П 1 ст 28 181 фз: Статья 28.1. Ежемесячная денежная выплата инвалидам / КонсультантПлюс
Ст 28 Закон О Социальной Защите Инвалидов в РФ N 181-ФЗ
Статья 28. Социально-бытовое обслуживание инвалидов
Социально-бытовое обслуживание инвалидов осуществляется в порядке и на основаниях, определяемых органами государственной власти субъектов Российской Федерации с участием общественных объединений инвалидов.
Часть вторая утратила силу. – Федеральный закон от 28.11.2015 N 358-ФЗ.
Инвалидам, нуждающимся в постороннем уходе и помощи, предоставляются медицинские и бытовые услуги на дому либо в стационарных организациях. Условия пребывания инвалидов в организации социального обслуживания, предоставляющей социальные услуги в стационарной форме, должны обеспечивать возможность реализации инвалидами их прав и законных интересов в соответствии с настоящим Федеральным законом и содействовать удовлетворению их потребностей.
Часть четвертая исключена. – Федеральный закон от 23.10.2003 N 132-ФЗ.
Инвалиды обеспечиваются необходимыми средствами телекоммуникационного обслуживания, специальными телефонными аппаратами (в том числе для абонентов с дефектами слуха), переговорными пунктами коллективного пользования.
Часть пятая утратила силу. – Федеральный закон от 22.08.2004 N 122-ФЗ.
Инвалиды обеспечиваются бытовыми приборами, тифло-, сурдо- и другими средствами, необходимыми им для социальной адаптации.
Ремонт технических средств реабилитации инвалидов производится вне очереди с освобождением от оплаты или на льготных условиях.
Порядок предоставления услуг по ремонту технических средств реабилитации инвалидов определяется Правительством Российской Федерации.
Другие статьи ФЗ «О социальной защите инвалидов в РФ»
Статья 11. Индивидуальная программа реабилитации или абилитации инвалида
Статья 17. Обеспечение инвалидов жильем
Статья 21. Установление квоты для приема на работу инвалидов
Федеральный закон РФ «О социальной защите инвалидов в Российской Федерации» N 181-ФЗ ст 28 (с изм. и доп., вступ. в силу с 26.09.2021) (действующая редакция 2021)
| Название локального нормативного акта, регламентирующего направление/вид деятельности | Правовые основания наличия в образовательной организации |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие управление образовательной организацией | |
| Положение об общем собрании трудового коллектива | Часть 4 ст. 26 Федерального закона от 29.12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации” |
Положение о педагогическом совете образовательного учреждения Положение об учебно-методическом совете | |
Положение о совете родителей | |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие организационные аспекты деятельности образовательной организации | |
Правила приема обучающихся Положение о порядке приема, перевода и отчисления обучающихся | Пункт. 8 ч. 3 ст. 28, ч. 2 ст. 30, ч. 9 ст. 55, ч. 5 ст. 55 Федерального закона от 29.12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации” |
| Положение о порядке оформления, возникновения, приостановления и прекращения отношений между образовательной организацией и учащимися и их родителями законными представителями | ч. 2 ст. 30, ч. 2 ст. 62 Федерального закона от 29.12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации”, п. |
| Правила внутреннего трудового распорядка | Статья 100 Трудового кодекса Российской Федерации от 30.12.2001 № 197-ФЗ, ч. 7 ст. 47 Федерального закона от 29.12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации |
| Правила внутреннего распорядка обучающихся | Пункт. 1 ч. 3 ст. 28, ч. 2 ст. 30, ч. 2 ст. 55 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации» |
| Положение о самообследовании образовательной организации | Пункт 7 ч. 3 ст. 28 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации |
| Пункты 3, 13 ч. 3 ст. 28, п. 3 ч. 2 ст. 29 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации” | |
| Положение о порядке разработки, утверждения и корректировки дополнительных общеобразовательных общеразвивающих программ | Федеральный закон № 273-ФЗ от 29.12.2012 «Об образовании в Российской Федерации» |
| Положение о рабочей программе | Федеральный закон № 273-ФЗ от 29. 12.2012 «Об образовании в Российской Федерации» |
| Положение о детском творческом объединении | Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие особенности организации образовательного процесса | |
| Положение о языке образования | Часть 6 ст. 14 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации” |
| Положение об организации инклюзивного образования детей с ограниченными возможностями | Пункт 6 ч. 1 ст. 34 Федерального закона «Об образовании в Российской Федерации» |
| Положение о порядке обучения по индивидуальному плану в том числе ускоренного обучения | Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие оценку и учет образовательных достижений обучающихся | |
| Положение о внутренней системе оценки качества образования | Пункт 13 ч. 3, ч. 7 ст. 28 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации”, Федеральные государственные образовательные стандарты общего |
| Положение о внутреннем контроле качества организации образовательного процесса | Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации”, |
| Положение об организации текущего, промежуточного и итогового контроля за результатами освоения учащимися дополнительных общеобразовательных программ. | Часть 3 ст. 17, п. 10 ч. 3 ст. 28, ч. 3 ст. 34, ч. 1 ст. 58 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации”, |
| Положение об индивидуальном учете результатов освоения обучающимися общеобразовательных программ | Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации”, |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие условия реализации образовательных программ | |
Статья 13, ст. 15, п. 7 ч. 1 ст. 34 Федерального закона “№ И Об образовании в Российской Федерации”, п. 19.34 Приложения к рекомендациям письма Р-170/17 | |
| Положение о сетевой форме реализации общеобразовательных общеразвивающих программ | Статья 13, ст. 15, п. 7 ч. 1 ст. 34 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации”, п. 19.34 |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие права, обязанности, меры социальной поддержки обучающихся образовательной организации | |
| Положение о добровольных благотворительных пожертвованиях родителей (законных представителей) обучающихся | Федеральный Закон «Об образовании в Российской Федерации», Гражданский кодекс Российской Федерации (часть вторая) Федеральный закон “О благотворительной деятельности и благотворительных организациях” от 11.08.1995 N 135-ФЗ |
| Договор пожертвования денежных средств | Конституция Российской Федерации, Федеральный закон от 25. 12.2008 № 273-ФЗ «О противодействии коррупции» |
| Договор о благотворительных пожертвований | Конституция Российской Федерации, Федеральный закон от 25.12.2008 № 273-ФЗ «О противодействии коррупции» |
| Квитанции на пожертвование денежных средств | Конституция Российской Федерации, Федеральный закон от 25.12.2008 № 273-ФЗ «О противодействии коррупции» |
| Акт оценки стоимости материальных ценностей | Конституция Российской Федерации, Федеральный закон от 25.12.2008 № 273-ФЗ «О противодействии коррупции» |
| Акт приема передачи материальных ценностей | Конституция Российской Федерации, Федеральный закон от 25.12.2008 № 273-ФЗ «О противодействии коррупции» |
| Положение о психолого – педагогическом сопровождении обучающихся | Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации” |
| Положение о защите персональных данных учащихся и их родителей (законных представителей) | Федеральный закон от 29. 12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации”, Конституция Российской Федерации, Федеральный закон от 19 декабря 2005 №160-ФЗ «О ратификации Конвенции Совета Европы о защите физических лиц при автоматизированной обработке персональных данных», Федерального закона от 27 июля 2006 №152-ФЗ «О персональных данных» (с последующими изменениями), Федерального закона от 27 июля 2006 №149-ФЗ «Об информации, информационных технологиях и о защите информации» и Постановление Правительства Российской Федерации от 17 ноября 2007 г. № 781 «Об утверждении Положения об обеспечении безопасности персональных данных при их обработке в информационных системах персональных данных» |
| Положение о защите персональных данных в образовательном учреждении | Ст. 24 Конституции Российской Федерации, Трудовым кодексом Российской Федерации и Федеральными законами от 27 июля 2006 года № 149-ФЗ «Об информации, информационных технологиях и о защите информации», от 27 июля 2006 года № 152-ФЗ «О персональных данных» |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие права, обязанности и ответственности работников образовательной организации | |
| Кодекс этики и служебного поведения работников | Часть 4 ст. 47 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации” |
| Положение о проведении аттестации педагогических работников ГБУДО “ЦРТ” в целях соответствия занимаемой ими должности | В соответствии с п. 2 части 49 Федерального закона от 29.12.2012 № 273-Ф3 «Об образовании в Российской Федерации» и приказом Министерства образования и науки Российской Федерации от 07.04.2014 № 276 «Об утверждении Порядка проведения аттестации педагогических работников, осуществляющих образовательную деятельность». |
| Положение о порядке бесплатного пользования педагогическими работниками образовательными и методическими услугами | Пункт 8 ч. 3 ст. 47 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации” |
| Положение о порядке реализации прав педагогических работников | Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации”. |
| Положение о повышении квалификации педагогических работников | Федеральный закон от 29. 12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации”. |
| Положение о профессиональной подготовке, переподготовке и повышении квалификации работников | Пункт 5 ч. 3 ст. 28, п. 7 ч. 1 ст. 48 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации”. |
| Положение об оплате труда | Трудовой кодекс Российской Федерации, Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
| Положение о системе оплаты труда | Трудовой кодекс Российской Федерации, Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
| Положение о Комиссии по распределению стимулирующих выплат работникам | Трудовой кодекс Российской Федерации, Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
| Положение об установлении показателей эффективности педагогических работников | Трудовой кодекс Российской Федерации, Федеральный закон от 29. 12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
| Карта оценочной деятельности педагога | |
| Положение о премировании работников участвующих в предоставлении платных образовательных услуг | Трудовой кодекс Российской Федерации, Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
| Конституция Российской Федерации, Федеральный закон от 25.12.2008 № 273-ФЗ «О противодействии коррупции», Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации”. | |
| Положение о противодействии коррупции | |
| Приказ о назначении ответственных за ведение сайта ГБУДО “ЦРТ” | Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
| Положение о защите персональных данных работников | часть 1 ст. 23, ст. 24 Конституции Российской Федерации, Федеральный закон от 27.07.2006 № 152-ФЗ «О персональных данных», Федеральный закон от 27. 07.2006 № 149-ФЗ «Об информации, информационных технологиях и о защите информации» положений главы 14 Трудового кодекса Российской Федерации «Защита персональных данных работников». |
| Положение о ведении и оформлении журналов учета работы учебной группы | Трудовой кодекс Российской Федерации, Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
Положение о Наставничестве | Трудовой кодекс Российской Федерации, Федеральный закон от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие образовательные отношения | |
| Положение о комиссии по урегулированию споров между участниками образовательных отношений | Пункт 2 ч. 1, ч. 6 ст. 45 Федерального закона “Об образовании в Российской Федерации”, п. 19.34 Приложения к рекомендациям письма№ И Р-170/17 |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие открытость и доступность информации о деятельности образовательной организации | |
| Положение о сайте общеобразовательного учреждения | Пункт 21 ч. 3 ст. 28, ч. 1 ст. 29 Федерального закона “Об образовании в Российской Феде рации” |
| Локальные нормативные акты, регламентирующие охрану жизни и здоровья детей во время образовательного процесса | |
| Положение по охране труда и обеспечению безопасности образовательного процесса | Трудовой кодекс Российской Федерации, закон РФ от 17.07.1999г. №181-ФЗ “Об основах охраны труда в Российской Федерации” |
Положение о комиссии по охране труда | Федеральный закон от 29 декабря 2012 г. № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации», |
| Положение об охране здоровья обучающихся | Федеральным законом Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ “Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации”, СанПиН, Конвенция по правам ребенка, ст. 6, п. 1,2, ст.19; Конституция РФ, ст. 41, п. 3 |
Приказ о назначении Комиссии по предупреждению и расследованию детского травматизма и несчастных случаев на 2020/2021 учебный год Приказ о назначении ответсвенным по профилактике детского дорожно-транспортного травматизма | Федеральным законом Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ “Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации”, СанПиН, Конвенция по правам ребенка, ст. 6, п. 1,2, ст.19; Конституция РФ, ст. 41, п. 3 |
План мероприятий по профилактике (предупреждению) детского травматизма в ГБУДО “ЦРТ” на 2020-2021 уч.г. План мероприятий по профилактике детского дорожно-транспортного травматизма на 2020-2021 уч.г | Федеральным законом Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ “Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации”, СанПиН, Конвенция по правам ребенка, ст. 6, п. 1,2, ст.19; Конституция РФ, ст. 41, п. 3 |
19.34Внести поправки в земельное законодательство, которые позволят инвалидам реализовать право на получение земельного участка для индивидуального жилищного строительства и ведения личного подсобного хозяйства
Социальная защита инвалидов – система гарантированных государством экономических, социальных и правовых мер, обеспечивающих инвалидам условия для преодоления, замещения (компенсации) ограничений жизнедеятельности и направленных на создание им равных с другими гражданами возможностей участия в жизни общества.
В соответствии со ст. 17 ФЗ от 24.11.1995 г. № 181-ФЗ «О социальной защите инвалидов в РФ» инвалидам и семьям, имеющим в своем составе инвалидов, предоставляется право на первоочередное получение земельных участков для индивидуального жилищного строительства, ведения подсобного и дачного хозяйства и садоводства.
Льгот по бесплатному предоставлению земельных участков инвалидам указанный закон № 181-ФЗ не содержит. Согласно п. 2 ст. 28 Земельного кодекса РФ предоставление земельных участков в собственность гражданам или юридическим лицам осуществляется за плату. Однако Земельный кодекс РФ допускает случаи, когда земельный участок в собственность можно получить бесплатно. Предоставление земельных участков в собственность граждан и юридических лиц может осуществляться бесплатно в случаях, предусмотренных Земельным кодексом, федеральными законами и законами субъектов РФ. Так, например, правом на безвозмездное предоставление земельного участка, находящегося в муниципальной собственности, под индивидуальное жилищное строительство или для ведения личного подсобного хозяйства, обладают граждане, имеющие трех и более детей.
Особенности предоставления земельных участков для жилищного строительства из земель, находящихся в государственной или муниципальной собственности, содержатся в ст. 30.1 Земельного кодекса РФ, согласно которой установлено общее правило приобретения прав на земельные участки, подразумевающее, что земельные участки для жилищного строительства должны предоставляться на торгах, по результатам которых с победителем заключается либо договор кули-продажи, либо договор аренды земельного участка.
Следовательно, реализовать право на первоочередное получение земельных участков посредством применения нормы ст. 17 ФЗ № 181-ФЗ инвалиду не представляется возможным в виду отсутствия в земельном законодательстве специального порядка предоставления инвалидам земельных участков для индивидуального жилищного строительства и ведения личного подсобного хозяйства.
Таким образом, льгота, предусмотренная ФЗ «О социальной защите инвалидов в РФ», сформулирована так, что реально она ничего не дает.
Положения других законодательных актов эту льготу, по сути, отменяют. В результате реализовать свое право на получение земельных участков для индивидуального жилищного строительства и ведения подсобного хозяйства инвалиды и семьи, имеющие в своем составе инвалидов, на практике не могут.
Предлагаем закрепить в земельном законодательстве нормы, предусматривающие реализацию на практике положений ст. 17 ФЗ «О социальной защите инвалидов в РФ».
Практический результат
Инвалидам и семьям, имеющим в своем составе инвалидов, станет значительно легче реализовывать свое право на первоочередное получение земельных участков для индивидуального жилищного строительства, ведения подсобного и дачного хозяйства и садоводства, закрепленное в ст. 17 Федерального закона № 181-ФЗ «О социальной защите инвалидов в РФ».
