Содержание

Статья 11. Порядок рассмотрения отдельных обращений / КонсультантПлюс

1. В случае, если в письменном обращении не указаны фамилия гражданина, направившего обращение, или почтовый адрес, по которому должен быть направлен ответ, ответ на обращение не дается. Если в указанном обращении содержатся сведения о подготавливаемом, совершаемом или совершенном противоправном деянии, а также о лице, его подготавливающем, совершающем или совершившем, обращение подлежит направлению в государственный орган в соответствии с его компетенцией.

(в ред. Федерального закона от 02.07.2013 N 182-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

2. Обращение, в котором обжалуется судебное решение, в течение семи дней со дня регистрации возвращается гражданину, направившему обращение, с разъяснением порядка обжалования данного судебного решения.(в ред. Федерального закона от 29.06.2010 N 126-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

3.

Государственный орган, орган местного самоуправления или должностное лицо при получении письменного обращения, в котором содержатся нецензурные либо оскорбительные выражения, угрозы жизни, здоровью и имуществу должностного лица, а также членов его семьи, вправе оставить обращение без ответа по существу поставленных в нем вопросов и сообщить гражданину, направившему обращение, о недопустимости злоупотребления правом.

4. В случае, если текст письменного обращения не поддается прочтению, ответ на обращение не дается и оно не подлежит направлению на рассмотрение в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу в соответствии с их компетенцией, о чем в течение семи дней со дня регистрации обращения сообщается гражданину, направившему обращение, если его фамилия и почтовый адрес поддаются прочтению.

(в ред. Федерального закона от 29.06.2010 N 126-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

4. 1. В случае, если текст письменного обращения не позволяет определить суть предложения, заявления или жалобы, ответ на обращение не дается и оно не подлежит направлению на рассмотрение в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу в соответствии с их компетенцией, о чем в течение семи дней со дня регистрации обращения сообщается гражданину, направившему обращение.

(часть 4.1 введена Федеральным законом от 27.11.2017 N 355-ФЗ)

5. В случае, если в письменном обращении гражданина содержится вопрос, на который ему неоднократно давались письменные ответы по существу в связи с ранее направляемыми обращениями, и при этом в обращении не приводятся новые доводы или обстоятельства, руководитель государственного органа или органа местного самоуправления, должностное лицо либо уполномоченное на то лицо вправе принять решение о безосновательности очередного обращения и прекращении переписки с гражданином по данному вопросу при условии, что указанное обращение и ранее направляемые обращения направлялись в один и тот же государственный орган, орган местного самоуправления или одному и тому же должностному лицу.

О данном решении уведомляется гражданин, направивший обращение.

(в ред. Федерального закона от 02.07.2013 N 182-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

5.1. В случае поступления в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу письменного обращения, содержащего вопрос, ответ на который размещен в соответствии с частью 4 статьи 10 настоящего Федерального закона на официальном сайте данных государственного органа или органа местного самоуправления в информационно-телекоммуникационной сети “Интернет”, гражданину, направившему обращение, в течение семи дней со дня регистрации обращения сообщается электронный адрес официального сайта в информационно-телекоммуникационной сети “Интернет”, на котором размещен ответ на вопрос, поставленный в обращении, при этом обращение, содержащее обжалование судебного решения, не возвращается.(часть 5.1 введена Федеральным законом от 27.11.2017 N 355-ФЗ)6.
В случае, если ответ по существу поставленного в обращении вопроса не может быть дан без разглашения сведений, составляющих государственную или иную охраняемую федеральным законом тайну, гражданину, направившему обращение, сообщается о невозможности дать ответ по существу поставленного в нем вопроса в связи с недопустимостью разглашения указанных сведений.

7. В случае, если причины, по которым ответ по существу поставленных в обращении вопросов не мог быть дан, в последующем были устранены, гражданин вправе вновь направить обращение в соответствующий государственный орган, орган местного самоуправления или соответствующему должностному лицу.

Открыть полный текст документа

Выявлены нарушения законодательства о порядке рассмотрения обращений граждан

В связи с поступившей жалобой межрайонной прокуратурой проведена проверка исполнения законодательства о рассмотрении обращений граждан в организации, осуществляющей управление жилым многоквартирным домом.

