtr PY=100) 99.400 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Реальный ВВП России: индекс физического объема: тот же квартал PY=100: валовое накопление капитала (тот же Qtr PY=100) 104. 800 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Реальный ВВП России: индекс физического объема: тот же квартал в годовом исчислении = 100: валовое накопление капитала: валовое F… (тот же Qtr PY=100) 107.700 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Реальный ВВП России: индекс физического объема: тот же квартал PY=100: экспорт (тот же Qtr PY=100) 107.400 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.
Реальный ВВП России: индекс физического объема: тот же квартал PY=100: импорт (тот же Qtr PY=100) 118. 800 сен 2021 ежеквартальный март 2012 г. – сентябрь 2021 г.

Новосибирский государственный педагогический университет Вестник

Введение. В статье представлен обзор основных идей современных зарубежных и отечественных исследователей по проблеме формирования речевого механизма изучающего иностранный язык. Авторы стремятся выявить эффективные синергетические способы использования лингвистики, психолингвистики и методики обучения иностранному языку, которые могут повысить эффективность процесса изучения языка.Авторы отмечают, что, несмотря на ряд научных работ на эту тему, опубликованных как в России, так и за рубежом, в науке до сих пор отсутствует четкое определение этого явления, а также не констатируется его роль в процессе овладения иностранным языком. Таким образом, исследовательская задача статьи состоит в изучении системы языков-посредников в речевом механизме билингва, овладевающего иностранным языком на данном этапе. Цель исследования – определить природу и статус системы промежуточного языка и ее роль в овладении иностранным языком, а также найти пути оптимизации процесса обучения иностранному языку на основе полученных данных.В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования: 1) на основе анализа научной литературы по рассматриваемым вопросам уточнить номинацию системы языков-посредников и определить ее природу; 2) изучить компонентный состав межъязыкового языка; 3) на основе интеграции данных лингвистики, психолингвистики и психологии определить приемы, влияющие на динамику межъязыкового развития, способные способствовать повышению эффективности учебного процесса.Материалы и методы. Методы, использованные в настоящем исследовании, объединили анализ научной литературы в области языкознания, психолингвистики, методики преподавания иностранных языков, психологии по изучаемым вопросам, сопоставительный и сравнительный анализ языков, участвующих в речевом механизме билингва, метод интеграции психологических, психолингвистических и лингвистических данных. Результаты. Некоторые авторы скептически относятся к существованию системы третьего языка в двуязычной среде.В статье приводится аргументация, доказывающая системный характер этого явления, в результате чего третьеязыковая система определяется как промежуточная система, психологически объединяющая три языковые системы (родной язык, третьеязыковая система, язык перевода) и представляющая собой континуум определенные изменения. Этот континуум динамичен по своей природе и состоит из ряда приблизительных систем, каждая из которых последовательно и все больше приближается к целевому языку. У всех изучающих иностранный язык обнаруживаются те или иные отклонения от нормы, то есть языковые ошибки, наличие и характер которых позволяют учителю оценить успехи учащегося в изучении языка.Заключение. В статье исследуется такое актуальное для методики обучения иностранному языку явление, как фоссилизация, проявляющаяся в межъязыковом поведении билингва в результате суммирования пяти центральных процессов, составляющих латентную психологическую структуру личности. Фоссилизация интерпретируется как явление, известное как типичные стойкие ошибки в отличие от случайных ошибок. Авторы анализируют основные характеристики фоссилизации, такие как ее динамичность и устойчивость, которые составляют предмет исследования теории речевых ошибок.На основе анализа и интеграции лингвистических, психолингвистических и психологических данных авторы разрабатывают методические рекомендации по оптимизации процесса обучения иностранному языку. Делается вывод о том, что межъязык представляет собой сложную динамическую систему, непрерывно сопровождающую процесс развития двуязычия и основанную на законах языкознания, психологии и психолингвистики. Изучение природы этой системы может значительно повысить эффективность процесса овладения иностранным языком.

Wolffia arrhiza (L.) Horkel ex Wimm. Находка в Новосибирской области (Западная Сибирь) — первая в Азиатской России

  • Бальсявичюс А., Чужеродные виды Wolffia arrhiza и Wolffietum arrhizae сообщества в Литве, Bot. лит., 2011, т. 1, с. 17, вып. 2–3, стр. 65–72.

    Google ученый

  • Braun-Blanquet, J., Pflanzensoziologie. Grundzuge der Vegetationskunde , Вена, 1964, том.3.

    Книга Google ученый

  • Каталог жизни. http://www.catalogueoflife.org/col/. По состоянию на 07.09.2020.

  • Федоров А.А., Флора России. 5: Европейская часть и приграничные регионы , Бока-Ратон, Флорида: CRC Press, 2001.

  • Флора Нижнего Поволжья, Том 1. Споровые, голосеменные, однодольные (Флора Нижнего Поволжья, Том 1).1: Криптогамы, голосеменные, однодольные. М.: КМК, 2006.

  • Григорьевская А.Я., Стародубцева Е.А., Хлызова Н.Ю., Агафонов В.А. Адвентивная флора Воронежской области: Исторический, биогеографический, экологический аспекты . Воронеж: Воронеж. Гос. ун-та, 2004.

  • iNaturalist. https://www.inaturalist.org/observations/ 58143642.По состоянию на 10 февраля 2021 г.

  • Jäger, E., Zur Deutung des Arealbildes von Wolffia arrhiza (L.) Wimm., Ber. Дтч. Бот. Гэс., 1964, вып. 77, стр. 101–111.

    Google ученый

  • Киселева Л.Л., Щербаков А.В., Золотухин Н.И., Парахина Е.А. Флористические новинки для флоры Орловской области // Бот. журн., 2017, т. 1, с. 102, нет. 9, стр. 1254–1257.

    Артикул Google ученый

  • Кочурова Т.И., Козвонин Д.В. Об обнаружении вольфии (Wolffia, Lemnaceae) в Кировской области Материалы XV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Биодиагностика состояния природных и природно-техногенных систем» XV All-Proc. Российская научно-практическая конференция с международным участием «Биодиагностика состояния природных и природно-техногенных систем»), Киров, 2017, С. 219–220.

  • Корелякова И.Л., Растительность Кременчугского водохранилища . Киев: Наукова думка, 1977.

  • Ландольт, Э., Схема распространения и экофизиологические характеристики европейских видов рясковых, Ber. Геобот. Инст. Идг. Тех. Хохш. Стиф. Рюбель, 1982, том. 49, стр. 127–145.

    Google ученый

  • Ландольт Э. Таксономия и экология секции Wolffia рода Wolffia (Lemneceae), Ber. Геобот. Инст.Идг. Тех. Хохш. Стиф. Рюбель, 1994, том. 60, стр. 137–151.

    Google ученый

  • Леонова Г.Г., Ряски семейства (Lemnaceae), Жизнь Раст., 1982, т. 1, с. 6, стр. 493–500.

    Google ученый

  • Ljungstrand, E. , Wolffia arrhiza найдена в Швеции, впервые в странах Северной Европы, Dvärgandmat—ny for Norden, Svensk Bot.Тидскр., 2013, т. 1, с. 107, нет. 5, стр. 24–251. http://www.sbf.c.se.

    Google ученый

  • Маевский П.Ф. Флора средней полосы европейской части России . М.: КМК, 2014. 11-е изд.

  • Майоров С.Р., Алексеев Ю.Е., Бочкин В.Д., Насимович Ю.А., Щербаков А.В. Чужеродная флора Московского района (Чужеродная флора Московской области), Москва: КМК, 2020.

  • Омер С. и Хашми Р.Ю., Lemnaceae, Флора Пакистана. http://www.efloras.org/florataxon.aspx?flora_id=5&taxon_id=10488. По состоянию на 10 февраля 2021 г.

  • Панасенко Н.Н., Анищенко Л.Н., Романова Ю.Н., Wolffia arrhiza (L.) Horkel ex Wimm. в Брянской области, Вестн. Брянск. Гос. ун-та, 2012, вып. 4-2, стр. 201–202.

  • Щербаков А.В. Водные адвентивные растения Московской области, Майоров С.Р. // Вестн.удмурт. ун-та, 2013, вып. 2, стр. 57–61.

  • Уотила, П., Lemnaceae, in Euro+Med Plantbase — Информационный ресурс по европейско-средиземноморскому разнообразию растений, , 2009 г. http://ww2.bgbm.org/EuroPlusMed/. По состоянию на 7 сентября 2020 г.

  • Vegetace Чешская Республика, Vol. 3: Vodní a Mokřadní Vegetace, Chytrý, M., Ed., Praha, 2011.

  • Виноградова Г.М., Завалишин Н.Н., Кузин В.I., Изменчивость сезонных характеристик климата Сибири в ХХ в., Атмос. Океан. Опт., 2020, вып. 13, вып. 6–7, стр. 558–561.

    Google ученый

  • Западно-Сибирское УГМС. http://meteo-nso.ru. По состоянию на 10 февраля 2021 г.

  • Магнитное склонение – Магнитное отклонение

    Если вы когда-либо пользовались компасом, то знаете, что он указывает на север. Но знаете ли вы, что обычно он не указывает ни на географический Северный полюс, ни на магнитный Северный полюс?

    Север по компасу может отклоняться от истинного севера.

    ©bigstockphoto.com/Remains

    Три версии севера

    Существуют две основные версии севера: истинный север и магнитный север. Существует также третья версия, северная сетка, но она не связана с магнитным склонением, поэтому кратко описана внизу этой статьи.

    Разница между истинным севером и магнитным севером называется магнитным склонением или магнитным склонением. Некоторые источники также ошибочно называют это магнитным отклонением. Важно учитывать это явление при навигации по компасу.

    Поиск небесных объектов в небе

    Магнитный север против истинного севера

    Намагниченная стрелка компаса обычно не указывает на географический Северный полюс или истинный север . Скорее, он выравнивается с направлением магнитного поля Земли, показывая магнитный север . В большинстве мест на Земле магнитный север отличается от истинного севера, поэтому необходимо учитывать магнитное склонение.

    Магнитное склонение выражается в градусах к востоку или западу.Западное склонение обычно указывается как отрицательное значение, а восточное склонение представляется как положительное значение. Например, во Флориде магнитный север в настоящее время находится примерно на 5 градусов к западу от истинного севера, поэтому в Солнечном штате магнитное склонение –5 °.

    Большие локальные вариации

    Разница между истинным и магнитным севером зависит от местоположения и во времени. В большинстве населенных частей мира она в настоящее время колеблется от 30 градусов западной долготы (юго-восточная оконечность Африки) до 26 градусов восточной долготы (южная оконечность Новой Зеландии).Однако в большинстве мест на Земле склонение значительно меньше.