Дополнительные материалы
p-tau231 в плазме: новый биомаркер зарождающейся патологии болезни Альцгеймера
Amniai L, Barbier P, Sillen A, Wieruszeski JM, Peyrot V, Lippens G, Landrieu I (2009) фосфоэпитопы тау, специфичные для болезни Альцгеймера сборка тубулина, но не связывание с микротрубочками. FASEB J 23: 1146–1152. https://doi.org/10.1096/fj.08-121590
CAS Статья PubMed Google ученый
Arai H, Ishiguro K, Ohno H, Moriyama M, Itoh N, Okamura N, Matsui T., Morikawa Y, Horikawa E, Kohno H et al (2000) Фосфорилированный тау-белок CSF и легкие когнитивные нарушения: a перспективное исследование.Exp Neurol 166: 201–203. https://doi.org/10.1006/exnr.2000.7501
CAS Статья PubMed Google ученый
Ashton NJ, Benedet AL, Pascoal TA, Karikari TK, Lantero-Rodriguez J, Mathotaarachchi S, Therriault J, Savard M, Chamoun M, Stoops E et al (2021) Спинно-мозговая жидкость p-tau231 как ранний индикатор возникающей патологии при болезни Альцгеймера. Площадь исследований. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-155736/v1 (ПРЕПринТ (версия 1))
Ashton NJ, Janelidze S, Al-Khleifat A, Leuzy A, Van der Ende EL, Karikari TK, Benedet AL, Pascoal TA, Lleó A, Parnetti L et al (2020) Диагностическая ценность света плазменных нейрофиламентов: многоцентровое валидационное исследование . Площадь исследований. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-63386/v1 (ПРЕПринТ (версия 1))
Эштон, штат Нью-Джерси, Леузи А., Лим Ю.М., Троакес К., Хортобадьи Т., Хоглунд К., Aarsland D, Lovestone S, Scholl M, Blennow K et al (2019) Повышенная концентрация легкой цепи нейрофиламентов в плазме коррелирует с тяжестью патологии посмертного нейрофибриллярного клубка и нейродегенерацией.Acta Neuropathol Commun 7: 5. https://doi.org/10.1186/s40478-018-0649-3
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Barthelemy NR, Bateman RJ, Hirtz C, Marin P, Becher F, Sato C, Gabelle A, Lehmann S (2020) Фосфотау-тау в спинномозговой жидкости T217 превосходит T181 в качестве биомаркера для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера. идентификация пациентов с положительным амилоидом при помощи ПЭТ. Alzheimers Res Ther 12:26.https://doi.org/10.1186/s13195-020-00596-4
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Бартелеми Н.Р., Хори К., Сато С., Бейтман Р.Дж. (2020) Изоформы фосфорилированного тау-белка в плазме крови отслеживают изменение ЦНС при болезни Альцгеймера. J Exp Med. https://doi.org/10.1084/jem.20200861
Статья PubMed Google ученый
Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, Fagan AM, Goate A, Fox NC, Marcus DS, Cairns NJ, Xie X, Blazey TM et al (2012) Клинические и биомаркерные изменения при доминантно наследуемой болезни Альцгеймера.N Engl J Med 367: 795–804. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1202753
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Benedet AL, Leuzy A, Pascoal TA, Ashton NJ, Mathotaarachchi S, Savard M, Therriault J, Kang MS, Chamoun M, Scholl M et al (2020) Связи между светом нейрофиламентов плазмы и визуализацией биомаркеры болезни Альцгеймера. Головной мозг. https://doi.org/10.1093/brain/awaa342
Статья PubMed Google ученый
Benussi A, Karikari TK, Ashton N, Gazzina S, Premi E, Benussi L, Ghidoni R, Rodriguez JL, Emersic A, Simren J et al (2020) Диагностическое и прогностическое значение сывороточного NfL и p-Tau181 при лобно-височной долевой дегенерации . J Neurol Neurosurg Psychiatry 91: 960–967. https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-323487
Статья PubMed Google ученый
Blennow K, Vanmechelen E, Hampel H (2001) Общий тау в CSF, Abeta42 и фосфорилированный белок тау в качестве биомаркеров болезни Альцгеймера.Мол Neurobiol 24: 87–97. https://doi.org/10.1385/MN:24:1-3:087
CAS Статья PubMed Google ученый
Бленноу К., Зеттерберг Х. (2018) Биомаркеры болезни Альцгеймера: текущее состояние и перспективы на будущее. J Intern Med 284: 643–663. https://doi.org/10.1111/joim.12816
CAS Статья PubMed Google ученый
Браак Х., Алафузов И., Арцбергер Т., Кретчмар Х., Дель Тредичи К. (2006) Определение стадии нейрофибриллярной патологии, связанной с болезнью Альцгеймера, с использованием парафиновых срезов и иммуноцитохимии.Acta Neuropathol 112: 389–404. https://doi.org/10.1007/s00401-006-0127-z
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Brys M, Pirraglia E, Rich K, Rolstad S, Mosconi L, Switalski R, Glodzik-Sobanska L, De Santi S, Zinkowski R, Mehta P et al (2009) Прогнозирование и продольное исследование биомаркеров CSF при легких когнитивных нарушениях. Neurobiol Aging 30: 682–690. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2007.08.010
CAS Статья PubMed Google ученый
Buerger K, Teipel SJ, Zinkowski R, Blennow K, Arai H, Engel R, Hofmann-Kiefer K, McCulloch C, Ptok U, Heun R et al (2002) Тау-белок CSF, фосфорилированный по коррелятам с когнитивным снижением у субъектов MCI. Неврология 59: 627–629. https://doi.org/10.1212/wnl.59.4.627
CAS Статья PubMed Google ученый
Кастеллани Р.Дж., Перри Г. (2019) Тау-биология, таупатия, черепно-мозговые травмы и диагностические проблемы. J. Alzheimers Dis 67: 447–467. https://doi.org/10.3233/JAD-180721
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Cleveland WS (1979) Надежная локально взвешенная регрессия и сглаживающие диаграммы рассеяния. Журнал Американской статистической ассоциации 74: 829–836
Статья Google ученый
de Leon MJ, Segal S, Tarshish CY, DeSanti S, Zinkowski R, Mehta PD, Convit A, Caraos C, Rusinek H, Tsui W et al (2002) Продольная тау-нагрузка спинномозговой жидкости увеличивается при легких когнитивных нарушениях. Neurosci Lett 333: 183–186. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(02)01038-8
Статья PubMed Google ученый
Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schondorf DC, Behrendt A, Klaus B, Gomez Ramos B, Prat Oriol N, Weber C, Ehrnhoefer DE (2019) Сигнатура пост-трансляционной модификации определяет изменения в растворимом тау. коррелирует с олигомеризацией на ранней стадии болезни Альцгеймера головного мозга.Acta Neuropathol Commun 7: 192. https://doi.org/10.1186/s40478-019-0823-2
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Hampel H, Burger K, Pruessner JC, Zinkowski R, DeBernardis J, Kerkman D, Leinsinger G, Evans AC, Davies P, Moller HJ et al (2005) Корреляция уровней в спинномозговой жидкости фосфорилированного тау-белка треонин 231 со скоростью атрофии гиппокампа при болезни Альцгеймера. Arch Neurol 62: 770–773.https://doi.org/10.1001/archneur.62.5.770
Статья PubMed Google ученый
Hanes J, Kovac A, Kvartsberg H, Kontsekova E, Fialova L, Katina S, Kovacech B, Stevens E, Hort J, Vyhnalek M et al (2020) Оценка нового иммуноанализа для обнаружения p-тау Thr217 в спинномозговой жидкости, чтобы отличить болезнь Альцгеймера от других деменций. Неврология. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010814
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Horie K, Barthelemy NR, Mallipeddi N, Li Y, Franklin EE, Perrin RJ, Bateman RJ, Sato C (2020) Региональная корреляция биохимических показателей фосфорилирования амилоида и тау в головном мозге. Acta Neuropathol Commun 8: 149. https://doi.org/10.1186/s40478-020-01019-z
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J et al (2018) Рамки исследований NIA-AA: к биологическому определение болезни Альцгеймера.Alzheimers Dement 14: 535–562. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Джадхав С., Авила Дж., Шолль М., Ковач Г.Г., Ковари Е., Скрабана Р., Эванс Л.Д., Концекова Е., Малавска Б., де Сильва Р и др. (2019) Прогулка по терапевтическим стратегиям тау. Acta Neuropathol Commun 7:22. https://doi.org/10.1186/s40478-019-0664-z
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Джанелидзе С., Маттссон Н., Палмквист С., Смит Р., Бич Т.Г., Серрано Г.Е., Чай Х, Проктор Н.К., Эйхенлауб Ю., Зеттерберг Х. и др. (2020) Плазменный P-tau181 при болезни Альцгеймера: связь с другими биомаркерами, дифференциальный диагноз , невропатология и продольное прогрессирование до деменции Альцгеймера. Nat Med 26: 379–386. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0755-1
CAS Статья PubMed Google ученый
Джанелидзе С., Стомруд Э., Смит Р., Палмквист С., Маттссон Н., Эйри Д.К., Проктор Н.К., Чай Х, Щербинин С., Симс Дж. Р. и др. (2020) Цереброспинальная жидкость p-tau217 работает лучше, чем p- tau181 как биомаркер болезни Альцгеймера.Нац Коммуна 11: 1683. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15436-0
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Карикари Т.К., Бенедет А.Л., Эштон Нью-Джерси, Лантеро Родригес Дж., Снельман А., Суарес-Кальвет М., Саха-Чаудхури П., Люсье Ф., Кварцберг Х., Риал А.М. и др. (2020). клиническое прогрессирование фосфо-тау181 в плазме в рамках инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера.Мол Психиатрия. https://doi.org/10.1038/s41380-020-00923-z
Статья PubMed Google ученый
Karikari TK, Emersic A, Vrillon A, Lantero-Rodriguez J, Ashton NJ, Kramberger MG, Dumurgier J, Hourregue C, Cucnik S, Brinkmalm G et al (2020) Прямое сравнение клинических эффективность биомаркеров фосфо-тау Т181 и Т217 в спинномозговой жидкости для диагностики болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. https://doi.org/10.1002/alz.12236
Статья PubMed Google ученый
Карикари Т.К., Паскоал Т.А., Эштон Н.Дж., Джанелидзе С., Бенедет А.Л., Родригес Дж.Л., Чамун М., Савард М., Канг М.С., Террио Дж. И др. (2020) Фосфорилированный тау-181 в крови в качестве биомаркера болезни Альцгеймера: диагностическая эффективность и исследование прогнозного моделирования с использованием данных четырех предполагаемых когорт. Lancet Neurol 19: 422–433. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30071-5
CAS Статья PubMed Google ученый
Kidemet-Piskac S, Babic Leko M, Blazekovic A, Langer Horvat L, Klepac N, Sonicki Z, Kolenc D, Hof PR, Boban M, Mimica N et al (2018) Оценка фосфорилированного tau231 спинномозговой жидкости в качестве биомаркера в дифференциальная диагностика болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. CNS Neurosci Ther 24: 734–740. https://doi.org/10.1111/cns.12814
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Klein A, Tourville J (2012) 101 маркировали изображения мозга и согласованный протокол маркировки коры головного мозга человека.Front Neurosci 6: 171. https://doi.org/10.3389/fnins.2012.00171
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Klunk WE, Koeppe RA, Price JC, Benzinger TL, Devous MD Sr, Jagust WJ, Johnson KA, Mathis CA, Minhas D, Pontecorvo MJ et al (2015) Centiloid Project: стандартизация количественной оценки амилоидных бляшек пользователя PET. Alzheimers Dement 11 (1–15): e11-14. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2014.07.003
Статья Google ученый
Kohnken R, Buerger K, Zinkowski R, Miller C, Kerkman D, DeBernardis J, Shen J, Moller HJ, Davies P, Hampel H (2000) Обнаружение тау-фосфорилированного треонина 231 в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера. Neurosci Lett 287: 187–190. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(00)01178-2
CAS Статья PubMed Google ученый
Lantero Rodriguez J, Karikari TK, Suarez-Calvet M, Troakes C, King A, Emersic A, Aarsland D, Hye A, Zetterberg H, Blennow K et al (2020) Плазменный p-tau181 точно предсказывает болезнь Альцгеймера. патология заболевания не менее чем за 8 лет до вскрытия и улучшает клиническую характеристику снижения когнитивных функций.Acta Neuropathol 140: 267–278. https://doi.org/10.1007/s00401-020-02195-x
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Leuzy A, Smith R, Ossenkoppele R, Santillo A, Borroni E, Klein G, Ohlsson T, Jogi J, Palmqvist S, Mattsson-Carlgren N et al (2020) Диагностические характеристики позитрона RO948 F 18 Tau Эмиссионная томография в дифференциации болезни Альцгеймера от других нейродегенеративных заболеваний.JAMA Neurol 77: 955–965. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.0989
Статья PubMed Google ученый
Mathotaarachchi S, Wang S, Shin M, Pascoal TA, Benedet AL, Kang MS, Beaudry T., Fonov VS, Gauthier S, Labbe A et al (2016) VoxelStats: пакет Matlab для мультимодальных вокселей разумный анализ изображений мозга. Фронт Нейроинформ 10:20. https://doi.org/10.3389/fninf.2016.00020
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Mattsson N, Andreasson U, Zetterberg H, Blennow K, Alzheimer’s Disease Neuroimaging I (2017) Связь света нейрофиламентов плазмы с нейродегенерацией у пациентов с болезнью Альцгеймера. JAMA Neurol 74: 557–566. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.6117
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Mattsson-Carlgren N, Janelidze S, Palmqvist S, Cullen N, Svenningsson AL, Strandberg O, Mengel D, Walsh DM, Stomrud E, Dage JL et al (2020) Продольный p-tau217 в плазме увеличивается в ранние стадии болезни Альцгеймера.Головной мозг. https://doi.org/10.1093/brain/awaa286
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM (1984) Клинический диагноз болезни Альцгеймера: отчет рабочей группы NINCDS-ADRDA под эгидой Министерства здравоохранения и социальных служб Целевая группа по болезни Альцгеймера. Неврология 34: 939–944. https://doi.org/10.1212/wnl.34.7.939
CAS Статья Google ученый
McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, Klunk WE, Koroshetz WJ, Manly JJ, Mayeux R et al (2011) Диагноз деменции, вызванной болезнью Альцгеймера: рекомендации Национального института о рабочих группах Ассоциации по проблемам старения и болезни Альцгеймера по диагностическим рекомендациям по болезни Альцгеймера. Alzheimers Dement 7: 263–269. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.03.005
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Mielke MM, Hagen CE, Xu J, Chai X, Vemuri P, Lowe VJ, Airey DC, Knopman DS, Roberts RO, Machulda MM et al (2018) Фосфо-тау-181 в плазме увеличивается с клинической тяжестью болезни Альцгеймера и связан с тау – и амилоидно-позитронно-эмиссионная томография. Психология болезни Альцгеймера 14: 989–997. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.013
Статья Google ученый
Mila-Aloma M, Salvado G, Gispert JD, Vilor-Tejedor N, Grau-Rivera O, Sala-Vila A, Sanchez-Benavides G, Arenaza-Urquijo EM, Crous-Bou M, Gonzalez-de -Echavarri JM et al (2020) Бета-амилоид, тау-белок, синаптические, нейродегенеративные и глиальные биомаркеры на доклинической стадии континуума Альцгеймера.Демент Альцгеймера 16: 1358–1371. https://doi.org/10.1002/alz.12131
Статья Google ученый
Молинуево Дж. Л., Эйтон С., Батрла Р., Беднар М. М., Биттнер Т., Каммингс Дж., Фаган А. М., Хампель Х., Мильке М. М., Микульскис А. и др. (2018) Текущее состояние биомаркеров жидкости Альцгеймера. Acta Neuropathol 136: 821–853. https://doi.org/10.1007/s00401-018-1932-x
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Moscoso A, Grothe MJ, Ashton NJ, Karikari TK, Rodriguez JL, Snellman A, Suárez-Calvet M, Zetterberg H, Blennow K, Schöll M, Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (2020) Временной ход фосфорилированного тау-181 в крови Спектр болезни Альцгеймера. Головной мозг. https://doi.org/10.1093/brain/awaa399
Статья PubMed Central Google ученый
Nakamura A, Kaneko N, Villemagne VL, Kato T, Doecke J, Dore V, Fowler C, Li QX, Martins R, Rowe C. et al (2018) Высокоэффективные биомаркеры амилоида-бета в плазме при болезни Альцгеймера .Природа 554: 249–254. https://doi.org/10.1038/nature25456
CAS Статья PubMed Google ученый
Olsson B, Lautner R, Andreasson U, Ohrfelt A, Portelius E, Bjerke M, Holtta M, Rosen C, Olsson C, Strobel G et al (2016) CSF и биомаркеры крови для диагностики болезни Альцгеймера : систематический обзор и метаанализ. Lancet Neurol 15: 673–684. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)00070-3
CAS Статья PubMed Google ученый
Orfanidis SJ (1995) Введение в обработку сигналов. Prentice-Hall Inc, Нью-Йорк
Google ученый
Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, Zetterberg H, Lopera F, Stomrud E, Su Y, Chen Y, Serrano GE, Leuzy A et al (2020) Дискриминационная точность плазменного фосфотау-217 для болезни Альцгеймера против других нейродегенеративных заболеваний. JAMA 324: 772–781. https://doi.org/10.1001/jama.2020.12134
CAS Статья PubMed Google ученый
Palmqvist S, Scholl M, Strandberg O, Mattsson N, Stomrud E, Zetterberg H, Blennow K, Landau S, Jagust W., Hansson O (2017) Самое раннее накопление бета-амилоида происходит в сети режима по умолчанию и одновременно влияет на мозг возможность подключения. Нац Коммуна 8: 1214. https://doi.org/10.1038/s41467-017-01150-x
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Pascoal TA, Shin M, Kang MS, Chamoun M, Chartrand D, Mathotaarachchi S, Bennacef I, Therriault J, Ng KP, Hopewell R et al (2018) Количественная оценка нейрофибриллярных клубков in vivo с помощью [(18 ) F] МК-6240.Alzheimers Res Ther 10:74. https://doi.org/10.1186/s13195-018-0402-y
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Pascoal TA, Therriault J, Benedet AL, Savard M, Lussier FZ, Chamoun M, Tissot C, Qureshi MNI, Kang MS, Mathotaarachchi S et al (2020) 18F-MK-6240 ПЭТ для раннего и позднего обнаружение нейрофибриллярных клубков. Головной мозг. https://doi.org/10.1093/brain/awaa180
Статья PubMed Google ученый
Rabinovici GD, Gatsonis C, Apgar C, Chaudhary K, Gareen I, Hanna L, Hendrix J, Hillner BE, Olson C, Lesman-Segev OH et al (2019) Ассоциация амилоидно-позитронно-эмиссионной томографии с последующим изменением клинического ведения среди получатели медицинской помощи с легкими когнитивными нарушениями или слабоумием. JAMA 321: 1286–1294. https://doi.org/10.1001/jama.2019.2000
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Santos JRF, Bauer C, Schuchhardt J, Wedekind D, Waniek K, Lachmann I, Wiltfang J, Vogelgsang J (2019) Валидация прототипа ИФА для фосфорилирования tau Thr231 CSF в качестве потенциального биомаркера болезни Альцгеймера. J Neural Transm (Вена) 126: 339–348. https://doi.org/10.1007/s00702-019-01982-5
CAS Статья Google ученый
Sato C, Barthelemy NR, Mawuenyega KG, Patterson BW, Gordon BA, Jockel-Balsarotti J, Sullivan M, Crisp MJ, Kasten T., Kirmess KM et al (2018) Кинетика тау в нейронах и центральном теле человека. нервная система.Нейрон 97 (1284–1298): e1287. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.02.015
CAS Статья Google ученый
Savastano A, Flores D, Kadavath H, Biernat J, Mandelkow E, Zweckstetter M (2020) Связанное с заболеванием фосфорилирование тау препятствует сборке тубулина в конденсатах тау. Angew Chem Int Ed Engl. https://doi.org/10.1002/anie.202011157
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, Mawuenyega KG, Li Y, Gordon BA, Holtzman DM, Morris JC, Benzinger TLS, Xiong C et al (2019) Высокоточный плазменный бета-амилоид 42/40 предсказывает текущий и будущий мозг амилоидоз. Неврология 93: e1647 – e1659. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000008081
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Simrén J, Leuzy A, Karikari TK, Hye A, Benedet AL, Lantero-Rodriguez J, Mattsson-Carlgren N, Schöll M, Mecocci P, Vellas B et al (2021) Диагностические и прогностические возможности биомаркеры плазмы при болезни Альцгеймера.Демент Альцгеймера. https://doi.org/10.1002/alz.12283
Suarez-Calvet M, Karikari TK, Ashton NJ, Lantero Rodriguez J, Mila-Aloma M, Gispert JD, Salvado G, Minguillon C, Fauria K , Shekari M et al (2020) Новые биомаркеры тау, фосфорилированные по T181, T217 или T231, повышаются на начальных этапах доклинического континуума болезни Альцгеймера, когда обнаруживаются лишь незначительные изменения в патологии Абета. EMBO Mol Med. https://doi.org/10.15252/emmm.202012921
Therriault J, Benedet A, Pascoal TA, Savard M, Ashton N, Chamoun M, Tissot C, Lussier F, Kang MSP, Bezgin G et al. (2020) Определение положительности по амилоиду-бета с использованием ПЭТ-изображений [(18) F] AZD4694.J Nucl Med. https://doi.org/10.2967/jnumed.120.245209
Статья PubMed Google ученый
Thijssen EH, La Joie R, Wolf A, Strom A, Wang P, Iaccarino L, Bourakova V, Cobigo Y, Heuer H, Spina S et al (2020) Диагностическая ценность плазменного фосфорилированного тау-181 при болезни Альцгеймера и лобно-височная долевая дегенерация. Нат Мед 26: 387–397. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0762-2
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Tolar M, Abushakra S, Hey JA, Porsteinsson A, Sabbagh M (2020) Адуканумаб, гантенерумаб, BAN2401 и ALZ-801 – первая волна амилоидных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, которые могут быть одобрены в ближайшее время. Alzheimers Res Ther 12:95. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00663-w
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Toledo JB, Xie SX, Trojanowski JQ, Shaw LM (2013) Продольное изменение биомаркеров CSF Tau и Abeta на срок до 48 месяцев в ADNI.Acta Neuropathol 126: 659–670. https://doi.org/10.1007/s00401-013-1151-4
CAS Статья PubMed Google ученый
Uhlmann RE, Rother C, Rasmussen J, Schelle J, Bergmann C, Ullrich Gavilanes EM, Fritschi SK, Buehler A, Baumann F, Skodras A et al (2020) Острое нацеливание на преамилоидные семена у трансгенных мыши уменьшают патологию, подобную болезни Альцгеймера, в более позднем возрасте. Дои, Нат Neurosci. https://doi.org/10.1038/s41593-020-00737-w
Книга Google ученый
Wihersaari L, Ashton NJ, Reinikainen M, Jakkula P, Pettila V, Hastbacka J, Tiainen M, Loisa P, Friberg H, Cronberg T. et al (2020) Свет нейрофиламента как предиктор исхода после остановки сердца: апостериорный анализ испытание COMACARE. Intensive Care Med. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06218-9
Статья PubMed PubMed Central Google ученый
SEC.gov | Превышен порог скорости запросов
Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов.Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.