Правоотношения, связанные с рассмотрением обращений граждан регулируется нормами Федерального закона от 02.05.2006 № 59-ФЗ «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Федерации».

Установленный настоящим Федеральным законом порядок распространяется и на правоотношения, связанные с рассмотрением обращений осуществляющими публично значимые функции государственными и муниципальными учреждениями, иными организациями и их должностными лицами.

В соответствии с п. 3 ст. 5 Федерального закона от 02.05.2006 № 59-ФЗ «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Федерации» при рассмотрении обращения государственным органом или должностным лицом гражданин имеет право получать письменный ответ по существу поставленных в обращении вопросов, уведомление о переадресации письменного обращения в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу, в компетенцию которых входит решение поставленных в обращении вопросов.

Согласно ст. 10 Федерального закона от 02.05.2006 № 59-ФЗ «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Федерации» государственный орган, орган местного самоуправления или должностное лицо обеспечивает объективное, всестороннее и своевременное рассмотрение обращения, в случае необходимости – с участием гражданина, направившего обращение; дает письменный ответ по существу поставленных в обращении вопросов.

Поступившее обращение согласно требованиям ст. 12 Федерального закона от 02.05.2006 № 59-ФЗ «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Федерации» рассматривается в течение 30 дней со дня регистрации письменного обращения, за исключением случая, указанного в части 1.1 настоящей статьи.

В исключительных случаях, а также в случае направления запроса руководитель государственного органа, должностное лицо либо уполномоченное на то лицо вправе продлить срок рассмотрения обращения не более чем на 30 дней, уведомив о продлении срока его рассмотрения гражданина, направившего обращение.

Согласно ч. 4 ст. 10 Федерального закона от 02.05.2006 № 59-ФЗ «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Федерации» ответ на обращение направляется в форме электронного документа по адресу электронной почты, указанному в обращении, поступившем в форме электронного документа, и в письменной форме по почтовому адресу, указанному в обращении, поступившем в письменной форме.

Установлено, что в июне 2019 на личном приеме у директора управляющей компании поступило письменное обращение гр-на С. по вопросу возмещения вреда, причиненного ненадлежащим содержанием помещений многоквартирного дома, а также 2 обращения гр-ки А. в письменной форме по вопросу предоставления коммунальной услуги по горячему водоснабжению ненадлежащего качества.

В ходе проведения проверки установлено, что в 30-дневный срок данные обращения фактически не рассмотрены.

Подготовленные ответы заявителям в письменной форме по почтовым адресам, указанным в обращении, в соответствии с требованиями ч.

4 ст. 10 Федерального закона от 02.05.2006 № 59-ФЗ «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Федерации» не направлены, а направлены на адрес электронной почты, не принадлежащий заявителям, и соответственно заявителями не получены.

В связи с выявленными нарушениями требований Федерального закона от 02.05.2006 № 59-ФЗ «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Федерации» в адрес руководителя организации внесено представление об устранении нарушений закона, рассмотрение которого контролируется межрайонной прокуратурой.

Статья 8 федерального закона от 2 мая 2006 года номер 59 фз

Настоящим Федеральным законом регулируются правоотношения, связанные с реализацией гражданином Российской Федерации далее также – гражданин закрепленного за ним Конституцией Российской Федерации права на обращение в государственные органы и органы местного самоуправления, а также устанавливается порядок рассмотрения обращений граждан государственными органами, органами местного самоуправления и должностными лицами.

Установленный настоящим Федеральным законом порядок рассмотрения обращений граждан распространяется на все обращения граждан, за исключением обращений, которые подлежат рассмотрению в порядке, установленном федеральными конституционными законами и иными федеральными законами. Установленный настоящим Федеральным законом порядок рассмотрения обращений граждан распространяется на правоотношения, связанные с рассмотрением обращений иностранных граждан и лиц без гражданства, за исключением случаев, установленных международным договором Российской Федерации или федеральным законом. Установленный настоящим Федеральным законом порядок рассмотрения обращений граждан государственными органами, органами местного самоуправления и должностными лицами распространяется на правоотношения, связанные с рассмотрением указанными органами, должностными лицами обращений объединений граждан, в том числе юридических лиц, а также на правоотношения, связанные с рассмотрением обращений граждан, объединений граждан, в том числе юридических лиц, осуществляющими публично значимые функции государственными и муниципальными учреждениями, иными организациями и их должностными лицами.