    На западном побережье Соединенных Штатов направление по компасу лежит между 10 и 16 градусами к востоку от истинного севера. В местах на восточном побережье магнитное склонение составляет около 10–13 градусов к западу. Такие города, как Новый Орлеан и Миннеаполис, расположены очень близко к агональной линии , а это означает, что магнитное склонение близко к 0, поэтому компас действительно показывает там истинный север.

    То же самое верно для Лондона, Великобритания.В целом для Западной Европы характерно сравнительно небольшое склонение, которое колеблется от -1 до 4 градусов.

    Северный магнитный полюс

    Северный магнитный полюс — это место в Северном полушарии, где линии магнитного поля планеты направлены строго вниз, пронизывая поверхность Земли. Его местоположение меняется со скоростью около 56 километров (35 миль) в год. В настоящее время он расположен в Северном Ледовитом океане к северу от России, в сотнях километров от географического Северного полюса.

    В Арктике магнитное склонение во многом зависит от расстояния. Например, компас, расположенный между магнитным и географическим Северным полюсом, будет указывать строго на юг, к магнитному полюсу и в сторону от географического полюса, что составляет магнитное склонение около 180 °.

    Компас редко указывает на Северный магнитный полюс

    В других частях мира, вдали от Арктики, стрелка компаса обычно не указывает на Северный магнитный полюс.По мере удаления от магнитного Северного полюса его расстояние до географического полюса становится все более неважным для магнитного склонения.

    Токи в ядре Земли, а также залежи железа и других химических элементов в земной коре отклоняют магнитные линии на поверхности. В глобальном масштабе это вызывает обширные, географически нерегулярные и постоянно меняющиеся вариации магнитного склонения.

    На карте мира эти вариации обычно обозначаются изогоническими линиями .Это линии, показывающие области с одинаковым магнитным склонением.

    Без этих вариаций магнитное склонение на меридиане к югу от магнитного Северного полюса было бы равно 0, поскольку и магнитный, и географический полюса находятся прямо на севере. Однако фактическое склонение на этой долготе составляет от 10 до 20 градусов на экваторе. На практике, следуя компасу к магнитному Северному полюсу, вы попадете туда, но не по кратчайшему маршруту.

    Преобразование направления на истинный север в направление по компасу

    Все горизонтальные направления или азимуты, отображаемые по времени и дате.com относятся к истинному северу. Они отображаются в градусах, с 360 градусами в полном круге, считая по часовой стрелке с севера. Значение азимута 0 градусов означает истинный север, указывающий прямо на географический Северный полюс. Точно так же 180 градусов — это направление от выбранного места к географическому Южному полюсу.

    Чтобы преобразовать значения истинного севера, отображаемые в нашем Калькуляторе Солнца или Калькуляторе Луны, в направления по компасу — например, если вы хотите сфотографировать восход или восход луны — начните с определения магнитного склонения вашего местоположения.

    Затем просто вычтите угол склонения из истинного направления, чтобы узнать направление по компасу.

    Пример местоположений с положительным (восточным) склонением: Москва имеет магнитное склонение около 11°. Каждый год 1 июля Солнце встает в российской столице под углом 44°. Чтобы преобразовать этот истинный северный курс в курс по компасу, вы должны вычесть 11° из 44°, поэтому восход солнца приходится на 33° по вашему компасу.

    Пример для местоположений с отрицательным (западным) склонением: В Нью-Йорке восход солнца 1 июля каждый год происходит под углом 58°.Нью-Йорк имеет склонение примерно -13°. Поскольку вычитание отрицательного значения эквивалентно добавлению положительного значения, направление по компасу составляет 58° + 13° = 71°.

    Северная сетка

    Северная сетка — это третий тип севера, применяемый для навигации по карте. Это относится к северному направлению, как показано на некоторых картах. Например, карты, подготовленные Геологической службой США и Службой артиллерийского вооружения Великобритании, используют прямые вертикальные и горизонтальные линии для разделения карты на сетку. Здесь вертикальные линии не обязательно указывают на истинный север, а указывают на север сетки.

    Поскольку Земля представляет собой шар, а ее поверхность искривлена, линии, идущие вдоль оси север-юг и указывающие на истинный север, должны быть слегка изогнуты при отображении на плоской поверхности, например на карте. Сеть на север игнорирует это искажение направления, вызванное проекцией карты, выраженное прямыми вертикальными линиями.

    Отклонение между севером сетки и истинным севером варьируется от одной части карты к другой. Вертикальная линия в середине карты на самом деле указывает на истинный север, тогда как линии справа и слева (восток и запад) от центральной линии этого не делают.Разница самая большая по краям карты.

    Другим фактором, влияющим на разницу между севером сетки и истинным севером, является масштаб карты. Чем меньше масштаб, тем больше отклонение. Однако большинство топографических карт, используемых для навигации, имеют довольно крупный масштаб, а это означает, что для большинства целей разница обычно незначительна.

    Темы: Солнце, Луна, Астрономия, Земля, География

    Михаил Клибанов | Дом

    Научные интересы: Обратные задачи для уравнений в частных производных, некорректные задачи.

    Значительный опыт междисциплинарных исследований, включая микроволны и нанотехнологии.

    Данные из MathSciNet:

    Всего публикаций: 176

    Всего цитирований: 2633

    Мои цитаты в Google Scholar:

    https://scholar.google.com/citations?user=pFmp7LMAAAAJ&hl=en

    560 цитирований первой публикации по методу Бухгейма-Клибанова, 1981 г.
    А.Л. Бухгейм и М.В. Клибанов, Глобальная единственность одного класса многомерных обратных задач, ДАН СССР, 24, 244-247, 1981.

    Информация из Google Scholar:

    Федеральное финансирование в основном из Исследовательского бюро армии США: Более 3 300 000 долларов США на период 2005–2021 гг. Основная тема: Глобально сходящиеся численные методы решения коэффициентных обратных задач.

    Образование:

    1972, магистр математики, диплом с отличием, Новосибирский государственный университет, Новосибирск, Россия.Это один из трех лучших российских университетов.

    1977 г., к.т.н. Кандидат математических наук, тематика «Обратные задачи для уравнений в частных производных», Уральский государственный университет, Екатеринбург, Россия.

    Научный руководитель: Лаврентьев Михаил Михайлович (1932-2010), академик РАН, один из основоположников направления обратных задач

    1986, доктор математических наук, тематика «Обратные задачи для уравнений в частных производных», Вычислительный центр СО РАН, Новосибирск.

    Прием:

    1977-1990, доцент кафедры математики Самарского государственного университета, Самара, Россия.

    С 1990 г. по настоящее время, адъюнкт-профессор, а затем профессор (с 1994 г. ) факультета математики и статистики Университета Северной Каролины в Шарлотте.

    Член редколлегии:

    Прикладной анализ, обратные задачи науки и техники, численные методы и программирование.

    Мои исследования одновременно прикладные и междисциплинарные. Он сочетает сильную теорию с численными результатами, основанными на этой теории. В частности, у меня много публикаций, описывающих работу наших численных методов на экспериментальных данных.

     

    ОСНОВНЫЕ МАТЕМАТИЧЕСКИЕ ДОСТИЖЕНИЯ:
    1. В прорыве работа 1981 года представила, впервые , мощный инструмент оценок Карлемана в области многомерных обратных задач с коэффициентами (MCIP).Публикация: А.Л. Бухгейм, М.В. Клибанов, Глобальная единственность класса многомерных обратных задач , ДАН СССР, 24, 244-247, 1981. Этот инструмент впервые позволил доказать глобальных теорем единственности для широких классов МКИП с не переопределенные данные. В отличие от этого, до этого для таких MCIP были доказаны только локальные теоремы единственности. Эта идея в настоящее время называется «методом Бухгейма-Клибанова». Этот метод породил множество публикаций многих авторов.В настоящее время это остается единственным методом , позволяющим доказывать глобальные теоремы единственности и устойчивости для MCIP с непереопределенными данными. Кроме того, эта идея породила эффективные численные методы, которые я разработал позже с некоторыми из соавторов. Пункт 3 является примером таких методов. Недавний обзор по этому методу: М.В. Клибанов, Оценки Карлемана для глобальной единственности, устойчивости и численных методов для коэффициентных обратных задач, J. Обратные и некорректные задачи , 21, 477-560, 2013.
    2. В 1997 г. началась, впервые, разработка глобально сходящихся численных методов (МОЦ) для коэффициентных обратных задач (КОП). Это исследование посвящено следующему ключевому вопросу: Как строго получить хотя бы одну точку в достаточно малой окрестности точного решения без каких-либо дополнительных знаний об этой окрестности? Были разработаны два МОЦ: (1) метод так называемых хвостовых функций и (2) метод выпуклости. Оба в настоящее время проверены на экспериментальных данных. Оба работают с неизбыточными данными. Все другие численные методы для коэффициентных обратных задач, которые работают с неизбыточными данными, сходятся только локально . Сходимость локально сходящегося метода к точному решению строго гарантируется только в том случае, если начальная точка итераций находится в достаточно малой окрестности точного решения. Это означает, что локально сходящиеся численные методы по своей природе нестабильны , поскольку решения, которые они дают, критически зависят от начальных точек для итераций.
    3. Сейчас меня интересует выпуклость. Выпуклость строит взвешенный тихоновский функционал для КИП. Вес представляет собой весовую функцию Карлемана. Это функция, которая участвует в оценке Карлемана для основного дифференциального оператора в частных производных. Дан шар B(R) произвольного радиуса R>0 в подходящем гильбертовом пространстве, можно выбрать параметр ВВФ таким образом, чтобы указанный функционал стал строго выпуклым на B(R). Строгая выпуклость, в свою очередь, означает сходимость к точному решению метода проекции градиента.ВАЖНО, чтобы отправной точкой этого метода была произвольная точка B(R). Поскольку, в свою очередь, R>0 — произвольное число, то это ГЛОБАЛЬНАЯ сходимость.
    4. В 2014 г. доказано, впервые,   теорем единственности для трехмерных обратных задач рассеяния без фазовой информации. Приложения находятся в визуализации наноструктур и живых биологических клеток . Первая публикация: М.В. Клибанов, Бесфазовые обратные задачи рассеяния в трех измерениях, SIAM J.заявл. Математика ., 74, 392-410, 2014.
    5. В 2015 г. разработал (совместно с В.Г. Романовым), впервые, методы реконструкции для трехмерных обратных задач рассеяния без фазовой информации. Один из этих методов был реализован вычислительно. Первая публикация: М.В. Клибанов и В.Г. Романов, Процедуры реконструкции для двух обратных задач рассеяния без фазовой информации, SIAM J. Appl. Математика ., 76, 178-196, 2016.
    6. В частности, пункты 4 и 5 решили давнюю проблему , поставленную К.Чадан и П.К. Сабатье в своей книге Обратные задачи в квантовой теории рассеяния , Springer-Verlag, New York, 1977.
    7. В 2016 году предложил первый строгий численный метод решения некорректных задач Коши для квазилинейных УЧП. Метод является адаптацией конвексификации. Ранее некорректные задачи Коши решались только для линейных УЧП. Публикация: М.В. Клибанов, Весовые функции Карлемана для решения некорректных задач Коши для квазилинейных УЧП, Обратные задачи , 31, 125007, 2015.
    8. В 2016 году предложил новую математическую модель уравнения Блэка-Шоулза . На реальных рыночных данных для 368 случайно выбранных опционов на акции было показано, что эта модель действительно помогает быть достаточно прибыльной. Публикация: М.В. Клибанов, А.В. Кужугет и К.В. Голубничий, Некорректная задача для уравнения Блэка–Шоулза для прибыльного прогноза цен опционов на акции на реальных рыночных данных, Обратные задачи , 32, 015010, 2016.
    9. В 1991 году представил, впервые , мощный инструмент оценок Карлемана в теории управления путем доказательства свойства липшицевой устойчивости для гиперболических уравнений с данными Коши на боковой стороне временного цилиндра и книгой (начальные условия при t=0 в данном случае отсутствуют).С тех пор эта идея стала общим местом в теории управления. Публикация: М. В. Клибанов и Дж. Малинский, Метод Ньютона-Канторовича для трехмерной потенциальной обратной задачи рассеяния и устойчивость для гиперболической задачи Коши с данными, зависящими от времени, Обратные задачи 7, 577–596, 1991.