Объявите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, включив в него информацию о компании.
Чтобы узнать о передовых методах эффективной загрузки информации с SEC.gov, в том числе о последних документах EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, в том числе о передовых методах, которые делают загрузку данных более эффективной, и о SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected].
Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.
Код ссылки: 0.67fd733e.1633842374.aa46f4f
Дополнительная информация
Политика безопасности в Интернете
Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности.В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная услуга оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.
Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 U.S.C. §§ 1001 и 1030).
Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других лиц к контенту SEC.gov. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.
Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период.Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.gov. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.
Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.
Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.
Microsoft Word – ILC98-III_1B_ [2009-01-0208-1] -En.doc
% PDF-1.6 % 617 0 объект > эндобдж 616 0 объект > поток PScript5.dll Версия 5.2.22009-02-26T14: 31: 16 + 01: 002009-02-26T14: 29: 34 + 01: 002009-02-26T14: 31: 16 + 01: 00application / pdf
77418575
% PDF-1.7 % 1 0 объект > / Metadata 5 0 R / Outlines 2 0 R / Pages 3 0 R / StructTreeRoot 4 0 R / Type / Catalog / Viewer Preferences 6 0 R >> эндобдж 5 0 obj > поток 2021-10-09T22: 07: 12-07: 002021-03-25T09: 11: 01-07: 002021-10-09T22: 07: 12-07: 00Appligent AppendPDF Pro 5.5uuid: 8ad8069d-b0db-11b2-0a00- 782dad000000uuid: ef498055-1dd1-11b2-0a00-810068f6a3ffapplication / pdf
Frontiers | Анти-PD-1 и анти-CTLA-4 терапии рака: механизмы действия, эффективность и ограничения
Введение
В последние годы наблюдается резкий рост разработки и внедрения противораковых иммунотерапевтических средств. Утверждение антител против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного протеина 4 (CTLA-4) и протеина 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) для использования человеком уже привело к значительному улучшению исходов заболеваний при различных формах рака, особенно при меланоме. .В отличие от радио- и химиотерапии, которые направлены на прямое вмешательство в рост и выживание опухолевых клеток, иммунотерапия нацелена на опухоль косвенно, усиливая противоопухолевые иммунные ответы, которые спонтанно возникают у многих пациентов.
Раки уклоняются от иммунных ответов и подавляют их
Чтобы понять механизмы действия ингибиторов иммунных контрольных точек, важно понимать динамическое взаимодействие между раком и иммунной системой в течение болезни.
Раковые клетки генетически нестабильны, что способствует их неконтролируемой пролиферации и экспрессии антигенов, которые могут распознаваться иммунной системой. Эти антигены включают нормальные белки, сверхэкспрессируемые раковыми клетками, и новые белки, которые образуются в результате мутации и перестройки генов (1). Цитотоксические CD8 + Т-клетки представляют собой иммунные клетки, которые особенно эффективны при опосредовании противоопухолевых иммунных ответов. Эти клетки могут научиться распознавать опухолеспецифические антигены, представленные в молекулах класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC), и тем самым выполнять целенаправленное уничтожение опухолевых клеток.CD8 + Т-клетки становятся лицензированными эффекторными клетками после соответствующей стимуляции антигенпрезентирующими клетками, которые собрали антигены в месте опухоли. Помимо антигенных пептидов, встроенных в молекулы MHC, антигенпрезентирующие клетки должны обеспечивать костимулирующие сигналы через поверхностные рецепторы (такие как CD28) и цитокины [такие как интерлейкин (IL) -12] для эффективной стимуляции Т-клеток (2).
Опухолевые клетки используют различные механизмы, чтобы избежать иммунного распознавания и иммуноопосредованного разрушения.Часто считается, что устоявшиеся опухоли возникают в результате отбора клонов, способных уклоняться от иммунной системы, – этот процесс известен как иммуноредактирование (3). Опухолевые клетки могут уклоняться от иммунного распознавания напрямую, подавляя функции, которые делают их уязвимыми, такие как опухолевые антигены или MHC класса I (4–6). С другой стороны, опухоли могут уклоняться от иммунных ответов, используя механизмы отрицательной обратной связи, которые организм развил для предотвращения иммунопатологии. К ним относятся ингибирующие цитокины, такие как IL-10 и фактор роста опухоли (TGF) -β, типы ингибирующих клеток, такие как регуляторные Т-клетки (Tregs), регуляторные B-клетки (Bregs) и миелоидные супрессорные клетки (MDSC), модуляторы метаболизма. такие как индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO), и ингибирующие рецепторы, такие как PD-1 и CTLA-4 (7, 8).
Иммунное истощение способствует иммунной дисфункции при раке
Тормозные рецепторы, также известные как иммунные контрольные точки, и их лиганды можно найти в широком диапазоне типов клеток. Они необходимы для центральной и периферической толерантности, поскольку противодействуют одновременной активации сигналов через костимуляторные молекулы. Тормозящие рецепторы могут действовать как во время активации иммунной системы, так и во время продолжающихся иммунных ответов. В частности, во время хронического воспаления известно, что Т-клетки истощаются и активируют широкий спектр неизбыточных ингибирующих рецепторов, ограничивающих их эффективность, таких как PD-1, CTLA-4, Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен, содержащий: 3 (TIM-3), ген 3 активации лимфоцитов (LAG-3) или Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM (TIGIT) [см. Таблицу 1 (9–11)].Первоначально описанный в контексте хронических вирусных инфекций, когда хозяин не может избавиться от патогена, теперь очевидно, что истощенные Т-клетки также могут возникать при раке (12, 13). Считается, что в этих условиях постоянная высокая антигенная нагрузка приводит к тому, что Т-клетки активируют ингибирующие рецепторы, передача сигналов которых впоследствии приводит к прогрессирующей потере пролиферативного потенциала и эффекторных функций, а в некоторых случаях к их делеции (14).
Таблица 1 .Обзор рецепторов поверхности Т-клеток, связанных с иммунным подавлением и дисфункцией.
Таким образом, истощение является одновременно физиологическим механизмом, предназначенным для ограничения иммунопатологии при хронической инфекции, и основным препятствием для противоопухолевого иммунного ответа (17). Следует отметить, что экспрессия ингибиторных маркеров не всегда является признаком иммунного истощения, поскольку рецепторы могут экспрессироваться индивидуально во время обычных иммунных ответов (18).
Рецептор иммунной контрольной точки CTLA-4
Анти-CTLA-4 блокирующие антитела ипилимумаб были первым ингибитором иммунных контрольных точек, который был протестирован и одобрен для лечения онкологических больных (19, 20).CTLA-4 (CD152) является членом семейства B7 / CD28, который подавляет функции Т-клеток. Он конститутивно экспрессируется Treg, но также может повышаться с помощью других субпопуляций Т-клеток, особенно CD4 + Т-клеток, при активации (21). Истощенные Т-клетки также часто характеризуются экспрессией CTLA-4 среди других ингибирующих рецепторов. CTLA-4 в основном локализован во внутриклеточных везикулах и только временно экспрессируется при активации в иммунологическом синапсе перед тем, как подвергнуться быстрой эндоцитозу (22).
CTLA-4 опосредует иммуносупрессию, косвенно уменьшая передачу сигналов через костимуляторный рецептор CD28. Хотя оба рецептора связывают CD80 и CD86, CTLA-4 делает это с гораздо более высокой аффинностью, эффективно опережая CD28 (23). CTLA-4 может также удалять CD80 и CD86 (включая их цитоплазматические домены) с клеточных поверхностей антигенпрезентирующих клеток посредством транс-эндоцитоза (24), тем самым снижая доступность этих стимулирующих рецепторов для других CD28-экспрессирующих Т-клеток.В самом деле, этот процесс является важным механизмом, с помощью которого Treg опосредуют подавление иммунитета на клетках-свидетелях (25).
Ограничивая CD28-опосредованную передачу сигналов во время презентации антигена, CTLA-4 увеличивает порог активации Т-клеток, снижая иммунные ответы на слабые антигены, такие как собственные и опухолевые антигены. Центральная роль, которую CTLA-4 играет в иммунологической толерантности, проиллюстрирована экспериментами на мышах, у которых отсутствует ген CTLA-4 глобально или конкретно в отсеке Forkhead box P3 (FoxP3) + Treg.У этих животных развиваются лимфопролиферативные расстройства, и они умирают в молодом возрасте (25, 26). Точно так же полиморфизмы в гене CTLA-4 связаны с аутоиммунными заболеваниями у людей (27). Было показано, что передача сигналов CTLA-4 ослабляет иммунный ответ против инфекций и опухолевых клеток (28, 29).
Рецептор иммунной контрольной точки PD-1
Поверхностный рецептор PD-1 (CD279) был впервые обнаружен на мышиной Т-клеточной гибридоме и, как предполагалось, участвует в гибели клеток (30). Однако с тех пор стало ясно, что PD-1, который гомологичен CD28, в первую очередь участвует в подавлении иммунной передачи сигналов и является важным регулятором адаптивных иммунных ответов (31).Как у людей, так и у мышей некоторые популяции Т-клеток конститутивно экспрессируют PD-1; одним из примеров являются фолликулярные хелперные Т-клетки (32). Хотя большинство циркулирующих Т-клеток не экспрессируют рецептор, их можно вызвать при стимуляции через комплекс рецепторов Т-клеток (TCR) или воздействие цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-15, ИЛ- 21 и трансформирующий фактор роста (TGF) -β (33, 34). Другие типы клеток, такие как В-клетки, миелоидные дендритные клетки, тучные клетки и клетки Лангерганса, также могут экспрессировать PD-1, который может регулировать свои собственные функции и функции клеток-свидетелей в патофизиологических условиях (35–38).PD-1 имеет два лиганда: PD-L1 (B7-h2; CD274) и PD-L2 (B7-DC; CD273). Оба могут быть обнаружены на поверхности антигенпрезентирующих клеток (таких как дендритные клетки, макрофаги и моноциты), но в остальном они по-разному экспрессируются на различных нелимфоидных тканях (39, 40). Интерферон (IFN) -γ является основным триггером, который, как известно, вызывает активацию PD-L1 и PD-L2 (41).
PD-1 несет на своем внутриклеточном хвосте мотив ингибирования иммунорецепторного тирозина (ITIM) и мотив переключения иммунорецепторного тирозина (ITSM).События внутриклеточной передачи сигналов, инициируемые при включении PD-1, лучше всего описаны в Т-клетках и показаны на рисунке 1. В этих клетках участие PD-1 вызывает фосфорилирование остатков тирозина, начиная внутриклеточный сигнальный каскад, который опосредует дефосфорилирование TCR. проксимальные компоненты передачи сигналов (9, 42–44). Среди них CD28 недавно был обнаружен как первичная мишень (45). В присутствии стимуляции TCR CD28 обеспечивает критические сигналы, которые важны для активации Т-клеток.Таким образом, препятствуя ранней передаче сигналов TCR / CD28 и связанной с ней IL-2-зависимой положительной обратной связи, передача сигналов PD-1 приводит к снижению продукции цитокинов [таких как IL-2, IFN-γ и фактор некроза опухоли (TNF) -α], прогрессирование клеточного цикла и экспрессия гена Bcl-xL, способствующая выживанию, а также снижение экспрессии факторов транскрипции, участвующих в эффекторных функциях, таких как T-bet и Eomes (42, 43, 46, 47). Следовательно, активность PD-1 актуальна только во время одновременной активации Т-клеток, поскольку его передача сигнала может вступать в силу только во время TCR-зависимой передачи сигналов (39, 41, 48).Детали о передаче сигналов PD-1 в других типах клеток, которые несут этот рецептор, таких как B-клетки, еще предстоит выяснить.
Рисунок 1 . Белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) опосредует внутриклеточные сигнальные события во время активации Т-клеток. (1) При активации Т-клеток внеклеточные рецепторы PD-1, CD28 и комплекс рецепторов Т-клеток (TCR) (включая CD4 или CD8) связывают свои лиганды PD-L1 или PD-L2, CD80 или CD86, и главный комплекс гистосовместимости (MHC) класса I или II соответственно.Это сближает все рецепторы друг с другом в иммунологическом синапсе и позволяет им взаимодействовать друг с другом. (2) Src-киназа Lck (P56Lck), которая связана с внутриклеточным хвостом CD4 и CD8, теперь может фосфорилировать остатки тирозина во внутриклеточных хвостах PD-1 и CD28, а также цепь CD3ζ TCR. / CD3 комплекс. (3a) Фосфорилирование иммунорецепторного мотива переключения на основе тирозина (ITSM) на внутриклеточном хвосте PD-1 позволяет рекрутировать фосфатазу 2, содержащую домен области 2 гомологии Src (SHP-2), что приводит к активации Активность фосфатазы SHP-2.SHP-1 может также связывать PD-1, но в меньшей степени, чем SHP-2. (3b) Одновременно фосфорилированный хвост CD28 теперь способен рекрутировать PI-3K и Grb2 среди других сигнальных молекул. (4) Благодаря непосредственной близости в иммунологическом синапсе PD-1-связанный SHP-2 может дефосфорилировать цитоплазматический хвост CD28 и, в меньшей степени, цитохромат CD3ζ, тем самым предотвращая рекрутирование следующих нижестоящих сигнальных молекул, связанных с с этими молекулами.SHP-2 может также дефосфорилировать PD-1, вызывая саморегуляцию этого пути ингибирования. (5) CD28 обеспечивает важные сигналы наряду со стимуляцией TCR, и прекращение связывания PI3K и Grb2 с этим рецептором, следовательно, приводит к снижению передачи сигналов в путях, важных для продукции, выживания, пролиферации и некоторых эффекторных функций IL-2. В отсутствие лигандов PD-1 не рекрутируется в иммунный синапс и, следовательно, не может мешать передаче сигналов активации. (6) Ингибирующий рецептор CTLA-4 в первую очередь косвенно ограничивает передачу сигналов CD28, снижая доступность CD80 и CD86, с которыми он связывается с гораздо более высоким сродством, чем костимулирующий рецептор CD28.Источники (43–45).