ВИДЕО ПО ТЕМЕ: ДПС 2017 ОПГ в Тюмени

Дорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения юридических вопросов, но каждый случай носит уникальный характер.

Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему – обращайтесь в форму онлайн-консультанта справа или звоните по телефонам, представленным на сайте. Это быстро и бесплатно!

Федеральный закон от 02.05.2006 г. № 59-ФЗ

Настоящим Федеральным законом регулируются правоотношения, связанные с реализацией гражданином Российской Федерации далее также – гражданин закрепленного за ним Конституцией Российской Федерации права на обращение в государственные органы и органы местного самоуправления, а также устанавливается порядок рассмотрения обращений граждан государственными органами, органами местного самоуправления и должностными лицами.

Установленный настоящим Федеральным законом порядок рассмотрения обращений граждан распространяется на все обращения граждан, за исключением обращений, которые подлежат рассмотрению в порядке, установленном федеральными конституционными законами и иными федеральными законами. Установленный настоящим Федеральным законом порядок рассмотрения обращений граждан распространяется на правоотношения, связанные с рассмотрением обращений иностранных граждан и лиц без гражданства, за исключением случаев, установленных международным договором Российской Федерации или федеральным законом.

Граждане имеют право обращаться лично, а также направлять индивидуальные и коллективные обращения в государственные органы, органы местного самоуправления и должностным лицам. Граждане реализуют право на обращение свободно и добровольно. Осуществление гражданами права на обращение не должно нарушать права и свободы других лиц. Статья 3. Правовое регулирование правоотношений, связанных с рассмотрением обращений граждан. Правоотношения, связанные с рассмотрением обращений граждан, регулируются Конституцией Российской Федерации, международными договорами Российской Федерации, федеральными конституционными законами, настоящим Федеральным законом и иными федеральными законами.

Законы и иные нормативные правовые акты субъектов Российской Федерации могут устанавливать положения, направленные на защиту права граждан на обращение, в том числе устанавливать гарантии права граждан на обращение, дополняющие гарантии, установленные настоящим Федеральным законом.

При рассмотрении обращения государственным органом, органом местного самоуправления или должностным лицом гражданин имеет право:. Запрещается преследование гражданина в связи с его обращением в государственный орган, орган местного самоуправления или к должностному лицу с критикой деятельности указанных органов или должностного лица либо в целях восстановления или защиты своих прав, свобод и законных интересов либо прав, свобод и законных интересов других лиц.

При рассмотрении обращения не допускается разглашение сведений, содержащихся в обращении, а также сведений, касающихся частной жизни гражданина, без его согласия. Не является разглашением сведений, содержащихся в обращении, направление письменного обращения в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу, в компетенцию которых входит решение поставленных в обращении вопросов.

Гражданин в своем письменном обращении в обязательном порядке указывает либо наименование государственного органа или органа местного самоуправления, в которые направляет письменное обращение, либо фамилию, имя, отчество соответствующего должностного лица, либо должность соответствующего лица, а также свои фамилию, имя, отчество последнее – при наличии , почтовый адрес, по которому должны быть направлены ответ, уведомление о переадресации обращения, излагает суть предложения, заявления или жалобы, ставит личную подпись и дату.

В случае необходимости в подтверждение своих доводов гражданин прилагает к письменному обращению документы и материалы либо их копии. Обращение, поступившее в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу по информационным системам общего пользования, подлежит рассмотрению в порядке, установленном настоящим Федеральным законом.

Гражданин направляет письменное обращение непосредственно в тот государственный орган, орган местного самоуправления или тому должностному лицу, в компетенцию которых входит решение поставленных в обращении вопросов. Письменное обращение подлежит обязательной регистрации в течение трех дней с момента поступления в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу. Письменное обращение, содержащее вопросы, решение которых не входит в компетенцию данных государственного органа, органа местного самоуправления или должностного лица, направляется в течение семи дней со дня регистрации в соответствующий орган или соответствующему должностному лицу, в компетенцию которых входит решение поставленных в обращении вопросов, с уведомлением гражданина, направившего обращение, о переадресации обращения, за исключением случая, указанного в части 4 статьи 11 настоящего Федерального закона.