    Книги:

    Б1. М.В. Клибанов и А. Тимонов, Оценки Карлемана для обратных задач с коэффициентами и численные приложения , Де Грюйтер, 2012.

    Б2. Л. Бейлина и М.В. Клибанов, Приближенная глобальная сходимость и адаптивность для коэффициентных обратных задач , Springer, Нью-Йорк, 2012.

     Награды:
    1. В 2017 году Институт математики им. Сболева наградил меня Золотой медалью. Надпись на этой медали гласит: «За выдающийся вклад в математику». Это достижение всей моей жизни. Другими обладателями этой Золотой медали являются выдающиеся математики мира. https://внутри.uncc.edu/news-features/2017-09-20/mathematician-receives-lifetime-achievement-award
    2. Моя статья «Обратные задачи и оценки Карлемана», Inverse Problems , 8, 575-596, 1992, входит в список 30 наиболее цитируемых статей журнала «Обратные задачи» к 30-летию этого журнала, см. http:/ /iopscience.iop.org/0266-5611/page/top-30-cited

    Продольные изменения видового состава лесов и лугов в лесостепной зоне Северной Азии по JSTOR

    Абстрактный

    В лесостепной зоне видовой состав растений под пологом леса, особенно березы, может быть весьма сходен с зональными лугами.Здесь мы впервые синтезируем данные о растительном составе лесов и лугов по всей лесостепной зоне с целью ответить на вопросы, насколько различаются локальные пулы видов в разных частях азиатской лесостепной зоны и в какой степени. сходен ли видовой состав лесов и лугов и постоянна ли степень различия между лесами и лугами вдоль большого долготного градиента. Для ответа на эти вопросы был протянут с запада на восток трансекта протяженностью около 5000 км, включающая девять ключевых участков.На основе 2000 записей о растительных участках мы рассчитали коэффициенты Брея-Кертиса между лесами и лугами, а также между отдельными участками. NMDS использовалась для сравнения видовых пулов лесов и лугов в отдельных ключевых областях в градиентном пространстве. Лесная и луговая флоры различались по видовому составу на отдельных участках, но леса и луга одного и того же района занимали сходное положение вдоль главной оси NMDS. Мы наблюдали довольно резкие изменения состава вдоль долготного градиента, но довольно большой набор видов был общим между ключевыми районами от Уральских гор до реки Енисей.Таким образом, североазиатскую лесостепь Западной и Средней Сибири можно рассматривать как единое целое по видовому составу на уровне видового фонда. К востоку от реки Енисей видовой состав как лугов, так и лесов внезапно изменился, отражая важную биогеографическую границу. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что лесостепную зону следует рассматривать как единый биом, характеризующийся чередованием двух различных по составу и структуре местообитаний — леса и лугов, которые, однако, демонстрируют сходные закономерности с точки зрения размера видового пула и местного разнообразия. .

    Информация о журнале

    Folia Geobotanica — журнал, посвященный геоботанике/экологии растений и систематике растений. Основное внимание уделяется видам растений в структурированной среде. Его основные направления: (а) сравнительные исследования растительности б) закономерности и процессы в растительности (c) связи между систематикой и наукой о растительности (d) экспериментальная таксономия В журнале публикуются как наблюдательные, так и экспериментальные статьи; документы необходимы для принятия сравнительного подхода. Учитываются даже длинные статьи, если они содержат монографическую обработку, которую трудно опубликовать в другом месте. Он также регулярно публикует обзоры книг по ботанике и экологии растений.

    Информация об издателе

    Springer — одно из ведущих международных научных издательств, выпускающее более 1200 журналов и более 3000 новых книг ежегодно, охватывающих широкий круг предметов, включая биомедицину и науки о жизни, клиническую медицину, физика, инженерия, математика, информатика и экономика.

    Границы | Внедрение и характеристики SARS-CoV-2 на северо-востоке Румынии во время первой вспышки COVID-19

    Введение

    Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19) возникло в декабре 2019 г. в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай, у людей, подвергшихся воздействию диких животных на оптовом рынке морепродуктов Хуанань (Decaro and Lorusso, 2020). Международный комитет по таксономии вирусов, предварительно названный 2019-nCoV, переименовал вирус в тяжелый острый респираторный синдром коронавирус-2 (SARS-CoV-2) (Lai et al. , 2020). Коронавирусы относятся к подсемейству Coronavirinae, порядку Nidovirales и являются распространенными патогенами человека. Это оболочечные РНК-вирусы с положительным смыслом, диаметром 60–140 нм и одноцепочечным РНК-геномом длиной 29 903 пары оснований. Для этих вирусов характерны булавовидные шиповидные выступы белка на поверхности с коронообразным (от латинского «коронам») видом под электронным микроскопом (Sharma et al., 2020).

    SARS-CoV-2 колонизирует систему дыхательных путей, вызывая симптомы, сходные с симптомами простуды, такие как респираторные расстройства, насморк, сухой кашель, головокружение, боль в горле и теле, головные боли и лихорадка в течение нескольких дней (Mirzaei et al. ., 2020). На ранних стадиях у пациентов проявляются симптомы острой респираторной инфекции, у некоторых быстро развивается острая дыхательная недостаточность и другие серьезные осложнения (Zheng, 2020). Этот вирус передается от человека к человеку в основном через аэрозольных капель (Song et al. , 2020). Для снижения передачи рекомендуются превентивные меры, такие как ношение масок, частое мытье рук, ограничение контактов при очевидных симптомах, избегание контактов с людьми и карантин (Khailany et al., 2020). В целом иммунный ответ организма на SARS-CoV-2 и SARS-CoV относительно схож и характеризуется избыточной выработкой цитокинов (Astuti and Ysrafil, 2020).

    Первая последовательность полного генома была опубликована 5 января 2020 г., и с тех пор тысячи геномов были секвенированы и помещены в базу данных Глобальной инициативы по обмену всеми данными о гриппе (GISAID) (van Dorp et al., 2020). Эти данные показали, что он примерно на 79,6% похож на SARS-CoV на уровне нуклеотидов и различается между разными генами.SARS-CoV-2 содержит линейную одноцепочечную РНК с положительным смыслом в качестве генетического материала, который кодирует белки шипа (S), оболочки (E), мембраны (M) и нуклеокапсида (N) (Gupta and Gupta, 2020) . Гликопротеин S представляет собой трансмембранный белок, обнаруженный на внешней мембране вируса. Белок S образует гомотримеры, которые выступают на поверхности вируса и облегчают связывание вирусной оболочки с клетками-хозяевами, взаимодействуя с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), экспрессируемыми на клетках нижних дыхательных путей.

    С момента появления SARS-CoV-2 на территориях за пределами Азии предпринимались постоянные усилия по картированию штаммов и родословных. Со временем распространение вируса привело к мутациям, специфичным для географических регионов, что позволило отслеживать перемещение вируса внутри сообществ и по всему миру. Одна из наиболее известных мутаций находится в положении 23404, заменяя аспартат на глицин по остатку 614 в шиповидном белке и, предположительно, дает преимущество в репликации вируса (Korber et al., 2020). Эта мутация появилась в январе 2020 г. в Китае, а через неделю — в Европе, а позже наблюдалась в Африке и Америке (Alouane et al., 2020), что привело к появлению клады «G», теперь характерной для Европы (Isabel et al. ., 2020). В других географических условиях образцы из США имеют общие мутации в позициях 8782, 17747, 17858, 18060 и 28144, причем первая и последняя также присутствуют в европейских образцах. Такие сигнатуры, состоящие из множественных повторяющихся мутаций в одном и том же регионе, учитывались при определении эффектов основателя для этой линии (Farkas et al., 2020).

    Выявление мутаций и перемещения штаммов между географическими регионами имеет решающее значение для прогнозирования дальнейших очагов инфекции, а также для разработки вакцин и диагностических тестов. Это можно получить путем секвенирования и анализа полных вирусных геномов, что позволяет получить всестороннее представление обо всех генетических вариантах одновременно. Это особенно важно, поскольку биологические эффекты, в том числе способность вируса уклоняться от обнаружения или иммунитета, могут быть вызваны одиночными или одновременными мутациями, при этом можно эффективно отслеживать эволюцию и распространение вируса. Данные секвенирования значительно повышают разрешающую способность регулярных молекулярных тестов и могут помочь в медицинских прогностических обоснованных медицинских решениях, позволяя эпидемиологам проводить более целенаправленные эпидемиологические исследования.