В целом, PD-1 имеет решающее значение для поддержания периферической толерантности и сдерживания иммунных ответов, чтобы избежать иммунопатологии. Мыши с дефицитом рецептора сначала кажутся здоровыми, но с возрастом у них развиваются аутоиммунные заболевания, такие как волчаночно-подобный пролиферативный гломерулонефрит и артрит, которые усиливают воспаление во время инфекций (18, 31, 49, 50). Люди с генетическим полиморфизмом в локусе PD-1 также имеют повышенную вероятность развития различных аутоиммунных заболеваний (51, 52).
CTLA-4, PD-1 и их лиганды при раке
CTLA-4 может экспрессироваться в опухолевых поражениях на инфильтрирующих Treg или истощенных обычных Т-клетках, а также в самих опухолевых клетках (53, 54). Несмотря на иммуносупрессивную роль CTLA-4, его связь с прогнозом заболевания не ясна; Однако следует отметить, что только несколько исследований описали прогностическое значение уровней CTLA-4 в очаге опухоли. До сих пор экспрессия CTLA-4 в опухолях была связана со снижением выживаемости при карциноме носоглотки (54) и увеличением выживаемости при немелкоклеточном раке легкого (53).
PD-1 может временно повышаться во время стимуляции и постоянно во время хронической иммунной активации (17). Ингибирующий рецептор был обнаружен как на циркулирующих опухолеспецифических Т-клетках, так и на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах, где он был связан со снижением функции Т-клеток у людей и мышей (13, 29, 55–57). Другие типы клеток также могут активировать PD-1 в опухолевых поражениях. PD-1-положительные дендритные клетки, например, были идентифицированы при гепатоцеллюлярной карциноме, где они проявляли пониженную способность стимулировать Т-клетки (37).Другое исследование идентифицировало популяцию инфильтрирующих опухоль PD-1-экспрессирующих регуляторных В-клеток, которые продуцировали IL-10; более высокие пропорции этих клеток коррелировали с худшим исходом заболевания у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (58). Также недавно было показано, что ассоциированные с опухолью макрофаги экспрессируют PD-1 как у мышей, так и у людей с колоректальным раком и нарушают фагоцитоз макрофагов (59).
Как раковые клетки, так и проникающие в опухоль иммунные клетки (такие как макрофаги) могут экспрессировать PD-L1 и активировать его в ответ на IFN-γ (60).Следовательно, экспрессия PD-L1 может указывать на активные противоопухолевые иммунные ответы, а также может активно способствовать местной иммуносупрессии. Таким образом, взаимосвязь между экспрессией PD-1 или PD-L1 в очаге опухоли и исходом заболевания не согласуется между всеми типами опухолей и пациентами. Высокий уровень PD-1 и / или PD-L1 может коррелировать с плохим прогнозом при некоторых формах рака (включая меланому, почечно-клеточную карциному, рак пищевода, желудка и яичников) и с улучшенным прогнозом при других заболеваниях (таких как ангиосаркома и рак желудка) (55 , 60–65).
Эффективность и принцип действия ингибиторов контрольных точек
Ингибиторы контрольных точек CTLA-4 и PD-1 привели к увеличению выживаемости пациентов в ряде исследований, включая исследования меланомы, почечно-клеточного рака, плоскоклеточного рака и немелкоклеточного рака легкого, по сравнению с традиционными химиотерапевтическими методами ( сведены в Таблицу 2). При меланоме лечение анти-PD-1 было более эффективным у пациентов с меньшими опухолями (66). Прямое сравнение двух ингибиторов контрольных точек в клиническом исследовании фазы III показало лучший ответ (44%) и выживаемость (6.Выживаемость без прогрессирования 9 месяцев) среди пациентов, получавших ниволумаб против PD-1, по сравнению с пациентами, получавшими ипилимумаб против CTLA-4 (19% и 2,8 месяца). Комбинированное введение ниволумаба и ипилимумаба привело к еще более высоким показателям ответа (58%) и выживаемости (11,5 месяцев) (67).
Таблица 2 . Результаты лечения клинических испытаний ингибиторов иммунных контрольных точек при различных типах рака.
И CTLA-4, и PD-1 действуют независимо как тормоза CD3 / CD28-зависимой передачи сигналов, предполагая, что для того, чтобы лечение ингибиторами контрольных точек подействовало, необходимы лежащие в основе иммунные ответы (66).В самом деле, как упоминалось в предыдущем разделе, блокада как PD-1, так и CTLA-4 более эффективна в опухолях, инфильтрированных Т-клетками или имеющих высокую частоту мутаций и, следовательно, более иммуногенных до лечения (86–88).
Прямые иммунологические последствия лечения анти-PD-1 и анти-CTLA-4 в основном исследовались на Т-клетках (рис. 2). Считается, что блокада CTLA-4, скорее всего, влияет на стадию активации Т-клеток в дренирующих лимфатических узлах, когда экспрессирующие CTLA-4 Tregs удаляют CD80 / CD86 с поверхности антигенпрезентирующих клеток, тем самым снижая их способность эффективно стимулировать опухолеспецифические Т-клетки (24).Блокада CTLA-4 также может проявляться в месте опухоли, поскольку истощенные CTLA-4-экспрессирующие Т-клетки и Treg могут накапливаться в микроокружении опухоли (29, 53). PD-1-экспрессирующие инфильтрирующие опухоль Т-клетки могут быть отключены PD-L1 на поверхности опухолевых клеток или других инфильтрирующих иммунных клеток, и поэтому считается, что блокирование антител, нацеленных на передачу сигналов PD-1, в основном влияет на эффекторную стадию иммунного ответа. (13, 55–57). Поскольку на другие типы клеток (такие как дендритные клетки и В-клетки) также может влиять передача сигналов PD-1, ингибирование пути PD-1 / PD-L1 также может иметь независимые от Т-клеток эффекты, которые влияют на иммунные ответы во время контрольной точки. терапия ингибиторами еще не выяснена (36, 58).
Рисунок 2 . Роль белка 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) и белка 4, связанного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), в фазах прайминга и эффектора противоопухолевых иммунных ответов. Для прайминга Т-клеток дендритные клетки (DC) отбирают антиген в месте опухоли и транспортируют его в дренирующие лимфатические узлы, где они представляют антигены на своих молекулах главного комплекса гистосовместимости (MHC) Т-клеткам. Т-клетки активируются, если их Т-клеточные рецепторы распознают и связывают антиген на комплексах MHC, а их костимулирующие рецепторы CD28 связывают CD80 и CD86 на DC.Повышающая регуляция CTLA-4 на Т-клетках или сторонних Tregs может мешать сигналу CD28, поскольку первый рецептор связывает CD80 и CD86 с более высокой аффинностью. После активации Т-клетки мигрируют к месту опухоли, чтобы убить злокачественные клетки. Однако опухоли или клетки-свидетели, такие как макрофаги, могут активировать PD-L1 и, следовательно, препятствовать функции Т-клеток, индуцируя ингибирующую внутриклеточную передачу сигналов. Таким образом, блокирующие CTLA-4 антитела могут восстанавливать примирование Т-лимфоцитов в лимфатических узлах, а блокада передачи сигналов PD-1 может активировать эффекторную функцию Т-клеток в месте опухоли.Кроме того, другие типы клеток, такие как клетки Breg и DC, в микроокружении опухоли могут экспрессировать PD-1 и, следовательно, подвергаться блокаде PD-1. Блокада PD-1 и CTLA-4 также может влиять на профили Т-хелперных клеток напрямую или влияя на микробиоту.
Иммунные ответы типа I, которые включают продукцию IFN-γ и цитотоксические функции Т-клеток, важны для эффективных противоопухолевых иммунных ответов и связаны с лучшими ответами на лечение анти-CTLA-4 и анти-PD-1. Действительно, мышиные модели показали, что локальная активация IFN-γ важна для регрессии опухоли, опосредованной анти-PD-1 (89).Точно так же IFN-γ и цитотоксический гранулярный компонент гранзим B были увеличены в регрессирующих поражениях у пациентов с меланомой после лечения анти-PD-1 (90). Опухоли у пациентов, получавших анти-PD-1, которые сначала ответили, а затем рецидивировали, показали мутации, которые вызвали последующую потерю поверхностной экспрессии MHC класса I (чтобы избежать распознавания цитотоксических Т-клеток) или элементов ответа IFN-γ (6). Было высказано предположение, что Т-клетки Th9 CD4 + играют определенную роль в соответствии с недавним исследованием, которое обнаружило значительное увеличение частоты клеток Th9 у пациентов, отвечающих на лечение анти-PD-1 (91, 92).
Может возникнуть соблазн предположить, что ингибиторы иммунных контрольных точек специфически усиливают функцию Т-клеток, принадлежащих к компартменту эффекторной памяти, поскольку эти клетки легко экспрессируют цитотоксические молекулы, такие как перфорин и гранзим B. Однако в этих клетках отсутствует костимуляторный рецептор CD28. через которые PD-1 и CTLA-4 подавляют функцию Т-лимфоцитов (93). Два недавних исследования показали, что именно клетки, экспрессирующие CD28, а не уже окончательно дифференцированные эффекторные клетки, отвечают на блокаду PD-1 пролиферативным взрывом и дифференцировкой (94, 95).
Характеристики самой опухоли также могут влиять на эффективность ингибитора иммунных контрольных точек. Мутационная нагрузка опухолевых клеток может повышать их антигенность, но также может повышать их способность уклоняться от иммунных ответов, вызванных лечением. Действительно, недавнее исследование выявило сигнатуру гена меланомы, связанную с врожденной устойчивостью к PD-1, которая включала активацию генов, связанных с ангиогенезом, заживлением ран, мезенхимальным переходом, адгезией клеток и ремоделированием внеклеточного матрикса (96).
Комменсальные бактерии также могут влиять на эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек. Было обнаружено, что лечение анти-CTLA-4 неэффективно у мышей, выращенных в стерильных условиях, и вызывает сдвиг кишечной флоры у мышей, выращенных обычным способом. Дальнейшие эксперименты показали, что присутствие определенных бактериальных штаммов, в частности Bacteroides fragilis , способствовало поляризации Th2 у животных и было связано с улучшенным противоопухолевым иммунным ответом (97).Важно отметить, что лечение антибиотиками также было связано со снижением ответа на лечение анти-PD-1 / PD-L1 у онкологических пациентов, возможно, за счет изменения нормальной микрофлоры кишечника. Вместо этого хороший ответ на лечение у пациентов был связан с присутствием комменсала Akkermansia muciniphila , который также улучшал ответ на лечение анти-PD-1 у мышей, позволяя увеличить привлечение CCR9 + CXCR3 + CD4 + Т-лимфоцитов в опухоль (98). .
Нежелательные явления, связанные с лечением, и их лечение
PD-1 и CTLA-4 предотвращают аутоиммунные реакции и ограничивают активацию иммунной системы, чтобы предотвратить повреждение посторонними лицами в физиологических условиях.Таким образом, ингибирование этих рецепторов с помощью терапевтических антител для лечения рака связано с широким спектром побочных эффектов, которые напоминают аутоиммунные реакции. Частота серьезных побочных эффектов сильно различается в зависимости от исследования и лечения (см. Таблицу 2). Клинические испытания, в которых непосредственно сравнивали различные типы ингибиторов иммунных контрольных точек и их комбинации, отметили, что больше пациентов испытывали побочные эффекты при лечении анти-CTLA-4 (27,3%) по сравнению с анти-PD-1 (16,3%). Еще больше пациентов пострадали при лечении комбинацией обоих (55%) (67).
Почти все пациенты, получавшие ингибиторы иммунных контрольных точек, испытывают легкие побочные эффекты, такие как диарея, усталость, зуд, сыпь, тошнота и снижение аппетита. Тяжелые побочные реакции включают тяжелую диарею, колит, повышение уровня аланинаминотрансферазы, воспалительный пневмонит и интерстициальный нефрит (67, 73, 99). Также были сообщения о пациентах, у которых обострялись уже существующие аутоиммунные состояния, такие как псориаз (91, 92, 100), или развивались новые, такие как сахарный диабет 1 типа (101).Особенно серьезные побочные эффекты могут потребовать прекращения лечения, хотя эти пациенты все еще могут реагировать после этого (102). Интересно, что некоторые связанные с лечением аутоиммунные реакции, такие как сыпь и витилиго, коррелируют с лучшим прогнозом заболевания (103), что свидетельствует о перекрытии аутоиммунных и противоопухолевых иммунных ответов.
Биомаркеры эффективности лечения ANTI-PD-1 / CTLA-4
Биомаркеры необходимы как до, так и во время лечения для выявления пациентов, которые с наибольшей или наименьшей вероятностью будут реагировать на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, чтобы уменьшить несоответствующее воздействие лекарств.Ответ на лечение определяется как уменьшение размера опухоли в процессе лечения. Ряд факторов, связанных с прогнозом заболевания у нелеченных пациентов, также связан с частотой ответа ингибитора иммунных контрольных точек (таблица 3). Например, пациенты с меньшими опухолями или низкими уровнями лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови на исходном уровне имеют лучший прогноз и также с большей вероятностью будут реагировать на лечение анти-PD-1 (66). Снижение уровня ЛДГ после лечения также связано с улучшенным ответом (104).Циркулирующая опухолевая ДНК (цтДНК), которая содержит мутации, связанные с меланомой и может выделяться мертвыми опухолевыми клетками, может быть обнаружена в сыворотке крови некоторых пациентов. Уровни CtDNA сильно коррелируют с опухолевой нагрузкой и прогрессированием (105, 106). Недавнее исследование пациентов с меланомой на поздней стадии, получавших анти-PD-1 (отдельно или в комбинации с анти-CTLA-4), показало высокую частоту ответа на лечение у лиц, которые были отрицательными по цДНК до или после лечения (107), что приводит к цтДНК в сыворотке крови. привлекательный биомаркер до и во время лечения иммунными контрольными точками.
Таблица 3 . Биомаркеры, связанные с благоприятным ответом на ингибиторы иммунных контрольных точек.
Для лечения анти-PD-1 экспрессия PD-L1 в микроокружении опухоли была очевидным кандидатом в биомаркеры. Хотя экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках коррелировала с эффективностью лечения у пациентов с меланомой (67, 108), этого не было у пациентов с плоскоклеточным раком, немелкоклеточным раком легкого и карциномой из клеток Меркеля (70, 72, 74). Интересно, что одно исследование, оценивающее роль PD-L1 как в раковых клетках, так и в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, показало, что только в последнем контексте эффективность лечения анти-PD-L1 коррелировала с экспрессией PD-L1 (77).
Присутствие неоантигенов на мутировавших опухолевых клетках повышает противоопухолевую иммуногенность и улучшает эффективность лечения. Поэтому высокое генетическое несоответствие между опухолевыми клетками и клетками-хозяевами является показателем эффективности лечения ингибиторами контрольных точек. Это было особенно отмечено у пациентов с меланомой, получавших анти-CTLA-4, опухоли которых содержали неоантигены (87), и аналогично у леченных анти-PD-1 пациентов с колоректальным раком или немелкоклеточным раком легкого, у которых отсутствовала репарация несоответствия. или имели высокую частоту мутаций, соответственно (78, 86).Хотя общая мутационная нагрузка связана с улучшенным ответом на лечение анти-PD-1, снижение ответа было обнаружено у пациентов с меланомой, опухоли которых отображали сигнатуру гена IPRES (96). Презентация антигена хозяином также может играть роль во время лечения анти-PD-1, поскольку у пациентов с HLA-A * 26 вероятность ответа более чем в два раза выше, чем у пациентов, отрицательных по аллелю (111).
Другие иммунологические факторы перед лечением, связанные с улучшенным ответом на лечение, включают высокие показатели крови эозинофилов и лимфоцитов, обилие CD8 + Т-клеток, инфильтрирующих опухоль или присутствующих на краю опухоли, и повышенные уровни TGF-β в сыворотке у пациентов с меланомой, получавших лечение. с анти-ПД-1 (88, 91, 92, 109).Повышенные уровни экспрессии генов Th2 и CTLA-4 (но не FoxP3) были также отмечены у респондентов с различными солидными опухолями (включая меланому), получавших анти-PD-L1 (77).
Ряд иммунологических наблюдений после лечения также был связан с улучшенными реакциями ингибиторов иммунных контрольных точек. Например, у пациентов с большей вероятностью ответа на лечение анти-CTLA-4 было повышенное количество индуцибельных костимулирующих молекул (ICOS), экспрессирующих Т-клетки, и более низкое соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (110).Увеличение пролиферации CD8 + Т-клеток в опухолевом поражении и повышенная частота Th9-клеток в кровотоке пациентов также были связаны с ответом на лечение (88, 91, 92).
В совокупности многие из этих исследований показывают, что ингибиторы иммунных контрольных точек наиболее эффективны у пациентов, у которых уже проявляются противоопухолевые иммунные процессы до лечения. Однако не все биомаркеры, перечисленные здесь, могут быть одинаково эффективными, и пациенты могут по-прежнему отвечать на лечение, несмотря на противоположные прогнозы, основанные на биомаркерах.Кроме того, доступ к опухолевой ткани может быть затруднен для многих пациентов, особенно после лечения, и поэтому менее инвазивные «жидкие биопсии» на основе крови могут быть более подходящими. Важно отметить, что исследование нескольких биомаркеров в сочетании может улучшить прогнозы лечения (109). Хотя недавно обнаруженная цтДНК кажется особенно многообещающим кандидатом в биомаркеры, необходимы дополнительные исследования для определения более эффективных биомаркеров или комбинаций биомаркеров, чтобы разработать наиболее подходящую стратегию лечения для каждого пациента.