В случае, если решение поставленных в письменном обращении вопросов относится к компетенции нескольких государственных органов, органов местного самоуправления или должностных лиц, копия обращения в течение семи дней со дня регистрации направляется в соответствующие государственные органы, органы местного самоуправления или соответствующим должностным лицам.

Государственный орган, орган местного самоуправления или должностное лицо при направлении письменного обращения на рассмотрение в другой государственный орган, орган местного самоуправления или иному должностному лицу может в случае необходимости запрашивать в указанных органах или у должностного лица документы и материалы о результатах рассмотрения письменного обращения.

Запрещается направлять жалобу на рассмотрение в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу, решение или действие бездействие которых обжалуется. В случае, если в соответствии с запретом, предусмотренным частью 6 настоящей статьи, невозможно направление жалобы на рассмотрение в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу, в компетенцию которых входит решение поставленных в обращении вопросов, жалоба возвращается гражданину с разъяснением его права обжаловать соответствующие решение или действие бездействие в установленном порядке в суд.

Обращение, поступившее в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу в соответствии с их компетенцией, подлежит обязательному рассмотрению. В случае необходимости рассматривающие обращение государственный орган, орган местного самоуправления или должностное лицо может обеспечить его рассмотрение с выездом на место. Государственный орган, орган местного самоуправления или должностное лицо по направленному в установленном порядке запросу государственного органа, органа местного самоуправления или должностного лица, рассматривающих обращение, обязаны в течение 15 дней предоставлять документы и материалы, необходимые для рассмотрения обращения, за исключением документов и материалов, в которых содержатся сведения, составляющие государственную или иную охраняемую федеральным законом тайну, и для которых установлен особый порядок предоставления.

Ответ на обращение подписывается руководителем государственного органа или органа местного самоуправления, должностным лицом либо уполномоченным на то лицом. Ответ на обращение, поступившее в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу по информационным системам общего пользования, направляется по почтовому адресу, указанному в обращении.

В случае, если в письменном обращении не указаны фамилия гражданина, направившего обращение, и почтовый адрес, по которому должен быть направлен ответ, ответ на обращение не дается.

Если в указанном обращении содержатся сведения о подготавливаемом, совершаемом или совершенном противоправном деянии, а также о лице, его подготавливающем, совершающем или совершившем, обращение подлежит направлению в государственный орган в соответствии с его компетенцией. Обращение, в котором обжалуется судебное решение, возвращается гражданину, направившему обращение, с разъяснением порядка обжалования данного судебного решения. Государственный орган, орган местного самоуправления или должностное лицо при получении письменного обращения, в котором содержатся нецензурные либо оскорбительные выражения, угрозы жизни, здоровью и имуществу должностного лица, а также членов его семьи, вправе оставить обращение без ответа по существу поставленных в нем вопросов и сообщить гражданину, направившему обращение, о недопустимости злоупотребления правом.

В случае, если текст письменного обращения не поддается прочтению, ответ на обращение не дается и оно не подлежит направлению на рассмотрение в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу в соответствии с их компетенцией, о чем сообщается гражданину, направившему обращение, если его фамилия и почтовый адрес поддаются прочтению. В случае, если в письменном обращении гражданина содержится вопрос, на который ему многократно давались письменные ответы по существу в связи с ранее направляемыми обращениями, и при этом в обращении не приводятся новые доводы или обстоятельства, руководитель государственного органа или органа местного самоуправления, должностное лицо либо уполномоченное на то лицо вправе принять решение о безосновательности очередного обращения и прекращении переписки с гражданином по данному вопросу при условии, что указанное обращение и ранее направляемые обращения направлялись в один и тот же государственный орган, орган местного самоуправления или одному и тому же должностному лицу.

О данном решении уведомляется гражданин, направивший обращение. В случае, если ответ по существу поставленного в обращении вопроса не может быть дан без разглашения сведений, составляющих государственную или иную охраняемую федеральным законом тайну, гражданину, направившему обращение, сообщается о невозможности дать ответ по существу поставленного в нем вопроса в связи с недопустимостью разглашения указанных сведений.