    Первый пациент с COVID-19 в Румынии был подтвержден 26 февраля 2020 г. в уезде Горж на юго-западе Румынии (Streinu-Cercel, 2020). 3 марта 2020 года у пациента № 6 был диагностирован COVID-19, и он был госпитализирован в региональную окружную больницу Сучавы, северо-восток Румынии.Это привело к быстрому заражению медицинского персонала, а региональная больница Сучавы стала крупнейшей вспышкой COVID-19 в стране, которая до сих пор лидирует по количеству подтвержденных случаев и смертей в стране. Региональная больница Сучавы обслуживает более 600 000 человек и является крупнейшей больницей в северо-восточном регионе страны. 26 марта в больнице была создана диагностическая лаборатория SARS-CoV-2 (на основе RT-PCR), которая позволила идентифицировать пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. В округе Сучава проживает одно из крупнейших мигрантов, работающих в странах ЕС, которые начали возвращаться в Румынию после того, как COVID-19 распространился по Европе. Первоначальный эпидемиологический анализ небольшой выборки пациентов ( n = 147) из Бухареста (столицы Румынии) и нескольких округов, собранных в период с февраля по март 2020 г., показал, что румынские мигранты из Италии были основными путями заноса вируса (Hâncean et al. др., 2020). Чтобы понять внедрение и передачу вируса, который привел к этой крупнейшей вспышке, мы провели секвенирование и филогенетический анализ образцов от пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 из округа Сучава.Затем мы сравнили данные с данными из других регионов страны, а также из нескольких европейских стран, Азии, Африки и континентов Америки, доступ к которым получен из данных GISAID. Наконец, мы изучили, связаны ли конкретные варианты белков SARS-CoV-2 с клиническими параметрами пациентов и исходами заболевания. Результаты этого исследования помогут раскрыть пути проникновения вируса, которые привели к первой и крупнейшей вспышке в Румынии и указывают на определенные мутации, представляющие потенциальный биологический и эпидемиологический интерес.

    Материалы и методы

    Коллекция образцов

    Вирусная РНК была получена из образцов пациентов, госпитализированных в региональную больницу округа Сучава, собранных в период с 10.04.2020 по 19.06.2020. Пациенты подписали информированное согласие на доступ к данным, и исследование было одобрено Комитетом по этике научных исследований Университета Сучавы (протокол № 11733/14.07.2020). Критерии отбора пациентов включали возраст, пол, тяжесть заболевания, количество дней в стационаре и имеющиеся сопутствующие заболевания.Образцы были собраны с помощью мазков из носоглотки у пациентов с симптомами, подобными COVID-19. Клинические, эпидемиологические и демографические данные были взяты из медицинских карт пациентов.

    Подготовка проб и секвенирование

    Экстракцию РНК

    проводили с использованием набора для выделения вирусной РНК Bioneer AccuPrep ® . Экстракты РНК оценивали на количество копий вируса (набор для анализа TaqMan 2019-nCoV v1, Applied Biosystems, США), и образцы, положительные на SARS-CoV-2, отбирали для анализа на основе количества копий вируса, а также РНК. количество для каждого образца.РНК (100 нг) подвергали обратной транскрипции с использованием набора SuperScript TM VILO TM cDNA Synthesis Kit (Invitrogen, США) в соответствии с протоколом продукта. Мишени для секвенирования получали на основе панели Ion AmpliSeq TM SARS-CoV-2 (ThermoFisher, США). Подготовку библиотек проводили с помощью Ion AmpliSeq TM Library Kit Plus (ThermoFisher, США), затем библиотеки загружали на чипы для секвенирования с помощью оборудования Ion Chef. Секвенирование следующего поколения было выполнено на Ion S5 Gene Studio с использованием чипов Ion Torrent 540.

    Обработка данных секвенирования и доступность данных

    прочтений секвенирования были сопоставлены и собраны с использованием метаассемблера Iterative Refinement Meta Assembler (IRMA), после чего варианты были вызваны с помощью подключаемого модуля Torrent VariantCaller, со ссылками на последовательность Wuhan SARS-CoV-2 и аннотированы с использованием подключаемого модуля SnpEff. Последовательности были загружены в базу данных GISAID 11 июля 2020 г. и 16 июля 2020 г.

    Филогенетический анализ

    Для оценки филогенетического положения румынских образцов вируса, включая образцы из Сучавы и других регионов, было проведено исследование GISAID, в ходе которого были выбраны геномы Европы, Соединенного Королевства, Африки, Азии, Южной и Северной Америки в категориях «высокое покрытие», «низкое покрытие». исключены», «полные» критерии.Были включены все 112 румынских образцов, представленных в GISAID на момент написания этой статьи, а также еще 1043 последовательности с вышеупомянутых континентов. Образцы были отобраны таким образом, чтобы они включали репрезентативные геномы каждой линии. После удаления идентичных последовательностей из одного и того же географического региона и последовательностей с длинными участками « nnn » для анализа было рассмотрено в общей сложности 876 образцов. Перед филогенетическим анализом все образцы были выровнены с использованием алгоритма MAFFT, а затем обрезаны на концах (первые 50 нуклеотидов и последние 80 нуклеотидов), чтобы удалить ненужные артефакты, вызванные секвенированием в этих областях. Поскольку мутации были зарегистрированы почти во всех областях генома, все филогенетические анализы проводились с использованием полных последовательностей, а не только определенных областей, чтобы можно было отслеживать все мутации, имеющие эпидемиологическое значение.

    Филогенетический анализ наших секвенированных образцов и отобранных европейских образцов был выполнен на основе алгоритмов максимального правдоподобия с использованием рабочего процесса RaxML-HPC2 на платформе CIPRES, phylo.org (Miller et al., 2010). Для выбора модели нуклеотидных замен были проведены предварительные анализы с использованием jModelTest на CIPRES.Заданными параметрами были модель GTR Gamma и значение начальной загрузки 1000. Полученное дерево было загружено, визуализировано и аннотировано на платформе ITOL, itol.embl.de (Letunic and Bork, 2019). Байесовский филогенетический анализ набора данных был выполнен с использованием BEAST 2.6.3 с включенной библиотекой Beagle. Модель замены нуклеотидов HKY + Γ и строгие часы были назначены с использованием модели слияния экспоненциальной популяции. Была использована цепь Маркова с непрерывным временем, апостериорные распределения параметров оценивались путем выборки каждые 5000 шагов в общей сложности 50 миллионов шагов MCMC.Каждый анализ выполнялся дважды для проверки сходимости, и первые 10 % образцов отбрасывались как прижившиеся. Выборка считалась эффективной при достижении минимального расчетного размера выборки 200.

    Статистический анализ

    Различия между группами пациентов (бессимптомные, легкие, тяжелые) оценивали с помощью дисперсионного анализа с последующим апостериорным тестом Дункана , а корреляции оценивали с помощью коэффициента Спирмена. Порядковая или бинарная логистическая регрессия применялась для категорий тяжести заболевания, тогда как бинарная логистическая регрессия и оценка отношения рисков (RR) применялись, когда различные факторы (пол, сопутствующие заболевания) оценивались в связи с состоянием пациента.Все статистические анализы проводились с использованием Minitab 19.2020.1 (Minitab LLC, PA, США). Модификации нуклеотидов (замены и вставки) были занесены в таблицу и рассчитаны частоты по группам тяжести заболевания. Количество транзиций и трансверсий и их соотношение рассчитывали на весь геном и на каждый ген.

    Результаты

    Характеристики секвенированных образцов из Сучавы

    На основе проверки качества было отобрано в общей сложности 62 образца, включая 39 образцов самцов и 23 образца самок.При сравнении с эталонным геномом Уханя, идентификатор доступа GISAID Nc_045512.2, было зарегистрировано в общей сложности 190 модификаций, распределенных по восьми областям генома. Поскольку ORF1ab является крупнейшим геном SARS-CoV-2 (примерно 24 т.п.н.), соответствующим полибелку, состоящему из 16 неструктурных белков (NSP1-16), более 66% всех мутаций было зарегистрировано в этой области. Затем следовали гены, кодирующие белок шипа (S) и нуклеокапсида (N), в то время как другие гены, такие как ORF3a, ORF7a или оболочки (E), представляли менее 5% всех мутаций.При наблюдении за отдельными мутациями, а не за частотами генов, наиболее частые модифицированные нуклеотиды были зарегистрированы в положениях 241, 3037, 14408, 23403, 20268, 27707 и 9697, что составляет 57% всех модификаций. Эти мутации присутствовали всего в 5 и вплоть до всех 62 образцов. Распределение повторяющихся модификаций по всему геному (~30 т.п.н.) показано на рисунке 1А. Из зарегистрированных мутаций наибольшая доля принадлежит транзициям, на их долю приходится более 76%, тогда как всего 23.7% – трансверсии. В частности, переходы C в T (U) составляют почти 50% всех зарегистрированных SNP, за ними следуют трансверсии G в T (U) (17%), A в G (11%) и T (U) в C (10%). ) переходы (рис. 1C). В целом соотношение переходов: трансверсий составляет 3,2: 1 со значением> 1 для большинства генов.

    Рисунок 1. (A) Наиболее часто изменяемые положения нуклеотидов и соответствующее количество образцов. (Б) . Процент полногеномных синонимичных/несинонимичных вариантов. (C) Базовые изменения в анализируемых последовательностях. Цифры рядом со стрелками показывают, сколько раз было записано конкретное изменение базы; T заменен на U в исходной последовательности РНК; синий, переходы; зеленый, трансверсии.

    При рассмотрении аминокислотных последовательностей модификации в наиболее частых положениях носили синонимический характер, однако большая часть индуцировала изменения аминокислот, например, в положениях 314 ORF7a и 1841 в S-генах (табл. 1). На уровне всего генома для некоторых ОРС количество несинонимичных мутаций было выше, чем синонимичных (рис. 1Б).Во всех 62 образцах присутствовала хорошо известная мутация S-белка 614 D > G, дающая начало кладе GISAID «G». Другими ключевыми сигнатурами эволюции SARS-CoV-2 были изменения в позициях 14408 и 20268.

    Таблица 1. Частые модификации нуклеотидов и аминокислот в анализируемых геномах.

    Примечательной особенностью была мутация в положении нуклеотида 27707, которая привела к замене аланина на валин в последовательности ORF7a в аминокислоте 105 (A105V) и присутствовала в 17 из 62 проанализированных образцов.Другая повторяющаяся мутация представлена ​​заменой цитозина на аденин в положении 3225, что приводит к замене треонина на аспарагин в положении 987 (T987N) области ORF1ab. Большинство модификаций нуклеотидов сохраняли рамки считывания генетических последовательностей, однако ряд делеций приводил к вариантам генов, в том числе со сдвигом рамки считывания (табл. 2). Из них модификация в положении 29725 в 3′-нетранслируемой области (3′-UTR) присутствовала в пяти из 62 проанализированных образцов (8%).

    Таблица 2. Модификации нуклеотидов, приводящие к генным вариантам.