Ограничения ингибиторов иммунных контрольных точек
Хотя лечение ингибиторами иммунных контрольных точек может быть эффективным на начальном этапе, у многих пациентов в конечном итоге рецидив и разовьется прогрессирование опухоли. Поэтому в ряде исследований были предприняты попытки понять механизмы, с помощью которых лечение анти-PD-1 и анти-CTLA-4 теряет свою эффективность.
Давление отбора, вызванное обработкой ингибитором контрольной точки, может привести к появлению опухолевых клеток, которые могут уклоняться от иммуноопосредованного распознавания и делеции новыми путями.Например, недавно было показано, что опухолевые клетки пациентов, невосприимчивых к лечению анти-PD-1, имеют приобретенные мутации, делающие их менее восприимчивыми к опосредованному Т-клетками уничтожению из-за потери элементов ответа IFN-γ или MHC класса I (6). .
Лечениеанти-PD-1 или анти-CTLA-4 также может вызывать повышенную регуляцию других ингибирующих рецепторов. Например, у пациентов с меланомой или раком простаты после лечения анти-CTLA-4 наблюдалась повышенная регуляция ингибирующего рецептора V-домена Ig, супрессора активации Т-клеток (VISTA) на различных инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (112).Другое исследование отметило повышенную регуляцию ингибирующего рецептора TIM-3 (но не VISTA) на поверхности Т-клеток у мышей с раком легких, получавших анти-PD-1, а также повышенную регуляцию TIM-3 на Т-клетках у пациентов с аденокарциномой, невосприимчивых к Лечение PD-1 (113).
Совсем недавно исследование выявило еще один неожиданный механизм устойчивости к терапии анти-PD-1 у мышей, при котором ассоциированные с опухолью макрофаги удаляли терапевтическое антитело с поверхности Т-клеток in vivo , тем самым делая их снова восприимчивыми к ингибиторной передаче сигналов. через рецептор.Этот феномен можно частично преодолеть путем введения агентов, блокирующих Fc-рецепторы, до лечения (114). Таким образом, лучшее понимание механизмов, ограничивающих эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек, позволит улучшить будущие методы лечения.
Перспективы будущего: расширение репертуара лечения ингибиторами иммунных контрольных точек
Блокирующие агентыPD-1 и CTLA-4 эффективны не для всех пациентов, и даже те пациенты, которые действительно реагируют на лечение вначале, могут рецидивировать, что подчеркивает необходимость в улучшенных или альтернативных методах лечения.Были идентифицированы альтернативные ингибирующие рецепторы, которые также могут быть нацелены на противоопухолевую иммунную терапию. К ним относятся рецепторы TIM-3, LAG-3, TIGIT и B- и T-лимфоцит-ассоциированного белка (BTLA), связанные с истощением Т-клеток, а также VISTA, рецептор, обнаруженный на инфильтрирующих опухоль миелоидных клетках, ингибирование которых способствует противоопухолевые иммунные ответы на мышиных моделях и CD96, который, как было показано, ингибирует активность NK-клеток на мышиных моделях рака (115–117).
Также изучаются комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек друг с другом или с другими препаратами.Действительно, комбинация лечения против CTLA-4 с лечением против PD-1 показала более высокую эффективность по сравнению с индивидуальным введением, но также была связана с увеличением побочных эффектов. Фермент, метаболизирующий триптофан, IDO подавляет функцию Т-клеток, а комбинирование агентов, блокирующих IDO, вместе с ингибиторами иммунных контрольных точек дало многообещающие результаты на мышах, а также в настоящее время проходит клинические испытания на людях (105, 118). Макрофаги также могут влиять на противоопухолевый иммунитет или даже напрямую ограничивать терапевтические антитела (114).Их истощение посредством ингибитора рецептора колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R) изучается в клинических испытаниях вместе с анти-PD-1 после того, как было продемонстрировано эффективность на модели глиобластомы на мышах (119). Функция противоопухолевых Т-клеток, индуцированная блокадой PD-1 у мышей, также может быть улучшена за счет целенаправленного увеличения митохондриальной функции (120).
Поскольку ингибиторы иммунных контрольных точек работают, устраняя тормоза иммунной системы, а не напрямую усиливая иммунную функцию, пациенты также могут получить пользу от комбинированной терапии, включающей иммуностимулирующие вещества.Модели меланомы мышей, например, показали, что комбинация анти-CTLA-4 с цитокинами, такими как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), или с агонистическими антителами, нацеленными на костимулирующие рецепторы, такие как CD40, увеличивает отторжение опухоли в синергетический способ (121, 122). Генетически модифицированный талимоген laherparepvec вируса простого герпеса разработан для репликации в опухолевых клетках и высвобождения GM-CSF, таким образом привлекая иммунные клетки в опухолевую среду. Вирус был протестирован в недавних клинических испытаниях в комбинации с CTLA-4 или PD-1 у пациентов с меланомой на поздней стадии, что привело к увеличению скорости ответа на лечение по сравнению с одними только ингибиторами иммунных контрольных точек (123, 124).
Даже модуляция микробиома кишечника может улучшить терапию на основе ингибиторов иммунных контрольных точек. Введение только кишечных Bifidobacteria было связано со снижением роста опухоли в модели меланомы мышей B16 за счет стимулирования опосредованных дендритными клетками ответов CD8 + Т-клеток. Важно отметить, что введение этих бактерий также усиливало терапевтический эффект лечения анти-PD-1 у этих мышей (125). В аналогичном исследовании введение B. fragilis стерильным мышам, получавшим анти-CTLA-4, приводило к снижению роста опухоли, скорее всего, за счет благоприятного сдвига в сторону ответа Th2 (97).Исследования на людях также смогли связать присутствие в фекалиях A. muciniphila, Ruminococcaceae и Faecalibacterium с благоприятным исходом лечения анти-PD-1 (98, 126). получают выгоду от надлежащего управления их кишечной флорой во время лечения ингибиторами иммунных контрольных точек.
Таким образом, в настоящее время изучается широкий спектр новых перспективных направлений, хотя их клиническая эффективность еще предстоит подтвердить текущими и будущими клиническими испытаниями.
Заключительные замечания
Хотя терапии, направленные на PD-1 и CTLA-4, смогли увеличить среднюю продолжительность жизни онкологических больных, смертность среди пациентов на поздних стадиях остается высокой, что подчеркивает необходимость дальнейших инноваций в этой области. Как анти-PD-1, так и анти-CTLA-4 терапии, по-видимому, более эффективны у пациентов с ранее существовавшим противоопухолевым иммунитетом, что позволяет предположить, что у пациентов без такого иммунитета эти препараты не могут опосредовать противоопухолевые иммунные ответы de novo .Однако по мере того, как наше понимание механизмов действия этих препаратов улучшается, открываются возможности для улучшения их использования не только путем целенаправленного воздействия на тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью отреагируют на соответствующие процедуры скрининга биомаркеров, но также путем сочетания используемых в настоящее время ингибиторов контрольных точек иммунитета с другие дополнительные препараты, которые помогут тем пациентам, которые не могут реагировать на текущие схемы лечения.
Авторские взносы
Этот обзор был подготовлен JAS и AO и критически отредактирован KK.
Заявление о конфликте интересов
AO получила исследовательские гранты от ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. и Bristol-Myers Squibb.
Финансирование
Эта работа была частично поддержана грантами на научные исследования Министерства образования, культуры, спорта, науки и технологий и Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии.
Сокращения
ктДНК, кольцевая опухолевая ДНК; CTLA-4, белок 4, связанный с Т-лимфоцитами; ДК, дендритные клетки; IPRES, врожденная устойчивость к PD-1; ЛДГ, лактатдегидрогеназа; NK, естественные клетки-киллеры; PD-1, белок 1 запрограммированной гибели клеток; IDO, индоламин-2,3-диоксигеназа; ИЛ-12, интерлейкин 12; TGF-β, фактор роста опухоли-β; Tregs, регуляторные Т-клетки; MDSC, клетки-супрессоры миелоидного происхождения; VISTA, супрессор активации Т-клеток V-домена Ig; ITIM, мотив ингибирования иммунорецепторного тирозина; IFN-γ, интерферон; TIM-3, Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен, содержащий -3; LAG-3, белок активации лимфоцитов 3; TIGIT, Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM; TNF-α, фактор некроза опухоли-α; ICOS, индуцибельная костимулирующая молекула; IFN-γ, интерферон-γ; BTLA, белок, связанный с В- и Т-лимфоцитами; CSF-1R, рецептор колониестимулирующего фактора-1; GM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; Breg, регуляторные В-клетки.
Список литературы
1. Лоуренс М.С., Стоянов П., Полак П., Крюков Г.В., Цибульскис К., Сиваченко А. и др. Мутационная гетерогенность рака и поиск новых генов, связанных с раком. Nature (2013) 499 (7457): 214–8. DOI: 10.1038 / природа12213
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
2. Пеннок Н. Д., Уайт Дж. Т., Кросс Е. В., Чейни Е. Е., Тамбурини Б. А., Кедл Р. М.. Ответы Т-клеток: наивные для памяти и все, что между ними. Adv Physiol Educ (2013) 37 (4): 273–83.DOI: 10.1152 / Advan.00066.2013
CrossRef Полный текст | Google Scholar
4. Оцука А., Драйер Дж., Ченг П.Ф., Нэгели М., Леманн Х., Фельдерер Л. и др. Ингибиторы Hedgehog-пути способствуют адаптивным иммунным ответам при базально-клеточной карциноме. Clin Cancer Res (2015) 21 (6): 1289–97. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2110
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
6. Зарецкий Ю.М., Гарсия-Диас А., Шин Д.С., Эскуин-Ординас Х., Хьюго В., Ху-Лиескован С. и др.Мутации, связанные с приобретенной устойчивостью к блокаде PD-1 при меланоме. N Engl J Med (2016) 375 (9): 819–29. DOI: 10.1056 / NEJMoa1604958
CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Винай Д.С., Райан Э.П., Павелек Г., Талиб У.Х., Стэгг Дж., Элкорд Э. и др. Уклонение от иммунитета при раке: механистические основы и терапевтические стратегии. Semin Cancer Biol (2015) 35 (Suppl): S185–98. DOI: 10.1016 / j.semcancer.2015.03.004
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
9.Парри Р.В., Хемниц Дж.М., Фраувирт К.А., Ланфранко А.Р., Браунштейн I, Кобаяши С.В. и др. Рецепторы CTLA-4 и PD-1 ингибируют активацию Т-клеток с помощью различных механизмов. Mol Cell Biol (2005) 25 (21): 9543–53. DOI: 10.1128 / MCB.25.21.9543-9553.2005
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
10. Блэкберн С.Д., Шин Х., Хайнинг В.Н., Цзоу Т., Уоркман С.Дж., Полли А. и др. Коррекция истощения CD8 + Т-клеток множеством ингибирующих рецепторов во время хронической вирусной инфекции. Nat Immunol (2009) 10 (1): 29–37. DOI: 10.1038 / ni.1679
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
11. Андерсон А.С., Джоллер Н., Кучроо В.К. Lag-3, Tim-3 и TIGIT: ко-ингибирующие рецепторы со специализированными функциями в иммунной регуляции. Иммунитет (2016) 44 (5): 989–1004. DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.05.001
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
12. Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, Reddy S и др.Экспрессия PD-1 на ВИЧ-специфических Т-клетках связана с истощением Т-клеток и прогрессированием заболевания. Nature (2006) 443 (7109): 350–4. DOI: 10.1038 / nature05115
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
13. Байтч Л., Баумгаертнер П., Девевр Э., Рагхав С.К., Легат А., Барба Л. и др. Истощение опухолеспецифических CD8 + Т-клеток в метастазах от пациентов с меланомой. J Clin Invest (2011) 121 (6): 2350–60. DOI: 10.1172 / JCI46102
CrossRef Полный текст | Google Scholar
16.Гарднер Д., Джеффри Л. Э., Сансом Д. М.. Понимание пути CD28 / CTLA-4 (CD152) и его значения для костимуляторной блокады. Am J Transplant (2014) 14 (9): 1985–91. DOI: 10.1111 / ajt.12834
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
17. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Дифференцировка Т-клеток при хронической инфекции и раке: функциональная адаптация или истощение? Nat Rev Immunol (2014) 14 (11): 768–74.DOI: 10.1038 / nri3740
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
18. Эриксон Дж. Дж., Гильчук П., Гастингс А. К., Толлефсон С. Дж., Джонсон М., Даунинг МБ и др. Вирусные острые инфекции нижних дыхательных путей повреждают CD8 + Т-клетки через PD-1. J Clin Invest (2012) 122 (8): 2967–82. DOI: 10.1172 / JCI62860
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Ходи Ф.С., Михм М.К., Сойфер Р.Дж., Халуска Ф.Г., Батлер М., Сейден М.В. и др. Биологическая активность блокады цитотоксических Т-лимфоцитов-ассоциированных антител к антигену 4 у ранее вакцинированных пациентов с метастатической меланомой и карциномой яичников. Proc Natl Acad Sci U S. A (2003) 100 (8): 4712–7. DOI: 10.1073 / pnas.0830997100
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
20. Phan GQ, Yang JC, Sherry RM, Hwu P, Topalian SL, Schwartzentruber DJ, et al. Регрессия рака и аутоиммунитет, индуцированные цитотоксической блокадой антигена 4, ассоциированного с t-лимфоцитами, у пациентов с метастатической меланомой. Proc Natl Acad Sci U S. A (2003) 100 (14): 8372–7. DOI: 10.1073 / pnas.1533209100
CrossRef Полный текст | Google Scholar
21.Чан Д.В., Гибсон Х.М., Ауфьеро Б.М., Уилсон А.Дж., Хафнер М.С., Ми Q-S и др. Дифференциальная экспрессия CTLA-4 в человеческих CD4 + по сравнению с CD8 + Т-клетками связана с увеличением NFAT1 и ингибированием пролиферации CD4 +. Genes Immun (2014) 15 (1): 25–32. DOI: 10.1038 / gene.2013.57
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Леунг Х.Т., Брэдшоу Дж., Кливленд Дж. С., Линсли ПС. Цитотоксическая T-лимфоцит-ассоциированная молекула-4, рецептор высокой авидности для CD80 и CD86, содержит мотив внутриклеточной локализации в своем цитоплазматическом хвосте. J Biol Chem (1995) 270 (42): 25107–14. DOI: 10.1074 / jbc.270.42.25107
CrossRef Полный текст | Google Scholar
24. Куреши О.С., Чжэн Й., Накамура К., Аттридж К., Манзотти С., Шмидт Э.М. и др. Трансэндоцитоз CD80 и CD86: молекулярная основа внешней клеточной функции CTLA-4. Наука (2011) 332 (6029): 600–3. DOI: 10.1126 / science.1202947
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
25. Крыло К., Ониши Ю., Прието-Мартин П., Ямагути Т., Мияра М., Фехервари З. и др.CTLA-4 контролирует функцию Foxp3 + регуляторных Т-клеток. Наука (2008) 322 (5899): 271–5. DOI: 10.1126 / science.1160062
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
26. Уотерхаус П., Пеннингер Дж. М., Тиммс Э., Уэйкхэм А., Шагинян А., Ли К. П. и др. Лимфопролиферативные расстройства с ранней летальностью у мышей с дефицитом Ctla-4. Наука (1995) 270 (5238): 985–8. DOI: 10.1126 / science.270.5238.985
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
28.Накамото Н., Чо Х., Шакед А., Олтофф К., Валига М.Э., Камински М. и др. Синергетическое устранение внутрипеченочного HCV-специфического истощения Т-лимфоцитов CD8 путем комбинированной блокады PD-1 / CTLA-4. PLoS Pathog (2009) 5 (2): e1000313. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1000313
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
29. Курран М.А., Монтальво В., Ягита Н., Эллисон Дж. П. Комбинированная блокада PD-1 и CTLA-4 увеличивает инфильтрацию Т-клеток и снижает регуляторные Т и миелоидные клетки в опухолях меланомы B16. Proc Natl Acad Sci U S. A (2010) 107 (9): 4275–80. DOI: 10.1073 / pnas.0
4107
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30. Исида Y, Агата Y, Шибахара К., Хондзё Т. Индуцированная экспрессия PD-1, нового члена суперсемейства иммуноглобулиновых генов, при запрограммированной гибели клеток. EMBO J (1992) 11 (11): 3887.