В случае, если причины, по которым ответ по существу поставленных в обращении вопросов не мог быть дан, в последующем были устранены, гражданин вправе вновь направить обращение в соответствующий государственный орган, орган местного самоуправления или соответствующему должностному лицу. Письменное обращение, поступившее в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу в соответствии с их компетенцией, рассматривается в течение 30 дней со дня регистрации письменного обращения.

В исключительных случаях, а также в случае направления запроса, предусмотренного частью 2 статьи 10 настоящего Федерального закона, руководитель государственного органа или органа местного самоуправления, должностное лицо либо уполномоченное на то лицо вправе продлить срок рассмотрения обращения не более чем на 30 дней, уведомив о продлении срока его рассмотрения гражданина, направившего обращение.

Личный прием граждан в государственных органах, органах местного самоуправления проводится их руководителями и уполномоченными на то лицами.

Информация о месте приема, а также об установленных для приема днях и часах доводится до сведения граждан. Содержание устного обращения заносится в карточку личного приема гражданина. В случае, если изложенные в устном обращении факты и обстоятельства являются очевидными и не требуют дополнительной проверки, ответ на обращение с согласия гражданина может быть дан устно в ходе личного приема, о чем делается запись в карточке личного приема гражданина.

В остальных случаях дается письменный ответ по существу поставленных в обращении вопросов. Письменное обращение, принятое в ходе личного приема, подлежит регистрации и рассмотрению в порядке, установленном настоящим Федеральным законом. В случае, если в обращении содержатся вопросы, решение которых не входит в компетенцию данных государственного органа, органа местного самоуправления или должностного лица, гражданину дается разъяснение, куда и в каком порядке ему следует обратиться.

В ходе личного приема гражданину может быть отказано в дальнейшем рассмотрении обращения, если ему ранее был дан ответ по существу поставленных в обращении вопросов. Государственные органы, органы местного самоуправления и должностные лица осуществляют в пределах своей компетенции контроль за соблюдением порядка рассмотрения обращений, анализируют содержание поступающих обращений, принимают меры по своевременному выявлению и устранению причин нарушения прав, свобод и законных интересов граждан.

Лица, виновные в нарушении настоящего Федерального закона, несут ответственность, предусмотренную законодательством Российской Федерации.

Статья Возмещение причиненных убытков и взыскание понесенных расходов при рассмотрении обращений. Гражданин имеет право на возмещение убытков и компенсацию морального вреда, причиненных незаконным действием бездействием государственного органа, органа местного самоуправления или должностного лица при рассмотрении обращения, по решению суда.

В случае, если гражданин указал в обращении заведомо ложные сведения, расходы, понесенные в связи с рассмотрением обращения государственным органом, органом местного самоуправления или должностным лицом, могут быть взысканы с данного гражданина по решению суда. Настоящий Федеральный закон вступает в силу по истечении дней после дня его официального опубликования. Новости США заявили о задержании в Оманском заливе судна с иранским оружием В провинции Алеппо 10 человек погибли при обстреле спортивного клуба Экс-президент США Картер выписан из больницы Япония купит необитаемый остров для учений палубной авиации США В список людей года от Bloomberg вошли два выходца из России В больницах Доминиканы остались 18 пострадавших в ДТП россиян В Одессе уточнили число жертв и пострадавших при пожаре в колледже Коломейцев: Будем биться в матче с “Атлетико” Пентагон рассказал о новых поставках летальных вооружений Украине Трамп назвал “шуткой” доклад о своем импичменте Фуркад выиграл первую гонку Кубка мира за год Instagram попросит дату рождения при регистрации Видео: В Перми машина без водителя несколько минут ездила кругами Зеленский ответил на звонок Скабеевой Стали известны даты выхода сериала “Дракула” от создателей “Шерлока” Лукашенко объявил благодарность труженикам Брестской области Создатель “Шерлока” и актриса Карен Гиллан планируют совместный проект ПФР напомнил о сроках смены пенсионного фонда Скворцова призналась, что бросила фитнес через 1,5 месяца занятий Стволовые клетки “научили” доставлять лекарства к раковым опухолям Путин похвалил российские средства радиоэлектронной борьбы Трамп рассказал о проблеме контроля над ядерными вооружениями МВФ ожидает снижения ключевой ставки Банком России в декабре В регионах.