    Филогенетические анализы

    Вспышка

    в Сучаве была первой и крупнейшей в Румынии. Эволюция инфекции SARS-CoV-2 отличалась в хронологическом порядке в Сучаве от других регионов страны, достигая пика в марте, а затем резко снижаясь, в то время как в остальной части страны, особенно в северо-восточном регионе, наблюдался постепенный рост распространенность случаев (рис. 2).Чтобы изучить филогенетическое распространение SARS-CoV-2 из округа Сучава (северо-восток Румынии), мы сначала сравнили эти образцы ( n = 62) с образцами из других регионов Румынии ( n = 50). Все последовательности были отправлены в GISAID с инвентарными номерами, перечисленными в дополнительной таблице 1. Общее количество образцов ( n = 112) было сгруппировано в шесть кластеров, четыре из которых включали образцы из Сучавы. Большинство образцов Сучавы ( n = 45) были сгруппированы в большой кластер вместе с несколькими геномами из Бухареста (юг Румынии).Меньшее количество образцов, секвенированных в нашей лаборатории ( n = 12), принадлежало другому отдельному кластеру с образцами из Бухареста. Четыре образца сгруппированы с образцами из Бухареста и Бузэу (юго-восток Румынии), а один образец был ближе к образцу, секвенированному из Ясс (северо-восток Румынии) (рис. 3). Затем мы сравнили филогенетическое распределение румынских образцов с репрезентативными европейскими вирусными геномами. Для этого было построено дерево максимального правдоподобия с использованием загруженного RaxML (дополнительный рисунок 1).В целом румынские вирусные геномы сформировали несколько кластеров с геномами из европейских регионов, таких как Испания, Россия, Италия, Турция, Англия и Австрия (дополнительный рисунок 1). Важно отметить, что румынская филогенетическая кластеризация в основном сохранилась в более широком европейском филогенетическом анализе. Существовала отчетливая географическая и временная геномная организация. Таким образом, геномы из северо-восточного региона страны (Сучава и Яссы) были сгруппированы в основном с геномами из Испании, Италии, Египта, Великобритании и России.Большинство последовательностей из Сучавы, относящихся к раннему периоду пандемии (с марта по середину апреля), были связаны с геномами Испании и Италии, а также с геномом Египта, тогда как последовательности более поздних месяцев (с середины апреля по июнь) были связаны с геномами России. и геномы Соединенного Королевства. Кроме того, несколько последовательностей из Сучавы были сгруппированы с последовательностями из Чехии. В южном регионе страны (Бухарест и Миовени) образцы ранних периодов были связаны с геномами из Испании, Италии и Турции, а образцы более поздних периодов — с геномами Франции, Бельгии и России. Кроме того, некоторые геномы из Южного региона (Бузау) с июня были ближе к геномам из Соединенного Королевства. Приблизительно одна треть геномов Сучавы за май и июнь были связаны с одним геномом из Египта (Африка), который принадлежал к кладе G GISAID. Не было обнаружено никаких ассоциаций между румынскими геномами и геномами из Азии или американского континента. Таким образом, возможные пути заноса SARS-CoV-2 в Румынию, наблюдаемые при выводе филогений с использованием Nextstrain, основаны на более чем 30.000 последовательностей GISAID подтверждают связь между румынскими геномами и геномами из упомянутых выше стран. При рассмотрении линий панголинов GISAID, большинство наших секвенированных геномов из Сучавы ( n = 57) принадлежат к линии B.1.5, кладе GISAID G, в то время как четыре принадлежат к линии B.1.1, кладе GR и один к B. 1, клада G. Принимая во внимание подмножество европейских образцов, предоставленное Nextstrain, 28 наших образцов из Сучавы принадлежат к кладе 20A, а два принадлежат к кладе 20B (рис. 4).Более того, один кластер из Сучавы сформирован на основе мутации в положении 27707 (A105V) в области ORF7a. Временная динамика в проанализированных образцах была подтверждена с помощью байесовского вывода геномов, чтобы рассчитать среднее время до самого последнего предка (tMRCA). Полученная дата была ноябрь 2019 года с использованием модели замещения как HKY, так и GTR + гамма, что подтверждает временной сигнал (коэффициент корреляции 0,954, расчетный размер выборки 639 — ESS), присутствующий в наших секвенированных образцах.

    Рис. 2. Эволюция инфекций SARS-CoV-2 в Сучаве (SV) и остальной части Румынии в апреле-сентябре 2020 г.

    Рисунок 3. Филогенетическое распределение румынских геномов ( n = 112).

    Рисунок 4. Филогенетический анализ появления SARS-CoV-2 в Сучаве и других регионах Румынии в филогении/кладах Nextstrain (показаны геномы, отфильтрованные платформой визуализации Nextstrain).

    Клинические параметры и исходы

    Из 62 пациентов, у которых были получены вирусные последовательности, 23 были женщинами и 39 мужчинами (в среднем 52.4 года). Что касается тяжести заболевания, то у 6 пациентов оно протекало бессимптомно, у 35 — в легкой форме, у 21 — в тяжелой форме. Для определения тяжести заболевания использовались следующие клинические критерии: легкая/умеренная форма заболевания: лица, у которых были какие-либо из различных признаков и симптомов COVID-19 (например, лихорадка, кашель, боль в горле, недомогание, головная боль, мышечная боль, тошнота, рвота). , диарея, потеря вкуса и обоняния), но у которых нет одышки, одышки или аномальных изображений грудной клетки.Сюда входят лица с признаками заболевания нижних дыхательных путей во время клинической оценки или визуализации и насыщением кислородом (SpO 2 ) ≥ 94% на комнатном воздухе. К тяжелым заболеваниям относили лиц с SpO 2 < 94% на комнатном воздухе, отношением артериального парциального давления кислорода к фракции вдыхаемого кислорода (PaO 2 /FiO 2 ) < 300 мм рт. ст., частотой дыхания > 30 вдохов. /мин или легочные инфильтраты > 50%, быстрое снижение лимфоцитов и повышение уровня лактатдегидрогеназы или у пациентов с ОРДС, септическим шоком или органной недостаточностью, требующих интенсивной терапии.

    Продолжительность госпитализации варьировала от 4 до 39 дней (в среднем 20 дней). Чтобы определить факторы, которые значительно повлияли на тяжесть заболевания и клинический исход, мы изучили количество копий вируса, количество мутаций, количество дней госпитализации, возраст, пол и некоторые сопутствующие заболевания, такие как диабет, ожирение и гипертония. Среди непрерывных переменных только количество дней госпитализации показало значительные различия между бессимптомными и легкими пациентами (таблица 3). Хотя среднее количество дней госпитализации было самым высоким у пациентов с легким течением болезни, количество дней госпитализации варьировало от 4 до 22 дней при бессимптомном течении болезни, от 7 до 39 дней при легком состоянии и от 9 до 34 дней при тяжелом состоянии. Пол значимо не коррелировал с тяжестью заболевания (ро Пирсона = 0,17).

    Таблица 3. Факторы, связанные с образцом и пациентом.

    При изучении влияния сопутствующих заболеваний на клинический исход процент пациентов с артериальной гипертензией, диабетом и ожирением был выше среди легких и тяжелых форм (табл. 3). При сравнении бессимптомных пациентов с легкой и тяжелой формами расчетный ОР для АГ и СД составил 1,58 (ДИ 95% 0,8–3,0).1) и 1,9 (ДИ 95% 0,58–6,1) соответственно. Ни один из вышеперечисленных факторов (количество копий вируса, дни госпитализации и сопутствующие заболевания) не был значимо связан с числом смертей, что могло быть связано с низким числом умерших пациентов ( n = 7). Однако следует отметить, что из семи умерших пациентов у двоих была гипертония, у одного диабетик и у троих ожирение.

    Чтобы исследовать возможные эффекты вирусных мутаций на исход заболевания, мы провели скрининг несинонимичных повторяющихся мутаций у пациентов с бессимптомными, легкими/умеренными и тяжелыми клиническими проявлениями, а также у умерших. Мы обнаружили, что 30% легких/тяжелых случаев имели мутацию A105V в области ORF7a, а 8,9% представляли собой мутацию T987N в домене NSP3, области ORF1ab. Те же повторяющиеся мутации были идентифицированы у умерших пациентов: 42,8% представляли собой мутацию A105V, 42,8% – мутации T987N и 28,5% – делецию нуклеотида в положении 29725 (рис. 5). Не было никакого существенного влияния возраста или пола на наличие мутаций. У пациентов, инфицированных вирусом, несущим мутацию A105V, наблюдалось значительное увеличение С-реактивного белка (9.66 ± 2,7 мг/дл) по сравнению с диким типом (5,45 ± 1,14 мг/дл), P = 0,039.

    Рисунок 5. Процент частых рецидивирующих мутаций, встречающихся в разных группах пациентов (в бессимптомной группе не было зарегистрировано ни одной из выбранных мутаций).

    Чтобы оценить предполагаемое влияние мутаций на структуру вируса, были соответствующим образом смоделированы белки, соответствующие мутировавшим областям. Мутация в положении 27707 (C > T) изменила белок ORF7a длиной 121 аминокислотный остаток, заменив аланин в положении 105 на валин. Учитывая, что аналитические структурные данные доступны только для диапазона 16–82 остатков, моделирование белков было выполнено ab initio независимо друг от друга с использованием Phyre2 (Kelley et al., 2015) и I-TASSER (Zhang, 2008) для обоих мутантных и дикие белки (рис. 6А). Наложение структур дало значение RMSD 2,33 Å для предсказанных Phyre2 структур и 2,29 Å для структур I-TASSER и, соответственно, оценку TM 0,85 для обоих случаев.

    Рисунок 6. Ab initio модель полного белка ORF7a (A) и домена NSP3a (B) .

    Второй мутацией, рассматриваемой для моделирования, была T987N в ORF1ab. Эта мутация появилась в области, кодирующей папаиноподобную протеазу (NSP3), в аминокислотном остатке номер 169, домен NSP3a. Эта область описана в основном для SARS-CoV-1 и состоит из двух субдоменов: убиквитин-подобного домена (Ubl1) и богатой Glu кислой области, расположенной на N-конце NSP3. Для SARS-CoV-2 вычислительные модели белков для этой области недоступны, поэтому после выравнивания с аналогичным доменом SARS-CoV-1 первые 205 остатков NSP3 были смоделированы ab initio из . Две модели для мутированной и исходной последовательности дикого типа зафиксировали RMSD 3,81 Å и TM-показатель 0,60 (рис. 6).

    Обсуждение

    Секвенирование и филогенетический анализ геномов SARS-CoV-2 показали, что румынские образцы кажутся гетерогенными по качеству и количеству мутаций, что подтверждает идею множественных интродуцентов вируса в стране. При интеграции данных секвенирования с клиническими параметрами пациентов в наших результатах были выявлены специфические вирусные мутации, которые были связаны со степенью тяжести заболевания и сопутствующими заболеваниями пациентов.