PubMed Аннотация | Google Scholar
31. Нишимура Х., Нос М., Хайай Х., Минато Н., Хондзё Т. Развитие волчаночных аутоиммунных заболеваний в результате нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM. Иммунитет (1999) 11 (2): 141–51. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (00) 80089-8
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
32. Сейдж П.Т., Франциско Л.М., Карман К.В., Шарп А.Х. Рецептор PD-1 контролирует фолликулярные регуляторные Т-клетки в лимфатических узлах и крови. Nat Immunol (2013) 14 (2): 152–61. DOI: 10.1038 / ni.2496
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Агата Ю., Кавасаки А., Нисимура Х., Исида Й., Цубат Т., Ягита Х. и др.Экспрессия антигена PD-1 на поверхности стимулированных Т- и В-лимфоцитов мыши. Int Immunol (1996) 8 (5): 765–72. DOI: 10.1093 / intimm / 8.5.765
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
34. Кинтер А.Л., Годбаут Э.Д., МакНалли Дж. П., Серети И., Роби Г. А., О’Ши М. А. и др. Общие цитокины гамма-цепи ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-15 и ИЛ-21 индуцируют экспрессию запрограммированной смерти-1 и ее лигандов. J Immunol (2008) 181 (10): 6738–46. DOI: 10.4049 / jimmunol.181.10.6738
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
35. Пенья-Крус В., Макдонау С.М., Диас-Грифферо Ф., Крам С.П., Карраско Р.Д., Фриман Г.Дж. PD-1 на незрелых лигандах и PD-1 на мигрирующих клетках Лангерганса человека регулируют активность антигенпрезентирующих клеток. J Invest Dermatol (2010) 130 (9): 2222–30. DOI: 10.1038 / jid.2010.127
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
36. Тибулт М.Л., Мамесье Э., Гертнер-Дарденн Дж., Пастор С., Джаст-Ланди С., Ксерри Л. и др.PD-1 – новый регулятор активации В-клеток человека. Int Immunol (2013) 25 (2): 129–37. DOI: 10.1093 / intimm / dxs098
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
37. Лим Т.С., Чу В., Сьоу Дж. Л., Го С., Йонг Дж. П., Сун А.Л. Экспрессия PD-1 на дендритных клетках подавляет функцию CD8 + Т-клеток и противоопухолевый иммунитет. Онкоиммунология (2016) 5 (3): e1085146. DOI: 10.1080 / 2162402X.2015.1085146
CrossRef Полный текст | Google Scholar
38.Родригес С.П., Феррейра АКФ, Пинхо М.П., де Мораес С.Дж., Бергами-Сантос ПК и др. Толерогенные IDO + дендритные клетки индуцируются тучными клетками, экспрессирующими PD-1. Front Immunol (2016) 7: 9. DOI: 10.3389 / fimmu.2016.00009
CrossRef Полный текст | Google Scholar
39. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, et al. PD-L2 является вторым лигандом для PD-1 и ингибирует активацию Т-клеток. Nat Immunol (2001) 2 (3): 261–8. DOI: 10.1038 / 85330
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
40.Фриман Г.Дж., Уэрри Э.Дж., Ахмед Р., Шарп А.Х. Восстановление истощенных ВИЧ-специфических Т-клеток посредством блокады лиганда PD-1 – PD-1. J Exp Med (2006) 203 (10): 2223–7. DOI: 10.1084 / jem.20061800
CrossRef Полный текст | Google Scholar
41. Браун Дж. А., Дорфман Д. М., Ма Ф. Р., Салливан Е. Л., Муньос О., Вуд С. Р. и др. Блокада лигандов запрограммированной смерти-1 на дендритных клетках усиливает активацию Т-клеток и продукцию цитокинов. J Immunol (2003) 170 (3): 1257–66. DOI: 10.4049 / jimmunol.170.3.1257
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
42. Пацукис Н., Браун Дж., Петкова В., Лю Ф., Ли Л., Буссиотис В.А. Селективные эффекты PD-1 на пути Akt и Ras регулируют молекулярные компоненты клеточного цикла и ингибируют пролиферацию Т-клеток. Sci Signal (2012) 5 (230): ra46–46. DOI: 10.1126 / scisignal.2002796
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
43. Chemnitz JM, Parry RV, Nichols KE, June CH, Riley JL.SHP-1 и SHP-2 связываются с иммунорецепторным тирозиновым переключающим мотивом запрограммированной смерти 1 при первичной стимуляции Т-клеток человека, но только лигирование рецептора предотвращает активацию Т-клеток. J Immunol (2004) 173 (2): 945–54. DOI: 10.4049 / jimmunol.173.2.945
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
44. Шеппард К. А., Фитц Л. Дж., Ли Дж. М., Бенандер С., Джордж Дж. А., Вутерс Дж. И др. PD-1 ингибирует индуцируемое Т-клеточным рецептором фосфорилирование сигнаносомы ZAP70 / CD3ζ и последующую передачу сигнала к PKCθ. FEBS Lett (2004) 574 (1–3): 37–41. DOI: 10.1016 / j.febslet.2004.07.083
CrossRef Полный текст | Google Scholar
45. Hui E, Cheung J, Zhu J, Su X, Taylor MJ, Wallweber HA, et al. Костимулирующий рецептор CD28 Т-клеток является первичной мишенью для ингибирования, опосредованного PD-1. Наука (2017) 355 (6332): 1428–33. DOI: 10.1126 / science.aaf1292
CrossRef Полный текст | Google Scholar
46. Картер Л., Фоузер Л.А., Юссиф Дж., Фитц Л., Дэн Б., Вуд CR. PD-1: Путь ингибирования PD-L влияет как на CD4 +, так и на CD8 + Т-клетки и преодолевается IL-2. Eur J Immunol (2002) 32 (3): 634–43. DOI: 10.1002 / 1521-4141 (200203) 32: 3 <634: AID-IMMU634> 3.0.CO; 2-9
CrossRef Полный текст | Google Scholar
47. Нуриева Р., Томас С., Нгуен Т., Мартин-Ороско Н., Ван Й., Кая М.К. и др. Толерантность или функция Т-клеток определяется комбинаторными костимулирующими сигналами. EMBO J (2006) 25 (11): 2623–33. DOI: 10.1038 / sj.emboj.7601146
CrossRef Полный текст | Google Scholar
48. Фриман Г.Дж., Лонг А.Дж., Иваи Ю., Бурк К., Чернова Т., Нишимура Х. и др.Вовлечение иммуноингибиторного рецептора Pd-1 новым членом семейства B7 приводит к негативной регуляции активации лимфоцитов. J Exp Med (2000) 192 (7): 1027–34. DOI: 10.1084 / jem.192.7.1027
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
49. Nishimura H, Minato N, Nakano T, Honjo T. Иммунологические исследования мышей с дефицитом PD-1: использование PD-1 в качестве негативного регулятора B-клеточных ответов. Int Immunol (1998) 10 (10): 1563–72. DOI: 10.1093 / интим / 10.10.1563
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
50. Салама А.Д., Читнис Т., Имитола Дж., Ансари М.Дж., Акиба Х., Тусима Ф. и др. Критическая роль пути запрограммированной смерти-1 (PD-1) в регуляции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. J Exp Med (2003) 198 (1): 71–8. DOI: 10.1084 / jem.20022119
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
51. Нильсен К., Хансен Д., Хасби С., Якобсен Б. Б., Лиллеванг СТ.Связь предполагаемого регуляторного полиморфизма гена PD-1 с предрасположенностью к диабету 1 типа. Тканевые антигены (2003) 62 (6): 492–7. DOI: 10.1046 / j.1399-0039.2003.00136.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
52. Веласкес-Крус Р., Ороско Л., Эспиноза-Росалес Ф, Карреньо-Манджаррес Р., Солис-Вальехо Е., Лопес-Лара Н. Д. и др. Ассоциация полиморфизмов PDCD1 с системной красной волчанкой, возникшей в детстве. Eur J Hum Genet (2007) 15 (3): 336–41.DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5201767
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
53. Салви С., Фонтана В., Боккардо С., Мерло Д. Ф., Маргалло Е., Лоран С. и др. Оценка экспрессии и актуальности CTLA-4 как нового прогностического фактора у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Cancer Immunol Immunother (2012) 61 (9): 1463–72. DOI: 10.1007 / s00262-012-1211-y
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
54. Хуан П. Я., Го С. С., Чжан Ю., Лу Дж. Б., Чен Кью, Тан Л.К. и др.Сверхэкспрессия CTLA-4 в опухоли предсказывает плохую выживаемость у пациентов с карциномой носоглотки. Oncotarget (2016) 7 (11): 13060–8. DOI: 10.18632 / oncotarget.7421
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
55. Ахмадзаде М., Джонсон Л.А., Хемскерк Б., Вундерлих Дж. Р., Дадли М.Э., Уайт Д.Э. и др. Опухолевые антиген-специфические CD8 Т-клетки, проникающие в опухоль, экспрессируют высокие уровни PD-1 и имеют функциональные нарушения. Кровь (2009) 114 (8): 1537–44. DOI: 10.1182 / кровь-2008-12-195792
CrossRef Полный текст | Google Scholar
56. Чапон М., Рандриамампита С., Мобек Э., Бадуаль С., Фуке С., Ван С.Ф. и др. Прогрессивная активация PD-1 в первичных и метастатических меланомах, связанная с притуплением передачи сигналов TCR в инфильтрирующих Т-лимфоцитах. J Invest Dermatol (2011) 131 (6): 1300–7. DOI: 10.1038 / jid.2011.30
CrossRef Полный текст | Google Scholar
57. Сайто Х., Курода Х., Мацунага Т., Осаки Т., Икегучи М.Повышенная экспрессия PD-1 на CD4 + и CD8 + Т-клетках участвует в уклонении от иммунитета при раке желудка. J Surg Oncol (2013) 107 (5): 517–22. DOI: 10.1002 / jso.23281
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
58. Сяо Х, Лао ХМ, Чен М.М., Лю RX, Вэй И, Оуян Ф.З. и др. PD-1hi идентифицирует новую популяцию регуляторных b-клеток в гепатоме человека, которая способствует прогрессированию заболевания. Рак Discov (2016) 6 (5): 546–59. DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-1408
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
59.Гордон С.Р., Рой Л.М., Бен В.Д., Грегор Х., Бенсон М.Г., Мелисса Н.М. и др. Экспрессия PD-1 ассоциированными с опухолью макрофагами подавляет фагоцитоз и иммунитет опухоли. Nature (2017) 545 (7655): 495–9. DOI: 10.1038 / природа22396
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
60. Honda Y, Otsuka A, Ono S, Yamamoto Y, Seidel JA, Morita S и др. Инфильтрация PD-1-положительных клеток в сочетании с экспрессией PD-L1 в опухолевом участке является положительным прогностическим фактором при кожной ангиосаркоме. Онкоиммунология (2016) 6 (1): e1253657. DOI: 10.1080 / 2162402X.2016.1253657
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
61. Хино Р., Кабашима К., Като Й., Яги Х., Накамура М., Хондзё Т. и др. Экспрессия в опухолевых клетках лиганда 1 запрограммированной клеточной смерти-1 является прогностическим фактором злокачественной меланомы. Рак (2010) 116 (7): 1757–66. DOI: 10.1002 / cncr.24899
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
62. Хаманиши Дж., Мандаи М., Икеда Т., Минами М., Кавагути А., Мураяма Т. и др.Безопасность и противоопухолевая активность анти-PD-1 антитела, ниволумаба, у пациентов с платинорезистентным раком яичников. J Clin Oncol (2015) 33 (34): 4015–22. DOI: 10.1200 / JCO.2015.62.3397
CrossRef Полный текст | Google Scholar
63. Inman BA, Sebo TJ, Frigola X, Dong H, Bergstralh EJ, Frank I. Экспрессия PD-L1 (B7-h2) уротелиальной карциномой мочевого пузыря и гранулемами, индуцированными БЦЖ. Рак (2007) 109 (8): 1499–505. DOI: 10.1002 / cncr.22588
CrossRef Полный текст | Google Scholar
64.Kim JW, Nam KH, Ahn SH, Park DJ, Kim HH, Kim SH и др. Прогностические последствия экспрессии иммуносупрессивного белка в опухолях, а также инфильтрации иммунных клеток в микроокружении опухоли при раке желудка. Рак желудка (2016) 19 (1): 42–52. DOI: 10.1007 / s10120-014-0440-5
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
65. Чжан Ю., Кан С., Шен Дж., Хе Дж., Цзян Л., Ван В. и др. Прогностическое значение экспрессии запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) или лиганда PD-1 1 (PD-L1) при раке эпителиального происхождения: метаанализ. Медицина (2015) 94 (6): e515. DOI: 10.1097 / MD.0000000000000515
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
66. Рибас А., Хамид О., Дауд А., Ходи Ф. С., Вулчок Дж. Д., Кеффорд Р. и др. Связь пембролизумаба с опухолевым ответом и выживаемостью среди пациентов с запущенной меланомой. JAMA (2016) 315 (15): 1600–9. DOI: 10.1001 / jama.2016.4059
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
67. Ларкин Дж., Кьярион-Силени В., Гонсалес Р., Гроб Дж. Дж., Коуи К.Л., Лаосский С.Д. и др.Комбинированный ниволумаб и ипилимумаб или монотерапия при нелеченой меланоме. N Engl J Med (2015) 373 (1): 23–34. DOI: 10.1056 / NEJMoa1504030
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
68. Моцер Р.Дж., Эскудье Б., Макдермотт Д.Ф., Джордж С., Хаммерс Г.Дж., Шринивас С. и др. Ниволумаб в сравнении с эверолимусом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med (2015) 373 (19): 1803–13. DOI: 10.1056 / NEJMoa1510665
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
69.Анселл С.М., Ивамото Ф.М., ЛаКасче А., Мукундан С., Ремер М.Г.М., Чапуй Б. и др. Блокада PD-1 ниволумабом при рецидивирующей или резистентной лимфоме Ходжкина. N Engl J Med (2015) 372 (4): 311–9. DOI: 10.1056 / NEJMoa1411087
CrossRef Полный текст | Google Scholar
70. Феррис Р.Л., Блюменшейн Дж., Файет Дж., Гигей Дж., Колевас А.Д., Лиситра Л. и др. Ниволумаб при рецидивирующем плоскоклеточном раке головы и шеи. N Engl J Med (2016) 375 (19): 1856–67. DOI: 10.1056 / NEJMoa1602252
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
71.Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE и др. Ниволумаб в сравнении с доцетакселом при запущенном не плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med (2015) 373 (17): 1627–39. DOI: 10.1056 / NEJMoa1507643
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
72. Брамер Дж., Реккамп К.Л., Баас П., Крино Л., Эберхард В.Е., Поддубская Е. и др. Ниволумаб в сравнении с доцетакселом при запущенном плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med (2015) 373 (2): 123–35.DOI: 10.1056 / NEJMoa1504627
CrossRef Полный текст | Google Scholar
73. Роберт С., Шахтер Дж., Лонг Г.В., Аранс А., Гроб Дж. Дж., Мортье Л. и др. Пембролизумаб в сравнении с ипилимумабом при запущенной меланоме. N Engl J Med (2015) 372 (26): 2521–32. DOI: 10.1056 / NEJMoa1503093
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
74. Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, Kudchadkar RR, Miller NJ, Annamalai L, et al. Блокада PD-1 пембролизумабом при запущенной карциноме из клеток Меркеля. N Engl J Med (2016) 374 (26): 2542–52. DOI: 10.1056 / NEJMoa1603702
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
75. Гарон Е.Б., Ризви Н.А., Хуэй Р., Лейл Н., Балманукян А.С., Эдер Дж. П. и др. Пембролизумаб для лечения немелкоклеточного рака легкого. N Engl J Med (2015) 372 (21): 2018–28. DOI: 10.1056 / NEJMoa1501824
CrossRef Полный текст | Google Scholar
76. Рек М., Родригес-Абреу Д., Робинсон А.Г., Хуэй Р., Чеси Т. и др.Пембролизумаб в сравнении с химиотерапией при PD-L1-положительном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med (2016) 375 (19): 1823–33. DOI: 10.1056 / NEJMoa1606774
CrossRef Полный текст | Google Scholar
77. Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Pérez-Gracia JL, Han JY, et al. Пембролизумаб в сравнении с доцетакселом при ранее леченных, PD-L1-положительных, распространенных стадиях немелкоклеточного рака легкого (KEYNOTE-010): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет (2016) 387 (10027): 1540–50. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01281-7
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
78. Ле Д.Т., Урам Дж. Н., Ван Х., Бартлетт Б. Р., Кемберлинг Х., Эйринг А. Д. и др. Блокада PD-1 в опухолях с дефицитом репарации несовпадений. N Engl J Med (2015) 372 (26): 2509–20. DOI: 10.1056 / NEJMoa1500596
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
79. Арманд П., Наглер А., Веллер Е.А., Девайн С.М., Авиган Д.Е., Чен Й.Б. и др. Отключение иммунной толерантности путем блокады запрограммированной смерти-1 пидилизумабом после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при диффузной В-клеточной лимфоме: результаты международного исследования фазы II. J Clin Oncol (2013) 31 (33): 4199–206. DOI: 10.1200 / JCO.2012.48.3685
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
80. Вестин Дж. Р., Чу Ф, Чжан М., Фаяд Л. Е., Квак Л. В., Фаулер Н. и др. Безопасность и активность блокады PD1 пидилизумабом в комбинации с ритуксимабом у пациентов с рецидивом фолликулярной лимфомы: открытое исследование фазы 2 в одной группе. Lancet Oncol (2014) 15 (1): 69–77. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (13) 70551-5
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
81.Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, et al. Сравнение атезолизумаба и доцетаксела у пациентов с ранее леченным немелкоклеточным раком легкого (OAK): открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет (2016) 389 (10066): 255–65. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (16) 32517-X
CrossRef Полный текст | Google Scholar
82. Балар А.В., Гальский М.Д., Розенберг Дж. Э., Паулс Т., Петрилак Д. П., Беллмант Дж. И др. Атезолизумаб в качестве терапии первой линии у пациентов с местнораспространенной и метастатической уротелиальной карциномой, не отвечающих критериям цисплатина: одноэтапное многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет (2017) 389 (10064): 67–76. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (16) 32455-2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