В мире. Русское оружие. Живущие в Сити. Стиль жизни. Все рубрики. Наши издания. Российская Газета. Тематические приложения. Как будут повышать пенсии в году. Что надо знать о страховке, планируя новогодние путешествия. Как правильно выбрать искусственную елку. Федеральный закон от 2 мая г. Изменения и поправки Федеральный закон от 3 ноября г. Изменения в ФЗ о порядке рассмотрения обращений граждан РФ. Обращения граждан в госорганы будут рассматривать по-новому. Главное сегодня Роскосмос ответил на статью о “крахе” России как космической державы.

Путин заявил о готовности сохранить украинский транзит. Правительство РФ зеркально ответит на продление Украиной спецпошлин. Патриарх Кирилл прокомментировал закон о домашнем насилии. Какие уроки этой войны учли в Великую Отечественную.

В году закончила исторический факультет Псковского государственного педагогического института по специальности учитель истории и социально-политических дисциплин. В году получила диплом “практического психолога”. В году стала победителем регионального этапа Всероссийского конкурса “Учитель года”, представляла Псковскую область в финале конкурса в Москве. По итогам конкурса перешла на работу в Псковский областной институт повышения квалификации работников образования, где в течение двух лет занималась методической подготовкой учителей к конкурсам педагогического мастерства, по совместительству работая учителем истории и обществознания в Псковской лингвистической гимназии и Псковском техническом лицее.

Подготовлен Советом при Президенте Российской Федерации по развитию гражданского общества и правам человека. Настоящим Федеральным законом регулируются отношения, связанные с реализацией гражданами закрепленного за ними Конституцией Российской Федерации права обращаться лично, направлять индивидуальные и коллективные обращения в государственные органы и органы местного самоуправления, а также устанавливается порядок рассмотрения обращений граждан и их объединений, в том числе обладающих правами юридического лица государственными органами, органами местного самоуправления, государственными, муниципальными и иными организациями, осуществляющими публично значимые функции, их должностными лицами.

Creative Commons Attribution 4. Президент России. Искать на сайте или по банку документов Введите запрос для поиска Найти Поиск по документам Название документа или его номер. Дата вступления в силу Найти документ.

Законом урегулируются правоотношения, связанные с реализацией гражданином закрепленного за ним конституционного права на обращение в государственные органы и органы местного самоуправления, а также устанавливается порядок рассмотрения обращений граждан государственными органами, органами местного самоуправления и должностными лицами. Установленный порядок распространяется на все обращения граждан, за исключением обращений, для рассмотрения которых установлен иной порядок. Порядок рассмотрения также распространяется на правоотношения, связанные с рассмотрением обращений иностранных граждан и лиц без гражданства. Определяются требования, которые предъявляются к оформлению письменных обращений граждан, а также к обращениям, направляемым по информационным системам. Установлен исчерпывающий перечень обращений, которые не подлежат рассмотрению. К ним относятся: анонимные обращения, за исключением сообщений о преступлениях либо об угрозе государственной или общественной безопасности, обращения, по которым вынесены судебные решения, обращения, содержащие клевету, оскорбления и угрозы в адрес государственных органов, органов местного самоуправления и их должностных лиц или других граждан, повторные многократные обращения, если в них не приводятся новые доводы или обстоятельства, а по предыдущим обращениям давались письменные ответы. Запрещается направлять жалобу на рассмотрение в государственный орган, орган местного самоуправления или должностному лицу, решение или действие бездействие которых обжалуется. Письменные обращения подлежат обязательной регистрации в течение трех дней с момента поступления и рассматриваются в течение 30 дней.

Купить систему Заказать демоверсию. Направление и регистрация письменного обращения. Статья 8. Гражданин направляет письменное обращение непосредственно в тот государственный орган, орган местного самоуправления или тому должностному лицу, в компетенцию которых входит решение поставленных в обращении вопросов.

Настоящим Федеральным законом регулируются правоотношения, связанные с реализацией гражданином Российской Федерации далее также – гражданин закрепленного за ним Конституцией Российской Федерации права на обращение в государственные органы и органы местного самоуправления, а также устанавливается порядок рассмотрения обращений граждан государственными органами, органами местного самоуправления и должностными лицами. Установленный настоящим Федеральным законом порядок рассмотрения обращений граждан распространяется на все обращения граждан, за исключением обращений, которые подлежат рассмотрению в порядке, установленном федеральными конституционными законами и иными федеральными законами.