    Характеристики и внедрение SARS-CoV-2 в Румынии

    Среди обнаруженных однонуклеотидных полиморфизмов было высокое, 3:1, соотношение транзиций к трансверсиям. Такое соотношение было описано при мутациях SARS-CoV-2, где предположительно цитозиндеаминазы могут быть ответственны за изменения C > T, а G > T могут быть результатом образования оксогуанина из активных форм кислорода (Koyama et al. , 2020). Профиль SNP наших секвенированных образцов соответствует общей картине, наблюдаемой в более чем 40 000 образцов по всему миру в отношении распространенности мутаций C> T (Mercatelli and Giorgi, 2020).Однако второй по распространенности в наших выборках была трансверсия G > T по сравнению с переходом A > G, который занимает третье место. Эти более высокие числа C > T могут быть объяснены дифференциальной активностью ферментов редактирования вирусной РНК. Например, APOBEC (комплекс редактирования мРНК аполипопротеина B) и ADAR (аденозиндезаминаза, действующая на РНК) генерируют такие мутации на РНК с положительной цепью, указывая на обилие этой формы или вирусной РНК по сравнению с РНК с отрицательной цепью в образцах (Mishra et al. ., 2020). Частота переходов к трансверсиям больше 1 указывает на возможную высокую частоту несинонимичных вариантов. Такие модификации нуклеотидов могут привести к замене гидрофильных аминокислот на гидрофобные, что может существенно изменить свойства белка.

    Все 62 образца, проанализированные из Сучавы, имеют набор мутаций, общих для европейских образцов. В частности, мутации в положениях 241 (некодирующие), 3037 C > T, 14408 C > T, 20268 20003A > G и 23403 A > G часто встречаются в европейских образцах (Alouane et al., 2020) и были идентифицированы на раннем этапе развития пандемии как сигнатура одного из суперраспространителей, происходящих из Уханя (Mishra et al., 2020). Среди наиболее распространенных наблюдаемых мутаций 241 C > T принадлежит к лидерной последовательности, имеющей значение для прерывистой субгеномной репликации. Эта мутация эволюционировала совместно с тремя другими основными мутациями: 3037 C > T, 14408 C > T и 23403 A > G. Как следствие, синонимичная мутация в NSP3, мутация P323L в РНК-примазе и мутация в шиповидном гликопротеине. (614 D > G).Сочетание этих четырех мутаций в основном наблюдалось в геномах европейцев и связано с более тяжелыми формами инфекции и, возможно, с повышенной трансмиссивностью (Yin, 2020). Интересно, что в двух наших выборках присутствовала сигнатура другого суперраспространителя, менее встречающегося в европейских геномах, а именно изменение 11083 G > T. Эта мутация наблюдалась в образцах из Франции и Китая (Yang et al., 2020).

    Мутация 20268 A > G была зафиксирована в образцах, собранных до 26 мая, в 45% образцов из Испании (Liu et al., 2020), а также присутствовал в большинстве наших образцов из Сучавы. Однако семь из наших 62 секвенированных образцов не имели этой мутации, в том числе принадлежащие к линиям B.1 и B.1.1, но не к B.1.5. Геном, принадлежащий к линии B.1, отобранной 5 июня, в нашем филогенетическом анализе был близок к другому румынскому образцу из Ясс (северо-восток Румынии) и в целом к ​​образцам из Франции и Бельгии. Несколько образцов линии B.1.1 были сгруппированы вместе с образцами из России (Москва, Санкт-Петербург).Санкт-Петербург, Новосибирск), включающий ранние (апрельские) образцы как из Южной Румынии (Бухарест), так и из северной части страны (Сучава). Третий образец линии B.1.1 от 8 июня был ближе к образцам из Турции. При изучении дат выборки последовательностей из Сучавы без мутации 20268 A > G выясняется, что они были завезены в Сучаву около 16 апреля, возможно, из Чехии.

    При изучении румынских последовательностей, принадлежащих B.1.1, наши данные показывают, что линия B1.1 была завезена в Румынию приблизительно в конце марта – начале апреля, главным образом из Англии и Италии и, возможно, из России.Когда мы исследовали глобальное распределение геномов, румынские образцы были сгруппированы только с образцами из Европы, Великобритании, России и с одним геномом из Африки (Египет), в то время как ни один из них не был связан с геномом из Азии или американских континентов. Румынские образцы, принадлежащие к линии B.1.5, были смешаны, в основном, с образцами из России, Италии и Испании. Эти результаты подтверждают множественные случаи заноса вируса в страну, один из которых проходит через Испанию, Италию и Турцию, второй — через Англию и Чехию, а третий — из Восточной России и других стран.

    На появление вируса SARS-CoV-2 в Румынии повлияли миграция, ограничительные меры и конкретные религиозные события. В начале пандемии более 800 000 румынских мигрантов вернулись в Румынию, из которых около 10 000 вернулись в Сучаву и стали важными переносчиками инфекции (Lucheş et al., 2021), что привело к первой и крупнейшей вспышке COVID-19 в стране. Ряд ограничений, введенных правительством, вступил в силу 30 марта 2020 г., поэтому дальнейшая передача вируса в Сучаве была в основном внутриобщинной.Это подтверждается нашими выводами, показывающими, что до 15 апреля секвенированные геномы были связаны в основном с геномами из Италии и Испании, где сосредоточена большая часть румынской диаспоры. Эпидемиологические данные также показывают, что наибольшая доля случаев была завезена из Италии (Hâncean et al., 2020). После православной Пасхи 18 апреля 2020 г., совпавшей с очередной волной мигрантов и последующим ростом числа случаев COVID-19, проанализированные последовательности в основном были связаны с последовательностями из генома Соединенного Королевства.

    COVID-19 и статус пациента

    Изучение данных пациентов с COVID-19 в Сучаве показало высокую вариабельность клинических проявлений и тяжести заболевания. Наше исследование показало, что сопутствующие заболевания, такие как гипертония и диабет, могут быть связаны с более тяжелыми формами заболевания, что согласуется с предыдущей работой, а также с результатами недавнего исследования у румынских пациентов с COVID-19, показывающих RR со значениями 6,4 для сахарный диабет и 3,3 — артериальная гипертензия (Barbu et al., 2020; Мазуканти и Иган, 2020 г .; Шиффрин и др., 2020). В настоящее время нет единого мнения о механизмах, с помощью которых гипертония или диабет повышают риск заболеваемости у пациентов с COVID-19. Ингибиторы АПФ-1 и блокаторы рецепторов ангиотензина II, которые используются для диабетиков и гипертоников, усиливают экспрессию АПФ-2, рецептора SARS-CoV-2. Хотя это может иметь защитный эффект от повреждения легких, это увеличивает вероятность заражения болезнью. Точно так же гипергликемическая среда увеличивает вирулентность некоторых патогенов, фагоцитоз, хемотаксис, реакцию Т-клеток и нейтрофилов, снижает иммунный ответ, в то время как продукция интерлейкинов ограничивается (Cristelo et al., 2020). Кроме того, коронавирусы могут повышать уровень гликемии, повреждая островковые клетки поджелудочной железы (Yang et al., 2010). Полиморфизм экспрессии ACE-2, присутствующий у людей, может влиять как на восприимчивость, так и на исход COVID-19 (Devaux et al., 2020). Наконец, у наших пациентов возраст не был связан с тяжестью заболевания, исходом или продолжительностью госпитализации, хотя в Италии возраст считался фактором риска (Poletti et al., 2020) и мог быть фактором, определяющим траекторию заболевания (Ayoub et al. , 2020).Наши данные показали более высокую вирусную нагрузку в образцах из легких по сравнению с тяжелыми случаями COVID-19. Это, вероятно, было связано с тем, что время сбора образцов от начала инфекции у разных пациентов было разным. Следует также отметить, что, несмотря на то, что некоторые исследования связывают вирусную нагрузку с тяжестью заболевания и смертностью, нет большой корреляции между количеством обнаруженного вируса и повышенной заболеваемостью. Фактически, несколько исследований показали тяжелые случаи COVID-19, не связанные с высокими титрами вируса, и, напротив, лица с высокой вирусной нагрузкой, которые протекают относительно бессимптомно (Argyropoulous et al., 2020).

    Модификации вирусного белка

    Среди мутаций SARS-CoV-2 некоторые приводят к изменению структуры и свойств белка. Одной из таких мутаций является 614 D > G, которая в течение 1 месяца стала распространенной среди вирусных штаммов по всему миру. Хотя мутация 614 D > G была связана с более низкими значениями Ct в анализах RT-PCR (Korber et al., 2020), в наших образцах был зарегистрирован очень большой диапазон Ct от 17 до 36, что позволяет предположить, что несколько факторов, вероятно, как вирус, так и связаны с хозяином, влияют на титры вирусов. Эта мутация связана с меньшим выделением субдомена S1 белка S, повышенной вирусной стабильностью и передачей, хотя и не обязательно с увеличением тяжести заболевания (Zhang et al., 2020), в то время как другие исследования связывают 614 D > G и 4715 P > L. с повышенной смертностью.

    Другой несинонимичной рекуррентной мутацией в большом количестве наших образцов была A105V в ORF7a. Наша модель модификации белка показала, что эта мутация с высокой вероятностью модифицирует участок альфа-спирали в конформер бета-слоя, поскольку валин является гидрофобной аминокислотой, которая, как известно, является одним из лучших формирователей β-слоя (Caillet-Boudin et al. ., 1991). Следовательно, замена остатка аланина 105 на валин способствует вторичной структуре β-листа. Область ORF7a в геномах коронавирусов кодирует белок массой 5,5 кДа, который предположительно играет роль в усилении вирулентности SARS-CoV. В SARS-CoV-1 длинный белок из 122 остатков (дополнительный белок 7a) является интегральным мембранным белком и локализуется в компартментах Гольджи, вероятно, в областях почкования (Nelson et al. , 2005). Было показано, что он участвует в клеточном апоптозе посредством каспазозависимого пути, ингибирования синтеза клеточного белка, блокирования прогрессирования клеточного цикла и провоспалительного действия, тем самым изменяя клеточную среду хозяина (Yuan et al., 2006; Шехер и Пекош, 2010). Интересно, что этот белок, как известно, взаимодействует с ингибитором высвобождения вируса, стромальным антигеном 2 костного мозга (BST-2 или CD317 или тетерином). BST-2 представляет собой индуцируемый интерфероном фактор, который связывает различные зарождающиеся вирусы с оболочкой на поверхности клетки, играя важную роль в вирусной инфекции (Mahauad-Fernandez et al., 2014). Противовирусная функция BST-2 в случае SARS-CoV заключается в остановке выхода вирионов через плазматическую мембрану и ингибировании гликозилирования BST-2 при удалении его противовирусной функции (Taylor et al., 2015). Хотя ORF7a был предложен в качестве потенциального кандидата для разработки противовирусных препаратов (Almasi and Mohammadipanah, 2020), другие группы сообщили о значительных мутациях в ORF7a (Holland et al. , 2020).