83. Роберт С., Томас Л., Бондаренко И., О’Дей С., Вебер Дж., Гарбе С. и др. Ипилимумаб плюс дакарбазин при ранее нелеченой метастатической меланоме. N Engl J Med (2011) 364 (26): 2517–26. DOI: 10.1056 / NEJMoa1104621
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
84. Рибас А., Кеффорд Р., Маршалл М.А., Пунт С.Дж., Хаанен Дж.Б., Мармол М. и др.Рандомизированное клиническое исследование фазы III, сравнивающее тремелимумаб со стандартной химиотерапией у пациентов с запущенной меланомой. J Clin Oncol (2013) 31 (5): 616–22. DOI: 10.1200 / JCO.2012.44.6112
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
85. Антония С.Дж., Лопес-Мартин Дж. А., Бенделл Дж., Отт П.А., Тейлор М., Эдер Дж. П. и др. Ниволумаб отдельно и ниволумаб плюс ипилимумаб при рецидивирующем мелкоклеточном раке легкого (CheckMate 032): многоцентровое открытое исследование фазы 1/2. Lancet Oncol (2016) 17 (7): 883–95. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (16) 30098-5
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
86. Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А., Квистборг П., Макаров В., Гавел Дж. Дж. И др. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого. Наука (2015) 348 (6230): 124–8. DOI: 10.1126 / science.aaa1348
CrossRef Полный текст | Google Scholar
87. Снайдер А., Макаров В., Мергуб Т., Юань Дж., Зарецкий Ю.М., Деричард А. и др.Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме. N Engl J Med (2014) 371 (23): 2189–99. DOI: 10.1056 / NEJMoa1406498
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
88. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, Shintaku IP, Taylor EJ, Robert L, et al. Блокада PD-1 вызывает ответы, подавляя адаптивную иммунную резистентность. Nature (2014) 515 (7528): 568–71. DOI: 10.1038 / природа13954
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
89.Пэн В., Лю Ц., Сюй Ц., Лу И, Чен Дж., Ян И и др. Блокада PD-1 усиливает миграцию Т-клеток в опухоли за счет повышения уровня индуцируемых IFN-γ хемокинов. Cancer Res (2012) 72 (20): 5209–18. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-1187
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
90. Анегава Х., Оцука А., Каку Ю., Нономура Ю., Фудзисава А., Эндо Ю. и др. Повышение регуляции гранзима B и интерферона-γ MRNA в ответных поражениях при лечении ниволумабом при метастатической меланоме: отчет о клиническом случае. J Eur Acad Dermatol Venereol (2016) 30 (12): e231–2. DOI: 10.1111 / jdv.13567
CrossRef Полный текст | Google Scholar
91. Нономура Ю., Оцука А., Оцука М., Ямамото Т., Даммер Р., Кабашима К. ADAMTSL5 активируется в тканях меланомы у пациентов с вульгарным идиопатическим псориазом, вызванным ниволумабом. J Eur Acad Dermatol Venereol (2017) 31 (2): e100–1. DOI: 10.1111 / jdv.13818
CrossRef Полный текст | Google Scholar
92. Нономура Ю., Оцука А., Накашима С., Сайдель Дж. А., Китох А., Дайничи Т. и др.Клетки Th9 периферической крови являются возможным фармакодинамическим биомаркером эффективности лечения ниволумабом у пациентов с метастатической меланомой. Онкоиммунология (2016) 5 (12): e1248327. DOI: 10.1080 / 2162402X.2016.1248327
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
93. Аппей В., ван Лиер Р.А., Саллусто Ф., Родерер М. Фенотип и функция субпопуляций человеческих Т-лимфоцитов: консенсус и проблемы. Cytometry A (2008) 73 (11): 975–83. DOI: 10.1002 / cyto.a.20643
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
94.Im SJ, Hashimoto M, Gerner MY, Lee J, Kissick HT, Burger MC и др. Определение CD8 + Т-клеток, которые обеспечивают всплеск пролиферации после терапии PD-1. Nature (2016) 537 (7620): 417–21. DOI: 10.1038 / природа19330
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
95. Камфорст А.О., Виланд А., Насти Т., Ян С., Чжан Р., Барбер Д.Л. и др. Спасение истощенных CD8 Т-клеток с помощью терапии, нацеленной на PD-1, зависит от CD28. Наука (2017) 355 (6332): 1423–7. DOI: 10.1126 / science.aaf0683
CrossRef Полный текст | Google Scholar
96. Хьюго В., Зарецкий Дж. М., Сун Л., Сонг С., Морено Б. Х., Ху-Лескован С. и др. Геномные и транскриптомные особенности ответа на терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме. Ячейка (2017) 168 (3): 542. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.01.010
CrossRef Полный текст | Google Scholar
97. Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Противораковая иммунотерапия путем блокады CTLA-4 зависит от микробиоты кишечника. Наука (2015) 350 (6264): 1079–84. DOI: 10.1126 / science.aad1329
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
98. Роути Б., Ле Шателье Э, Дероса Л., Дуонг CPM, Алоу М.Т., Дайлер Р. и др. Микробиом кишечника влияет на эффективность иммунотерапии на основе PD-1 против эпителиальных опухолей. Наука (2018) 359 (6371): 91–7. DOI: 10.1126 / science.aan3706
CrossRef Полный текст | Google Scholar
99. Абдель-Рахман О., Фуад М. Сетевой мета-анализ риска иммунной почечной токсичности у онкологических больных, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек. Иммунотерапия (2016) 8 (5): 665–74. DOI: 10.2217 / imt-2015-0020
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
100. Като Ю., Оцука А., Миячи Ю., Кабашима К. Обострение вульгарного псориаза на фоне приема ниволумаба при меланоме слизистой оболочки полости рта. J Eur Acad Dermatol Venereol (2016) 30 (10): e89–91. DOI: 10.1111 / jdv.13336
CrossRef Полный текст | Google Scholar
101. Chae YK, Chiec L, Mohindra N, Gentzler R, Patel J, Giles F. Случай сахарного диабета 1 типа, вызванного пембролизумабом, и обсуждение диабета 1 типа, индуцированного ингибиторами иммунных контрольных точек. Cancer Immunol Immunother (2016) 66 (1): 25–32. DOI: 10.1007 / s00262-016-1913-7
CrossRef Полный текст | Google Scholar
102. Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-h2) и блокада пути PD-1 для терапии рака: механизмы, биомаркеры ответа и комбинации. Sci Transl Med (2016) 8 (328): 328rv4. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aad7118
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
103. Фриман-Келлер М., Ким Й., Кронин Х., Ричардс А., Гибни Дж., Вебер Дж. С..Ниволумаб при резектированной и неоперабельной метастатической меланоме: характеристики иммунных побочных эффектов и связь с исходами. Clin Cancer Res (2016) 22 (4): 886–94. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1136
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
104. Дием С., Касенда Б., Испания Л., Мартин-Либерал Дж., Маркончини Р., Гор М. и др. Лактатдегидрогеназа сыворотки как ранний маркер исхода у пациентов, получавших терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме. Br J Cancer (2016) 114 (3): 256–61. DOI: 10.1038 / bjc.2015.467
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
106. Calapre L, Warburton L, Millward M, Ziman M, Gray ES. Циркулирующая опухолевая ДНК (CtDNA) как жидкая биопсия меланомы. Cancer Lett (2017) 404 (Дополнение C): 62–9. DOI: 10.1016 / j.canlet.2017.06.030
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
107. Ли Дж. Х., Лонг Г. В., Бойд С., Ло С., Мензис А. М., Тембе В. и др.Циркулирующая ДНК опухоли предсказывает ответ на антитела против PD1 при метастатической меланоме. Энн Онкол (2017) 28 (5): 1130–6. DOI: 10.1093 / annonc / mdx026
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
108. Топалиан С.Л., Ходи Ф.С., Брамер Дж. Р., Геттингер С. Н., Смит Д. Ф., Макдермотт Д. Ф. и др. Безопасность, активность и иммунные корреляты антител против PD-1 при раке. N Engl J Med (2012) 366 (26): 2443–54. DOI: 10.1056 / NEJMoa1200690
CrossRef Полный текст | Google Scholar
109.Вайде Б., Мартенс А., Хассель Дж. К., Беркинг С., Постов М. А., Бишоп К. и др. Исходные биомаркеры исходов у пациентов с меланомой, получавших пембролизумаб. Clin Cancer Res (2016) 22 (22): 5487–96. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-0127
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
110. Джакомо А.М., Калабро Л., Даниелли Р., Фонсатти Е., Берточчи Е., Пеше И. и др. Долгосрочная выживаемость и иммунологические параметры у пациентов с метастатической меланомой, которые ответили на ипилимумаб в дозе 10 мг / кг в рамках расширенной программы доступа. Cancer Immunol Immunother (2013) 62 (6): 1021–8. DOI: 10.1007 / s00262-013-1418-6
CrossRef Полный текст | Google Scholar
111. Ishida Y, Otsuka A, Tanaka H, Levesque MP, Dummer R, Kabashima K. HLA-A * 26 коррелирует с ответом на ниволумаб у японских пациентов с меланомой. J Invest Dermatol (2017) 137 (11): 2443–4. DOI: 10.1016 / j.jid.2017.06.023
CrossRef Полный текст | Google Scholar
112. Гао Дж., Уорд Дж. Ф., Петтауэй, Калифорния, Ши Л.З., Субудхи С.К., Венс Л.М. и др.VISTA – это ингибирующая иммунная контрольная точка, которая увеличивается после терапии ипилимумабом у пациентов с раком простаты. Nat Med (2017) 23 (5): 551–5. DOI: 10,1038 / нм 4308
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
113. Кояма С., Акбай Е.А., Ли Ю.Й., Хертер-Спри Г.С., Бучковски К.А., Ричардс В.Г. и др. Адаптивная устойчивость к терапевтической блокаде PD-1 связана с активацией альтернативных иммунных контрольных точек. Нац Коммун (2016) 7: 10501.DOI: 10.1038 / ncomms10501
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
114. Arlauckas SP, Garris CS, Kohler RH, Kitaoka M, Cuccarese MF, Yang KS, et al. Визуализация in vivo выявляет ассоциированный с опухолью макрофаг-опосредованный путь резистентности в терапии против PD-1. Sci Transl Med (2017) 9 (389): eaal3604. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aal3604
CrossRef Полный текст | Google Scholar
115. Lines JL, Sempere LF, Broughton T., Wang L, Noelle R.VISTA – это новый регулятор отрицательных контрольных точек широкого спектра действия для иммунотерапии рака. Cancer Immunol Res (2014) 2 (6): 510–7. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0072
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
116. Блейк С.Дж., Дугалл В.С., Майлз Дж.Дж., Тенг М.В., Смит М.Дж. Молекулярные пути: нацеливание на CD96 и TIGIT для иммунотерапии рака. Clin Cancer Res (2016) 22 (21): 5183–8. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-0933
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
117.Глен М.С., Цуёси Ф., Габриэла М.В., Бенджамин Дж. Б., Хелен Л. В., Джейсон С. Р. и др. TIGIT отмечает истощенные Т-клетки, коррелирует с прогрессированием заболевания и служит мишенью для восстановления иммунитета при ВИЧ-инфекции и инфекции SIV. PLoS Pathog (2016) 12 (1): e1005349. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005349
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
118. Спрангер С., Коблиш Х.К., Хортон Б., Шерле П.А., Ньютон Р., Гаевски Т.Ф. Механизм отторжения опухоли с помощью дублетов CTLA-4, PD-1 / PD-L1 или блокады IDO включает восстановление продукции IL-2 и пролиферацию CD8 (+) Т-клеток непосредственно в микроокружении опухоли. J Иммунный рак (2014) 2: 3. DOI: 10.1186 / 2051-1426-2-3
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
119. Антониос Дж. П., Сото Х., Эверсон Р. Г., Маугон Д., Орпилла Дж. Р., Шин Н. П. и др. Иммуносупрессивные миелоидные клетки, инфильтрирующие опухоль, опосредуют адаптивную иммунную резистентность через механизм PD-1 / PD-L1 в глиобластоме. Neuro Oncol (2017) 19 (6): 796–807. DOI: 10,1093 / neuonc / now287
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
120.Чамото К., Чоудхури П.С., Кумар А., Сономура К., Мацуда Ф., Фэгарасан С. и др. Химические вещества, активирующие митохондрии, взаимодействуют с блокадой поверхностного рецептора PD-1, обеспечивая Т-клеточно-зависимую противоопухолевую активность. Proc Natl Acad Sci U S A (2017) 114 (5): E761–70. DOI: 10.1073 / pnas.1620433114
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
121. Quezada SA, Peggs KS, Curran MA, Allison JP. Блокада CTLA4 и комбинированная иммунотерапия GM-CSF изменяют внутриопухолевый баланс эффекторных и регуляторных Т-клеток. J Clin Invest (2006) 116 (7): 1935–45. DOI: 10.1172 / JCI27745
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
122. Соренсен М.Р., Холст П.Дж., Стеффенсен М.А., Кристенсен Дж.П., Томсен А.Р. Аденовирусная вакцинация в сочетании со стимуляцией CD40 и блокадой CTLA-4 может привести к полной регрессии опухоли в модели мышиной меланомы. Vaccine (2010) 28 (41): 6757–64. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.07.066
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
123.Chesney J, Collichio F, Andtbacka RHI, Puzanov I., Glaspy J, Milhem M, et al. Промежуточная безопасность и эффективность рандомизированного (1: 1) открытого исследования фазы 2 талимогена лахерпарепвека (T) и ипилимумаба (I) по сравнению с монотерапией I при нерезектированной меланоме IIIB-IV стадии. Энн Онкол (2016) 27 (suppl_6): 379–400. DOI: 10.1093 / annonc / mdw379.04
CrossRef Полный текст | Google Scholar
124. Рибас А., Даммер Р., Пузанов И., Вандервальде А., Андтбака Р. Х., Михиелин О. и др. Онколитическая виротерапия способствует внутриопухолевой инфильтрации Т-клетками и улучшает иммунотерапию против PD-1. Ячейка (2017) 170 (6): 1109.e – 19.e. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.08.027
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
125. Сиван А., Корралес Л., Хуберт Н., Уильямс Дж. Б., Акино-Майклс К., Эрли З. М. и др. Commensal Bifidobacterium способствует противоопухолевому иммунитету и повышает эффективность против PD-L1. Наука (2015) 350 (6264): 1084–9. DOI: 10.1126 / science.aac4255
CrossRef Полный текст | Google Scholar
126. Гопалакришнан В., Спенсер К.Н., Нези Л., Рубен А., Эндрюс М.К., Карпинец Т.В. и др.Микробиом кишечника модулирует ответ на иммунотерапию анти-PD-1 у пациентов с меланомой. Наука (2018) 359 (6371): 97–103. DOI: 10.1126 / science.aan4236
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
hsa-miR-181a-5p снижает устойчивость к окислению, контролируя SECISBP2 при остеоартрите | BMC Musculoskeletal Disorders
Loeser RF, Collins JA, Diekman BO. Старение и патогенез остеоартроза. Nat Rev Rheumatol. 2016; 12 (7): 412–20.
CAS Статья Google ученый
Мобашери А., Рэйман М.П., Гуалилло О., Селлам Дж., Ван дер Краан П., Фирон У. Роль метаболизма в патогенезе остеоартрита. Nat Rev Rheumatol. 2017; 13 (5): 302–11.
CAS Статья Google ученый
Капур М., Мартель-Пеллетье Дж., Лаженесс Д., Пеллетье Дж. П., Фахми Х. Роль провоспалительных цитокинов в патофизиологии остеоартрита.Nat Rev Rheumatol. 2011; 7 (1): 33–42.
CAS Статья Google ученый
Митчелл П.Г., Магна Х.А., Ривз Л.М., Лопрести-Морроу Л.Л., Йокум С.А., Роснер П.Дж., Геогеган К.Ф., Хамбор Дж.Э. Клонирование, экспрессия и коллагенолитическая активность типа II матриксной металлопротеиназы-13 из хряща остеоартрита человека. J Clin Invest. 1996. 97 (3): 761–8.
CAS Статья Google ученый
Wang M, Sampson ER, Jin H, Li J, Ke QH, Im HJ, Chen D. MMP13 является критическим геном-мишенью во время прогрессирования остеоартрита. Arthritis Res Ther. 2013; 15 (1): R5.
CAS Статья Google ученый
Ким Дж. Х., Чон Дж., Шин М., Вон Й, Ли М., Квак Дж. С., Ли Дж., Ри Дж., Рю Дж. Х., Чун Ч. и др. Регулирование катаболического каскада при остеоартрите осью цинк-ZIP8-MTF1. Клетка. 2014. 156 (4): 730–43.
CAS Статья Google ученый
Corciulo C, Lendhey M, Wilder T, Schoen H, Cornelissen AS, Chang G, Kennedy OD, Cronstein BN. Эндогенный аденозин поддерживает гомеостаз хряща, а экзогенный аденозин тормозит прогрессирование остеоартрита. Nat Commun. 2017; 8: 15019.
Артикул Google ученый
Jeon OH, Kim C, Laberge RM, Demaria M, Rathod S, Vasserot AP, Chung JW, Kim DH, Poon Y, David N, et al. Местное очищение от стареющих клеток замедляет развитие посттравматического остеоартрита и создает прорегенеративную среду.Nat Med. 2017; 23 (6): 775–81.
CAS Статья Google ученый
Лабунский В.М., Хэтфилд Д.Л., Гладышев В.Н. Селенопротеины: молекулярные пути и физиологические роли. Physiol Rev.2014; 94 (3): 739–77.
CAS Статья Google ученый
Крюков Г.В., Кастеллано С., Новоселов С.В., Лобанов А.В., Зехтаб О, Гуйго Р., Гладышев В.Н. Характеристика селенопротеомов млекопитающих.Наука. 2003. 300 (5624): 1439–43.
CAS Статья Google ученый
Лу Дж., Холмгрен А. Селенопротеины. J Biol Chem. 2009. 284 (2): 723–7.
CAS Статья Google ученый
Исса Р., Боэвинг М., Кинтер М., Гриффин Т.М. Влияние биомеханического стресса на эндогенные антиоксидантные сети в суставном хряще крупного рогатого скота. J Orthop Res. 2018; 36 (2): 760–9.