.

.

.

.

Телефон дежурного прокурора: () Федеральный закон №​ФЗ от года «О порядке рассмотрения обращений граждан Российской Статья 1. Сфера применения настоящего Федерального закона . (часть 3 в ред. Федерального закона от N ФЗ). Статья 8.

.

.

.

.

.

.

Шашки в клетку: надо ли запрещать судимым работу в такси | Статьи

В Госдуме предложили запретить водителям с непогашенной судимостью за тяжкие и особо тяжкие преступления работать в такси. Казалось бы, здравая инициатива — то и дело в новостях всплывают неприглядные истории с участием водителей с криминальным опытом. Но есть и другие мнения. Эксперты «Известий» высказались по поводу законодательной инициативы.

Подальше от людей

Очередной скандал с участием таксиста случился в конце сентября в Уфе — нетрезвый водитель сначала попал в ДТП, а потом вместе с пассажиром нанес ножевые ранения свидетелю аварии и водителю пострадавшего авто, сообщает РЕН ТВ. И шофер такси, и его клиент, участвовавший в потасовке, были судимы по нескольким статьям УК РФ.

Этот случай показывает насущность проблемы безопасности в сфере перевозки пассажиров. Таксисты-уголовники не раз убивали, насиловали и грабили своих клиентов. Собственно, летопись этих печальных историй и стала почвой для парламентской инициативы.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Алексей Майшев

«В целях обеспечения сохранности жизни и здоровья пассажиров автомобильного и городского наземного электрического транспорта (при перевозках легковыми такси, автобусами, троллейбусами и трамваями) законопроект предусматривает внесение изменений в Федеральный закон от 8 августа 2001 года № 129-ФЗ «О государственной регистрации юридических лиц и индивидуальных предпринимателей», — говорится в пояснительной записке.

В законопроекте речь не только о таксистах, но и о водителях других видов общественного транспорта — автобусов, троллейбусов, трамваев. Поэтому изменения планируют внести и в «Устав автомобильного транспорта и городского наземного электрического транспорта».

Ранее «Известия» сообщали о подготовке законопроекта, посвященного такси. В документе, который получил рабочее название «Кодекс таксиста», отражены проблемы безопасности. Также в нем идет речь о появлении в регионах комплексной информационной системы «Аналитика работы такси» (КИС «АРТ»). Пока такая система работает в столице, она позволяет контролировать работу рядовых водителей такси — чтобы человек не перерабатывал, вовремя проходил медобследование. Также система следит за поддержанием технической исправности автомобиля. Для подключения к системе требуется индивидуальный идентификатор (цифровое разрешение).

Никакой дискриминации

Практика законодательных ограничений при трудоустройстве достаточно распространена в России, и запрет на работу таксистом для человека, у которого были проблемы с законом, ни в коем случае нельзя рассматривать как дискриминацию в сфере занятости, считает Андрей Шугаев, заместитель председателя московской коллегии адвокатов «Клишин и партнеры».

— Ряд профессий давно недоступны для лиц с непогашенной судимостью. Согласно действующим законам, судимым не разрешается работать или служить в сфере педагогики, воспитания и образования, в сфере детско-юношеского развития и спорта, в области медицинского обеспечения и социальной защиты детей, в области культуры и искусства с участием детей, в органах внутренних дел РФ, в ФСБ РФ, в таможенных органах, в судебных органах, в прокуратуре, в авиации, в сфере клиринга, в обеспечении безопасности топливно-энергетического комплекса, транспортной безопасности.

Фото: ТАСС/Сергей Бобылев

По его мнению, инициативу по законодательному ограничению приема на работу в такси граждан с неснятой и непогашенной судимостью за тяжкие и особо тяжкие преступления следует поддержать.

— Это отвечает интересам общества, общественной и национальной безопасности, — заключил адвокат.

Куда идти на свободе

Законопроект сулит проблемы с трудоустройством для тех, кто возвращается из колоний, что может подтолкнуть людей к возвращению на преступный путь, считает член Ассоциации юристов России Мария Спиридонова.