    Повышенная частота этой мутации у пациентов с COVID-19, но не у бессимптомных, предполагает ее роль в запуске более интенсивной воспалительной реакции. Например, было показано, что С-реактивный белок является маркером тяжести заболевания даже на ранних стадиях COVID-19 (Wang, 2020).Таким образом, пациенты, инфицированные A105V, имели более высокие значения CRP по сравнению с пациентами, не инфицированными A105V. Увеличение воспаления связано с острым респираторным дистресс-синдромом, дистрибутивным шоком, повреждением миокарда и гемодинамическими изменениями (Reyes et al., 2020). Кроме того, индукция врожденного иммунного ответа зависит от стимуляции интерфероном (IFN). Коронавирусы, в том числе SARS-CoV-2, избегают ответов, основанных на IFN, путем экспрессии открытых рамок считывания, таких как ORF7a, тем самым устраняя пути IFN (Salman et al., 2021). Таким образом, более стабильная ORF7 из-за мутации A105V может снижать иммунный ответ и, следовательно, более тяжелые симптомы COVID. Хотя невозможно предсказать четкий клинический эффект мутации ORF7a, ожидается, что она приведет к снижению антигенпрезентирующей способности и гораздо более высокой экспрессии провоспалительных цитокинов (Zhou et al., 2021). На момент написания статьи об этой мутации сообщалось еще в 78 образцах на платформе CovGLUE (Singer et al., 2020), которая была расположена в основном в Соединенном Королевстве, а также в Дании, Нидерландах, Германии, США и других странах. Австралия.

    Другой повторяющейся мутацией в наших образцах, связанной с большой долей случаев тяжелого заболевания, была замена T987N в полипротеине ORF1ab. Эта мутация происходит в структурно неупорядоченном домене, затрагивает аминокислотный остаток 169 домена NSP3a и представляет собой замену Thr → Asn. NSP3a является одним из семи доменов полипептида NSP3 SARS-CoV, который, как известно, участвует в репликации РНК (Snijder et al., 2003), и состоит из N-концевого субдомена из 112 остатков с гомогенным содержанием аминокислот и C- концевой субдомен, богатый кислотными остатками. Исследования ЯМР показали, что субдомен NSP3a (аминокислоты 1–112) демонстрирует глобулярную убиквитин-подобную складку с двумя дополнительными спиралями, в то время как кислый домен, богатый Glu (остатки 113–183), также называемый «гипервариабельным участком», структурно беспорядочные (Serrano et al., 2007). Эти уникальные структурные элементы участвуют во взаимодействиях с одноцепочечной РНК.

    Домен NSP3, по-видимому, также участвует во влиянии на индукцию путей IFN и усилении воспалительного ответа хозяина.По-видимому, вирусные макродомены, такие как NSP3, влияют на АДФ-рибозилирование, важный процесс эффективного иммунного ответа, путем связывания АДФ-рибозы (Alhmmad and Fehr, 2020). Между тем, NSP3 обладает большой вариабельностью у коронавирусов и может индуцировать специфические клинические проявления сопутствующих заболеваний с усилением цитокинового шторма и, как следствие, более выраженным воспалением (Claverie, 2020), что может объяснить возникновение этой мутации при тяжелых формах вируса. заболевания, в отличие от бессимптомных форм.Согласно базе данных CoV-GLUE, об этой мутации сообщалось только в 10 образцах, и в литературе мало сведений о ее влиянии на клинические исходы.

    Структурное сходство с белками, участвующими в различных клеточных сигнальных путях, указывает на возможную роль NSP3a в вирусной инфекции и персистенции. Функция области, богатой глутаминовой кислотой, до сих пор неизвестна; однако сходная богатая Glu область наблюдалась в транскрипционном факторе Mytl1l, который, как известно, участвует в общей функции связывания нуклеиновых кислот.NSP3a можно классифицировать как «область низкой сложности», обнаруженную во многих вирусах, включая Coronaviridae. Такие области считаются высокоиммуногенными и, что важно, они имеют большое сходство с человеческими эпитопами, что создает риск для разработки противовирусных препаратов или тестирования (Gruca et al., 2020). Обогащение глутаминовой кислотой было обнаружено как особенность высокоиммуногенных полипептидов и у других организмов (Hou et al. , 2020).

    Заключение

    Коронавирусная болезнь 2019 года стала повсеместным явлением в Румынии, поражая все группы людей независимо от возраста, пола или других факторов.Пути прибытия SARS-CoV-2, вызвавшие первую крупнейшую вспышку COVID-19 в Румынии, по-видимому, многочисленны. Вирусные геномы, идентифицированные в северо-восточном регионе страны, в основном были связаны с геномами из Италии и Испании на ранней стадии и с геномами из Соединенного Королевства на более поздней стадии вспышки. Меньшее количество геномов было также связано с геномами из Чехии, России, Турции, Бельгии и Франции. Выявлены специфические мутации в областях ORF1a и ORF7, ассоциированные с тяжестью заболевания.У большинства пациентов, инфицированных вирусом, содержащим специфическую мутацию ORF7 A105V, наблюдались тяжелые формы заболевания, в том числе повышение маркеров воспаления. Кроме того, сопутствующие заболевания, такие как гипертония и диабет, вероятно, способствовали тяжелому проявлению COVID-19. Выявление мутаций, которые могут приводить к тяжелым формам заболеваний, требует постоянного мониторинга и интеграции клинических данных с результатами секвенирования генома. Тем не менее, наше исследование выявило потенциальные связи между геномной организацией SARS-CoV-2, циркулирующей в Румынии, путями интродукции в страну и выявлением факторов риска как в вирусе, так и в хозяине, которые могут способствовать прогрессированию естественного течения болезни. заражения этим вирусом.Дальнейшая эволюция вирусных геномных анализов имеет решающее значение для выявления мутаций, сдерживания вируса и своевременного лечения.

    Заявление о доступности данных

    Наборы данных, представленные в этом исследовании, можно найти в онлайн-репозиториях. Названия репозитория/репозиториев и инвентарные номера можно найти в статье/дополнительных материалах.

    Заявление об этике

    Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Румынским университетом Штефана чел Маре. Пациенты/участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

    Вклад авторов

    AL, MC и MD разработали исследование. А.Л. и Р.Г. выполнили экспериментальную работу. OACS и RG собрали данные. AL, RG, MD и MC проанализировали данные. AL и MC написали первый черновик. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

    Финансирование

    Работа выполнена при поддержке гранта Министерства образования и науки, UEFISCDI, номер проекта PN-III-P2-2.1-SOL-2020-0142, в рамках PNCDI III.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Дополнительный материал

    Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.654417/full#supplementary-material

    .

    Дополнительный рисунок 1 | Филогенетическое распределение последовательностей генома SARS-CoV-2 из Румынии по отношению к геномам во всем мире.Легенда указывает на кластеры с поддержкой начальной загрузки, включая румынские (RO) геномы и геномы из других стран/территорий.

    Дополнительная таблица 1 | Регистрационный номер последовательностей генома румынского/сучавского SARS-CoV-2, представленных в GISAID.

    Сокращения

    Асн, Аспарагин; GISAID, База данных и данные GISAID EpiFlu TM , https://www.gisaid.org/; ИЛ-8, интерлейкин 8; kb, килобазы; MAP, митоген-активируемая протеинкиназа; NF-κ B, ядерный фактор, каппа B; NSP3a, неструктурный белок 3, субдомен 3a; ORF, открытая рамка считывания; Тр, Треонин.

    Сноски

    Каталожные номера

    Алмаси, Ф., и Мохаммадипанах, Ф. (2020). Гипотетические мишени и вероятные лекарства от коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Трансграничный. Эмердж. Дис. 68, 318–332. doi: 10.1111/tbed.13734

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Алуан, Т., Лаамарти, М., Эссаббар, А., Хакми, М., Бурича, Э.М., Чемао-Элфихри, М.В., и др. (2020). Геномное разнообразие и очаговые мутации в 30 983 геномах SARS-CoV-2: движение к универсальной вакцине против «замкнутого вируса»? bioRxiv [Препринт].дои: 10.1101/2020.06.20.163188

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Argyropoulous, K., Serrano, A., Hu, J., Black, M., Feng, X., Shen, G., et al. (2020). Ассоциация исходной вирусной нагрузки у пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), с исходом и симптомами. утра. Дж. Патол. 190, 1881–1887 гг. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.07.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Астути И. и Исрафил.(2020). Тяжелый острый респираторный синдром Коронавирус 2 (SARS-CoV-2): обзор структуры вируса и реакции хозяина. Диабет Метаб. Синдр. 14, 407–412. doi: 10.1016/j.dsx.2020.04.020

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Аюб, Х. Х., Чемайтелли, Х., Сидат, С., Мумтаз, Г. Р., Махул, М., и Абу-Раддад, Л. Дж. (2020). Возраст может быть движущей силой различных траекторий эпидемии SARS-CoV-2 во всем мире. medRxiv [Препринт]. дои: 10.1101/2020.04.13.20059253

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Барбу, М. Г., Томпсон, Р. Дж., Томпсон, Д. К., Кретою, Д., и Сучиу, Н. (2020). Влияние SARS-CoV-2 на наиболее распространенные сопутствующие заболевания — ретроспективное исследование 814 смертей от COVID-19 в Румынии. Перед. Мед. 7:567199. doi: 10.3389/fmed.2020.567199

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Caillet-Boudin, M.L., Lemay, P., and Boulanger, P. (1991). Функциональные и структурные эффекты мутации Ala в Val в волокне аденовируса серотипа 2. Дж. Мол. биол. 217, 477–486. doi: 10.1016/0022-2836(91)-q

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Клавери, JMA (2020). Предполагаемая роль де-моно-АДФ-рибозилирования STAT1 белком SARS-CoV-2 Nsp3 в синдроме цитокинового шторма COVID-19. Вирусы 12:646. дои: 10.3390/v12060646

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кристело, К., Азеведо, К., Маркес, Х.М., Нуньес, Р., и Сарменто, Б.С.А.Р.С. – (2020). CoV-2 и диабет: новые вызовы для болезни. Диабет Рез. клин. Практика. 164:108228. doi: 10.1016/j.diabres.2020.108228

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Дево, Калифорния, Ролен, Дж. М., и Рауль, Д. (2020). Полиморфизм рецептора ACE2: восприимчивость к SARS-CoV-2, гипертония, полиорганная недостаточность и исход заболевания COVID-19. J. Microbiol. Иммунол. Заразить. 53, 425–435. doi: 10.1016/j.jmii.2020.04.015

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фаркас, К. , Фуэнтес-Вильялобос, Ф., Гарридо, Дж. Л., Хей, Дж., и Барриа, М. И. (2020). Информация о ранних мутационных событиях в вирусе SARS-CoV-2 показывает эффекты основателя в разных географических регионах. PeerJ 8:e9255. doi: 10.7717/peerj.9255

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Груца А., Земска-Легецка Дж., Ярно П., Сарновска Э., Сарновски Т.Дж. и Гринберг М. (2020). Общие области низкой сложности для протеомов SARS-CoV-2 и человека как потенциальный разнонаправленный фактор риска при разработке вакцин. bioRxiv [Препринт]. дои: 10.1101/2020.08.11.245993

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Гупта, Т., и Гупта, С.К. (2020). Потенциальные адъюванты для разработки вакцины против SARS-CoV-2 на основе результатов экспериментов с аналогичными коронавирусами. Междунар. Иммунофармак. 86:106717. дои: 10.1016/j.intimp.2020.106717

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хансеан, М. -Г., Перк, М., и Лернер, Дж. (2020). Раннее распространение COVID-19 в Румынии: случаи завоза из Италии и сети передачи от человека к человеку. Р. Соц. Открытая наука. 7:200780. doi: 10.1098/rsos.200780

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Холланд, Л. А., Каэлин, Э. А., Максуд, Р., Эстифанос, Б., Ву, Л. И., Варсани, А., и др.(2020). Делеция 81 пары оснований в ORF7a SARS-CoV-2, выявленная в ходе дозорного эпиднадзора в Аризоне. medRxiv [Препринт].