CAS PubMed Google ученый
Коллинз Дж. А., Вуд С. Т., Нельсон К. Дж., Роу М. А., Карлсон С. С., Чубинская С., Пул Л. Б., Фурдуй С. М., Лозер РФ. Окислительный стресс способствует гиперокислению пероксиредоксина и ослабляет передачу сигналов, способствующих выживанию, в стареющих хондроцитах. J Biol Chem. 2016; 291 (13): 6641–54.
CAS Статья Google ученый
Дрисколл DM, Copeland PR.Механизм и регуляция синтеза селенопротеидов. Annu Rev Nutr. 2003; 23: 17–40.
CAS Статья Google ученый
Takeuchi A, Schmitt D, Chapple C, Babaylova E, Karpova G, Guigo R, Krol A, Allmang C. Короткий мотив в связывающем белке SECIS 2 дрозофилы обеспечивает дифференциальную аффинность связывания со шпильками SECIS РНК. Nucleic Acids Res. 2009. 37 (7): 2126–41.
CAS Статья Google ученый
Донован Дж., Кабан К., Ранауэра Р., Гонсалес-Флорес Дж. Н., Коупленд ПР. Новый белковый домен индуцирует связывание последовательности вставки селеноцистеина с высоким сродством и рекрутирование фактора элонгации. J Biol Chem. 2008. 283 (50): 35129–39.
CAS Статья Google ученый
Дауни С.М., Хортон С.Р., Карлсон Б.А., Парсонс Т.Э., Хэтфилд Д.Л., Халлгримссон Б., Джирик Ф.Р. Остео-хондропрогенитор-специфическая делеция гена тРНК селеноцистеина, Trsp, приводит к хондронекрозу и аномальному развитию скелета: предполагаемая модель болезни Кашина-Бека.PLoS Genet. 2009; 5 (8): e1000616.
Артикул Google ученый
Папп Л.В., Ван Дж., Кеннеди Д., Баучер Д., Чжан Ю., Гладышев В.Н., Сингх Р.Н., Ханна К.К. Функциональная характеристика альтернативно сплайсированных вариантов транскрипта SECISBP2 человека. Nucleic Acids Res. 2008. 36 (22): 7192–206.
CAS Статья Google ученый
Anestal K, Arner ES. Быстрая индукция гибели клеток тиоредоксинредуктазой 1 с нарушенным содержанием селена, но не полностью активным ферментом, содержащим селеноцистеин.J Biol Chem. 2003. 278 (18): 15966–72.
CAS Статья Google ученый
Висенте Р., Ноэль Д., Перс Ю. М., Аппарали Ф., Йоргенсен С. Дерегуляция и терапевтический потенциал микроРНК при артритических заболеваниях. Nat Rev Rheumatol. 2015.
Nugent M. MicroRNAs: исследуя новые горизонты в остеоартрите: остеоартрит и хрящи / OARS , Osteoarthritis Research Society; 2015.
Накамура А., Рамперсауд Ю. Р., Шарма А., Льюис С. Дж., Ву Б., Датта П., Сундарараджан К., Эндиша Н., Россомача Е., Рокель Дж. С. и др. Идентификация микроРНК-181a-5p и микроРНК-4454 как медиаторов дегенерации фасеточного хряща. Проницательность JCI. 2016; 1 (12): e86820.
Артикул Google ученый
D’Adamo S, Cetrullo S, Guidotti S, Borzi RM, Flamigni F. Гидрокситирозол модулирует уровни микроРНК-9 и ее целевого сиртуина-1, тем самым противодействуя гибели хондроцитов, вызванной окислительным стрессом.Osteoarthr Cartil. 2017; 25 (4): 600–10.
CAS Статья Google ученый
Челески С., Де Пальма А., Паскарелли Н.А., Джордано Н., Галеацци М., Тенти С., Фиораванти А. Может ли окислительный стресс регулировать экспрессию микроРНК-146а и микроРНК-34а в культурах хондроцитов человека с остеоартритом? Int J Mol Sci. 2017; 18 (12).
Артикул Google ученый
Сунь Дж., Чжун Н., Ли Кью, Мин З., Чжао В., Сун Кью, Тиан Л, Ю Х, Ши Кью, Чжан Ф. и др. МикроРНК суставного хряща крысы на разных стадиях развития, идентифицированные с помощью секвенирования Solexa. Osteoarthr Cartil. 2011; 19 (10): 1237–45.
CAS Статья Google ученый
Чжун Н., Сунь Дж., Мин З., Чжао В., Чжан Р., Ван В., Тиан Дж., Тиан Л., Ма Дж., Ли Д. и др. МикроРНК-337 связана с хондрогенезом через регуляцию экспрессии TGFBR2.Osteoarthr Cartil. 2012. 20 (6): 593–602.
CAS Статья Google ученый
Gabler J, Ruetze M, Kynast KL, Grossner T, Diederichs S, Richter W. Стадийно-специфические miR в созревании хондроцитов: зависимые от дифференцировки и связанные с гипертрофией кластеры miR и семейство miR-181. Tissue Eng A. 2015; 21 (23–24): 2840–51.
CAS Статья Google ученый
Сумиёси К., Кубота С., Оггавара Т., Кавата К., Абд Эль Кадер Т., Нисида Т., Икеда Н., Шимо Т., Ямасиро Т., Такигава М. Новая роль miR-181a в метаболизме хряща. J Cell Biochem. 2013. 114 (9): 2094–100.
CAS Статья Google ученый
Xu J, Jiang C, Zhu W., Wang B, Yan J, Min Z, Geng M, Han Y, Ning Q, Zhang F и др. Путь NOD2 через RIPK2 и TBK1 участвует в аберрантном катаболизме, индуцированном токсином Т-2 в хондроцитах.Osteoarthr Cartil. 2015; 23 (9): 1575–85.
CAS Статья Google ученый
Wu XF, Zhou ZH, Zou J. MicroRNA-181 ингибирует пролиферацию и способствует апоптозу хондроцитов при остеоартрите, воздействуя на PTEN. Biochem Cell Biol. 2017; 95 (3): 437–44.
CAS Статья Google ученый
Latreche L, Jean-Jean O, Driscoll DM, Chavatte L. Новые структурные детерминанты в элементах SECIS человека модулируют трансляционное перекодирование UGA как селеноцистеина.Nucleic Acids Res. 2009. 37 (17): 5868–80.
CAS Статья Google ученый
Touat-Hamici Z, Legrain Y, Bulteau AL, Chavatte L. Селективная регуляция селенопротеинов человека в ответ на окислительный стресс. J Biol Chem. 2014. 289 (21): 14750–61.
CAS Статья Google ученый
Loeser RF, Carlson CS, Del Carlo M, Cole A. Обнаружение нитротирозина в старении и остеоартрите хряща: корреляция окислительного повреждения с присутствием интерлейкина-1бета и с устойчивостью хондроцитов к инсулиноподобному фактору роста 1 .Ревматоидный артрит. 2002. 46 (9): 2349–57.
CAS Статья Google ученый
Мин З., Чжао В., Чжун Н, Го Й, Сунь М., Ван Ц., Чжан Р., Янь Дж, Тянь Л., Чжан Ф. и др. Аномалия эпифизарной пластинки, вызванная диетой с дефицитом селена у крыс DA двух поколений. APMIS. 2015; 123 (8): 697–705.
CAS Статья Google ученый
Папп Л.В., Лу Дж., Болдерсон Э., Буше Д., Сингх Р., Холмгрен А., Кханна К.К.SECIS-связывающий белок 2 способствует выживанию клеток, защищая от окислительного стресса. Сигнал антиоксидантного окислительно-восстановительного потенциала. 2010. 12 (7): 797–808.
CAS Статья Google ученый
Шенмейкерс Э., Агостини М., Митчелл К., Шенмейкерс Н., Папп Л., Раджанаягам О., Падидела Р., Серон-Гутьеррес Л., Доффингер Р., Превосто С. и др. Мутации в гене белка 2, связывающего последовательность вставки селеноцистеина, приводят к мультисистемному нарушению селенопротеиновой недостаточности у людей.J Clin Invest. 2010. 120 (12): 4220–35.
CAS Статья Google ученый
Сайто Ю., Сичири М., Хамадзима Т., Исида Н., Мита Ю., Накао С., Хагихара Ю., Йошида Ю., Такахаши К., Ники Е. и др. Усиление перекисного окисления липидов и его улучшение за счет витамина Е у субъекта с мутациями в гене SBP2. J Lipid Res. 2015; 56 (11): 2172–82.
CAS Статья Google ученый
Легкое нарушение поведения и его связь с тау-патологией при доклинической болезни Альцгеймера
Образец исследования
В выборку вошли участники из трех когорт в проспективном и продольном шведском исследовании BioFINDER-2 (BF-2) (клиническое испытание №NCT03174938), которые были набраны из двух центров на юге Швеции. В настоящее исследование были включены только Aβ-позитивные субъекты с когнитивными нарушениями (CU) ( n = 50), представляющие доклинические патологические изменения Альцгеймера или доклиническую AD в соответствии с рамками исследования NIA-AA 2 . Определение Aβ-положительности приведено в разделе «Биомаркеры спинномозговой жидкости». Из них 25 были выбраны в качестве контрольной, а 25 – в качестве субъектов с субъективным снижением когнитивных функций (SCD).Контрольные группы были набраны из когорты BF-2 A (в возрасте 40–65 лет) и B (в возрасте 66–100 лет), которые представляли неврологически и когнитивно здоровую группу контроля. Субъекты SCD были набраны из когорты C BF-2, которая включает субъектов с SCD или MCI. Классификация наличия SCD или MCI была основана на результатах набора нейропсихологических тестов. Эта процедура классификации, а также критерии включения для отдельных когорт подробно описаны в приложении (Дополнительные электронные методы).В соответствии с исследовательской структурой Национального института старения – Ассоциации Альцгеймера (NIA-AA) субъекты с SCD анализировались вместе с контрольной группой как CU 2 .
Утверждение стандартных протоколов, регистрация и согласие пациентов
Региональный совет по этике в Лунде, Швеция, одобрил исследование. Все участники дали письменное информированное согласие. Разрешение на ПЭТ-визуализацию было получено Шведским агентством по лекарственным средствам и продуктам и местным комитетом радиационной безопасности при университетской больнице Сконе, Швеция.
Клинические оценки
Глобальное бремя MBI было измерено с использованием шведской версии контрольного списка MBI (MBI-C: www.MBItest.org) 15 . MBI-C был разработан для регистрации MBI в соответствии с критериями ISTAART-AA MBI, с языком, подходящим для функционально независимых общинных жилищ пожилых людей. Важно отметить, что MBI-C требует, чтобы симптомы появились в позднем возрасте и сохраняются в течение как минимум 6 месяцев. MBI-C был проверен на популяционных выборках 16 , а также в выборках пациентов с SCD 12 и MCI 11 .MBI-C охватывает 34 пункта, представляющих пять областей: (1) снижение влечения и мотивации (апатия, включает 6 пунктов, диапазон от 0 до 18 баллов), (2) аффективная дисрегуляция (симптомы настроения и тревоги, включает 6 пунктов, диапазон 0 –18 баллов), (3) импульсный дисконтроль (возбуждение, импульсивность и аномальная значимость вознаграждения, включает 12 пунктов, диапазон 0–36 баллов), (4) социальная неприемлемость (нарушение социального познания, включает 5 элементов, диапазон 0–15 баллов). ) и (5) ненормальное восприятие и содержание мыслей (психотические симптомы, состоящие из 5 пунктов, диапазон 0–15 баллов).На каждый вопрос дается ответ «Нет» (0 баллов) или «Да» в зависимости от того, сохраняются ли фактические симптомы в течение как минимум 6 месяцев (постоянно или периодически) и представляют собой явные отклонения от нормального поведения этого человека. За пунктами, на которые дан ответ «Да», следует оценка степени серьезности: 1 балл = легкая, 2 балла = умеренная или 3 балла = тяжелая. Общий балл MBI-C (диапазон 0–102 балла) рассчитывается путем суммирования баллов по каждому пункту. Используя аналогичный подход, можно получить общие баллы для каждой области.Субъекты с отсутствием ответов на вопросы> 20% ( n = 1) были исключены до включения в это исследование. Восемь (16,0%) испытуемых имели один или два пропущенных ответа MBI-C из 34 пунктов в целом. Во всем наборе данных 10 ответов (0,6%) отсутствовали из 1700. Элемент 6 предметной области «драйв и мотивация» отсутствовал в 6 случаях (12,0%), а в остальных элементах <2,0% отсутствовал. В нашем исследовании мы использовали версию MBI-C с рейтингом информаторов, продолжительность которой составляла в среднем 0,8 месяца [2.1 стандартное отклонение] от исходного уровня и 0,7 месяца [2,1 стандартное отклонение] до тау-ПЭТ с [ 18 F] RO948.
Эпизодическое ухудшение памяти оценивалось с помощью задачи «10 word Delayed Recall» по шкале оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog) (ADAS-DR) (измеряется по шкале от 0 до 10, где 0 означает, что нет нарушение памяти, а 10 указывает на серьезное нарушение кратковременной памяти) 17,18 .
Сканирование и обработка тау-ПЭТ
[ 18 F] RO948-ПЭТ выполняли на цифровом сканере GE Discovery MI через 70–90 мин после инъекции.Стандартизированные изображения отношения значений поглощения (SUVR) были созданы с использованием нижней коры мозжечка в качестве эталонной области 19 . Подробные сведения о ПЭТ описаны в другом месте 20 .
Чтобы захватить области мозга, затронутые отложением тау-белка в течение AD, были созданы три составные области интереса (ROI) на основе FreeSurfer в соответствии со схемой стадирования патологии Браактау 21 . К ним относятся области I-II (энторинальная кора и гиппокамп), области III-IV (парагиппокампальная кора, веретенообразная кора, миндалевидное тело, а также нижняя и средняя височная кора) и область V-VI (широко распространенные неокортальные области) 22 .Во вторичном анализе региональные ассоциации между общими баллами MBI-C и [ 18 F] RO948 SUVR были оценены с использованием моделей множественной регрессии по вокселям, включая возраст, пол, образование и объем белого вещества в качестве ковариат, как это реализовано в SPM12. (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/).
Получение и обработка МРТ
Анатомические Т1-взвешенные изображения МРТ с высоким разрешением были получены с использованием сканера Siemens-3T MAGNETOM Prisma для совместной регистрации ПЭТ-изображений и нормализации шаблона, как описано в другом месте 20 .Последовательности восстановления инверсии с ослабленным флюидом (FLAIR), взвешенные по T2, также были выполнены и использованы для получения показателя объема глобальных поражений белого вещества (WML), извлеченного с помощью набора инструментов LST для автоматического прогнозирования поражения 23 , как реализовано в SPM12 .
Биомаркеры спинномозговой жидкости
Для получения спинномозговой жидкости (CSF) на исходном уровне для субъектов в когорте A и B выполнялась люмбальная пункция, а для субъектов в группе C – в течение 3 месяцев до исходного уровня.Уровни тау-белка, фосфорилированного по треонину 181 (P-tau 181 ) в спинномозговой жидкости, получали с помощью иммуноанализа Innotest ® (Fujirebio; Гент, Бельгия). Aβ 42 и Aβ 40 определяли с использованием иммуноанализов Meso Scale Discovery (MSD; Rockville, MD, USA) 24 . Aβ-положительность в этом исследовании определялась как Aβ 42 / Aβ 40 <0,752 (пороговое значение получено с использованием моделирования гауссовой смеси 25 ). Все анализы спинномозговой жидкости были выполнены в лаборатории клинической нейрохимии, университетской больницы Сальгренска, Мёльндал, Швеция.
Статистический анализ
Во-первых, элементы с отсутствующими баллами были отброшены, а общие баллы MBI-C и баллы по конкретной предметной области рассчитывались путем суммирования доступных ответов элемента. Тем не менее, для надежности мы также обработали ответы на недостающие элементы (10 точек данных из 1700 для включенных субъектов, один субъект был исключен из исследования из-за отсутствия более 20% элементов), используя единую процедуру вменения, реализованную через «aregImpute». в пакете Hmisc на языке R. Эта функция использует аддитивную регрессию, бутстрапирование и сопоставление с прогнозируемым средним для вменения пропущенных значений.Из-за очень низкой частоты ответов в более высоких классах ответов элементов MBI-C (рейтинг серьезности 2–3), которые не соответствовали минимальным требованиям к размеру выборки функции «aregImpute», классы для нескольких элементов пришлось свернуть. Результаты по набору не условно исчисленных данных представлены как основные выводы, а результаты по набору условно исчисленных данных представлены в приложении (дополнительные таблицы 1 и 2).
Во-вторых, мы выполнили многомерный линейный регрессионный анализ для оценки связи между биомаркерами MBI и тау.Общий MBI-C использовался в качестве независимой переменной, тогда как tau-PET SUVR (на различных стадиях Браака) или CSF P-tau 181 были введены в качестве зависимых переменных в отдельные модели. Помимо возраста, пола и уровня образования модели были скорректированы с учетом бремени WML из-за их распространенности в качестве сопутствующей патологии при БА и их связи с некоторыми психоневрологическими симптомами, например апатией 26,27 . Оценки эффекта модели представлены как значения β, дисперсия – как стандартная ошибка среднего (SE), а статистическая значимость – как значения p .Во вторичном анализе мы использовали подход на основе вокселей для исследования взаимосвязи между MBI и tau-PET SUVR.
В-третьих, когда была обнаружена связь между общим баллом MBI-C и тау-ПЭТ или CSF P-tau 181 , мы провели аналогичные модели регрессии с ADAS-DR в качестве независимой переменной. Кроме того, мы исследовали, были ли MBI и эпизодический дефицит памяти независимо связаны с тау-патологией или смешивали друг друга в комбинированной модели, где как MBI-C, так и ADAS-DR были введены как независимые переменные.