    Академия Google

    Хоу, Н., Цзян, Н., Ма, Ю., Цзоу, Ю., Пяо, X., Лю, С., и другие. (2020). Несложные повторяющиеся эпитопы Plasmodium falciparum являются ловушками для гуморального иммунного ответа. Перед. Иммунол. 11:610. doi: 10.3389/fimmu.2020.00610

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Изабель, С., Гранья-Мираглия, Л., Гутьеррес, Х.М., Бундалович-Торма, К., Гровс, Х.Е., Изабель, М.Р., и соавт. (2020). Эволюционный и структурный анализ мутации шиповидного белка SARS-CoV-2 614 D>G в настоящее время задокументирован во всем мире. Научный представитель 10:14031.

    Академия Google

    Келли, Л. А., Мезулис, С., Йейтс, К. М., Васс, М. Н., и Штернберг, М. Дж. Э. (2015). Веб-портал Phyre2 для моделирования, прогнозирования и анализа белков. Нац. протокол 10, 845–858. doi: 10.1038/nprot.2015.053

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Корбер Б., Фишер В. М., Гнанакаран С., Юн Х., Тайлер Дж., Абфальтерер В. и др. (2020). Отслеживание изменений в пике SARS-CoV-2: доказательства того, что 614 D> G повышает инфекционность вируса COVID-19. Сотовый 182, 812–827.e19.

    Академия Google

    Кояма Т., Платт Д. и Парида Л. (2020). Вариантный анализ геномов SARS-cov-2. Bull World Health Organ. 98, 495–504.

    Академия Google

    Лай, К.С., Ши, Т.П., Ко, В.К., Тан, Х. Дж., и Сюэ, П.Р. (2020). Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) и коронавирусная болезнь-2019 (COVID-19): эпидемия и вызовы. Междунар. Дж. Антимикроб. Агенты 55:105924.

    Академия Google

    Летуник, И., и Борк, П. (2019). Интерактивное Древо Жизни (iTOL) v4: последние обновления и новые разработки. Рез. нуклеиновых кислот. 47, W256–W259.

    Академия Google

    Лю С., Шен Дж., Фанг С., Ли К., Лю Дж., Ян Л. и др. (2020). Генетический спектр и различные модели эволюции SARS-CoV-2. Перед. микробиол. 11:593548. doi: 10.3389/fmicb.2020.593548

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Луче Д., Сагин Д. и Лупчян М. М. (2021). Восприятие общественностью первой крупной вспышки SARS-Cov-2 в округе Сучава, Румыния. Междунар. Дж. Окружающая среда.Рез. Общественное здравоохранение 18:1406. doi: 10.3390/ijerph28041406

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Махауад-Фернандес, В. Д., Джонс, П. Х., и Океома, К. М. (2014). Критическая роль стромального антигена 2 костного мозга при острой вирусной инфекции Чикунгунья. Дж. Генерал Вирол. 95, 2450–2461. doi: 10.1099/vir.0.068643-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мазуканти, С. Х., и Иган, Дж. М. (2020). Тяжесть заболевания SARS-CoV-2 и диабет: в чем связь и что делать? Иммун.Старение 17:21.

    Академия Google

    Миллер, Массачусетс, Пфайффер, В., и Шварц, Т. (2010). «Создание научного шлюза CIPRES для вывода больших филогенетических деревьев», в 2010 Gateway Computing Environments Workshop, GCE 2010 (Нью-Йорк: IEEE).

    Академия Google

    Мирзаи Р., Мохаммадзаде Р., Махдави Ф., Бадрзаде Ф., Каземи С., Эбрахими М. и др. (2020). Обзор современных многообещающих подходов к разработке эффективной вакцины против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). Междунар. Иммунофармак. 88:106928. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106928

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мишра, А., Кумар Пандей, А., Гупта, П., Прадхан, П., Дхамиджа, С., Гомеш, Дж., и другие. (2020). Ландшафт мутаций SARS-CoV-2 обнаруживает три взаимоисключающих кластера лидирующих и замыкающих одиночных нуклеотидных замен. bioRxiv [Препринт]. дои: 10.1101/2020.05.07.082768

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Нельсон, К.А., Пекош, А., Ли, К.А., Даймонд, М.С., и Фремонт, Д.Х. (2005). Структура и внутриклеточное нацеливание вспомогательного белка orf7a SARS-коронавируса. Структура 13, 75–85. doi: 10.1016/j.str.2004.10.010

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Poletti, P., Tirani, M., Cereda, D., Trentini, F., Guzzetta, G., Marziano, V., et al. (2020). Возрастной коэффициент летальности от инфекции SARS-CoV-2 и связанные с ней факторы риска, Италия, февраль-апрель 2020 г. Евронадзор 25:2001383.

    Академия Google

    Рейес А.З., Ху А.К., Теперман Дж., Мускардин Т., Тардиф Дж., Шах Б. и др. (2020). Противовоспалительная терапия инфекции COVID-19: случай колхицина. Энн. Реум. Дис. 80, 550–557. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219174

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Салман А.А., Вахид М.Х., Али-Абдулсахиб А.А. и Атван З.В. (2021). Низкий ответ на интерферон типа I у пациентов с COVID-19: ответ на интерферон может быть потенциальным средством лечения COVID-19. Биомед. Представитель 14:43.

    Академия Google

    Шехер, С. Р., и Пекош, А. (2010). «Экспрессия и функция вспомогательного гена коронавируса SARS», в Molecular Biology of the SARS-Coronavirus , ed. К. Сунил Лал (Берлин: Springer), 153–166. дои: 10.1007/978-3-642-03683-5_10

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Шиффрин, Э. Л., Флэк, Дж. М., Ито, С., Мантнер, П. , и Уэбб, Р. К. (2020). Гипертония и COVID-19. утра.Дж. Гипертензии. 33, 373–374.

    Академия Google

    Серрано, П., Джонсон, М. А., Алмейда, М. С., Хорст, Р., Херрманн, Т., Джозеф, Дж. С., и соавт. (2007). Ядерно-магнитно-резонансная структура N-концевого домена неструктурного белка 3 коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома. Дж. Вирол. 81, 12049–12060. doi: 10.1128/jvi.00969-07

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Шарма А., Тивари С., Деб М.К. и Марти, Дж. Л. (2020). Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус-2 (SARS-CoV-2): глобальная пандемия и стратегии лечения. Междунар. Дж. Антимикроб. Агенты 56:106054.

    Академия Google

    Сингер, Дж., Гиффорд, Р.Дж., Коттен, М., и Робертсон, Р.Л. (2020). CoV-GLUE: веб-приложение для отслеживания геномной вариации sars-cov-2. Препринты doi: 10.20944/preprints202006.0225.v1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Снайдер, Э. J., Bredenbeek, P.J., Dobbe, J.C., Thiel, V., Ziebuhr, J., Poon, L.L.M., et al. (2003). Уникальные и консервативные черты генома и протеома коронавируса SARS, раннего отделения от линии коронавируса группы 2. Дж. Мол. биол. 331, 991–1004. doi: 10.1016/s0022-2836(03)00865-9

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Сонг П., Ли В., Се Дж., Хоу Ю. и Ю К. (2020). Цитокиновый шторм, вызванный SARS-CoV-2. клин. Чим. Acta 509, 280–287.

    Академия Google

    Taylor, J.K., Coleman, C.M., Postel, S., Sisk, J.M., Bernbaum, J.G., Venkataraman, T., et al. (2015). Коронавирус ORF7a тяжелого острого респираторного синдрома ингибирует привязку вириона к стромальному антигену 2 костного мозга посредством нового механизма интерференции гликозилирования. Дж. Вирол. 89, 11820–11833. doi: 10.1128/jvi.02274-15

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    ван Дорп, Л., Акман, М., Ричард, Д. , Shaw, L.P., Ford, C.E., Ormond, L., et al. (2020). Появление геномного разнообразия и повторяющиеся мутации в SARS-CoV-2. Заразить. Жене. Эвол. 83:104351. doi: 10.1016/j.meegid.2020.104351

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ян, Дж. К., Лин, С. С., Цзи, X. Дж., и Го, Л. М. (2010). Связывание коронавируса SARS с его рецептором повреждает островки и вызывает острый диабет. Акта Диабетол. 47, 193–199. doi: 10.1007/s00592-009-0109-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ян, X., Донг, Н., Чан, EWC, и Чен, С. (2020). Генетический кластерный анализ SARS-CoV-2 и выявление виновных в крупных вспышках в разных странах. Аварийный. микробы заражают. 9, 1287–1299. дои: 10.1080/22221751.2020.1773745

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Юань, X., Ву, Дж., Шань, Ю., Яо, З., Донг, Б., Чен, Б., и другие. (2006). Белок коронавируса SARS 7a блокирует прогрессирование клеточного цикла в фазе G0/G1 через путь циклина D3/pRb. Вирусология 346, 74–85. doi: 10.1016/j.virol.2005.10.015

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чжан, Л., Джексон, К., Моу, Х., Оджа, А., Рангараджан, Э., Изард, Т., и др. (2020). Мутация 614 D>G в шиповидном белке SARS-CoV-2 снижает выделение S1 и увеличивает инфекционность. bioRxiv [Препринт]. дои: 10.1101/2020.06.12.148726

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чжоу З., Хуан К., Zhou, Z., Huang, Z., Su, L., Kang, S., et al. (2021). Анализ структуры показывает, что SARS-CoV-2 Orf7a является иммуномодулирующим фактором для моноцитов CD14+ человека. iScience 24:102187. doi: 10.1016/j.isci.2021.102187

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    .