— Вернувшись из тюремного заключения, люди оказываются безработными, что часто способствует совершению новых преступлений, так как выбора, куда устроиться, у них нет. Кроме того, даже те вакансии, на которые они могут претендовать, становятся недоступными для них из-за негативного отношения работодателей. Но если человек сталкивается с постоянными отказами при приеме на работу, то это является нарушением закона. Если работодатель не указывает причину отказа, следует обратиться в суд, — говорит Спиридонова.

Фото: РИА Новости/Максим Блинов

По ее словам, работодатели в большинстве случаев негативно относятся к ранее судимым соискателям места, даже если судимость уже погашена.

— Многие не хотят идти на риск и брать на себя ответственность, так как первые три года после освобождения считаются наиболее опасным периодом, в течение которого велик риск рецидива преступления. Если спустя это время человек не нарушил закон и прошел социальную адаптацию, то шансы найти подходящую работу увеличиваются.

Эффективным для судимых способом поиска работы юрист считает обращение в центры занятости или в организации по защите прав заключенных.

Мнение сообщества

Довольно скептически на парламентскую инициативу отреагировали в профессиональном сообществе таксистов.

— Я предполагаю, что начнутся трудности с проверками справок о судимости. На сегодняшний день, учитывая развитие технологий, подделать бумагу несложно. МВД не даст всем подряд доступ для проверки этих данных, — считает председатель Московского профсоюза таксистов Николай Кодолов.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Алексей Майшев

По его мнению, в законопроекте отражены интересы не простых водителей, но лишь чиновников и бизнеса. При этом чтобы контролировать таксиста, нужны работодатели, а в существующей и развивающейся на рынке модели услуг такси их нет.

— Но инициативу о привлечении к ответственности агрегаторов такси оцениваю положительно. Это давно уже пора было сделать, — добавил глава профсоюза.

Какие доходы ульяновцев обладают иммунитетом

Тег audio не поддерживается вашим браузером.

Управление Федеральной службы судебных приставов России по Ульяновской области разъясняет жителям региона какие финансовые средства граждан обладают иммунитетом и не могут быть списаны в ходе исполнительного производства Федеральной службы судебных приставов.

Согласно статье 101 Федерального закона от 02.10.2007 № 229-ФЗ «Об исполнительном производстве», к выплатам социального характера относятся денежные суммы, выплачиваемые в возмещение вреда, причиненного здоровью, различные компенсационные и единовременные выплаты, социальные пособия, в том числе пособия гражданам, имеющим детей, средства материнского (семейного) капитала.

В соответствии со статьей 70 указанного Федерального закона судебный пристав-исполнитель направляет в банк постановление об обращении взыскания на денежные средства должника, не обладающие иммунитетом.

 

«Обязанность по соблюдению ограничений, обременений в отношении денежных средств, в том числе доходов, имеющих иммунитет в силу закона, возложена в соответствии с законодательством об исполнительном производстве на банки или иные кредитные организации, – поясняет помощник руководителя УФССП России по Ульяновской области Алла Карпеева. – В случае списания банком или иной кредитной организацией денежных средств, обладающих иммунитетом, и их перечисления на депозитный счет подразделения судебных приставов, необходимо незамедлительно обратиться с соответствующими подтверждающими документами к судебному приставу-исполнителю, который примет меры по возврату денежных средств. В случае не поступления денежных средств на депозитный счет подразделения судебных приставов, рекомендуется обратиться в банк, иную кредитную организацию, списавшую денежные средства, для принятия мер по их возврату».

 

 

 

Российская Федерация – Закон № 125-ФЗ от 24 июля 1998 г.

«Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний» с изменениями и дополнениями. Закон
Имя: Закон № 125-ФЗ от 24 июля 1998 г. «Об обязательном социальном страховании от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний» с изменениями и дополнениями.
Страна: Российская Федерация
Субъекты: Пособие по несчастному случаю на производстве и профессиональному заболеванию
Тип законодательства:, Закон
Принят: 1998-07-24
Вступление в силу:
Опубликовано: Закон (текст в редакции до февр. 2003), 2003-05, №5, с. 48-59
ISN: RUS-1998-L-50555
Ссылка: https://www.ilo.org/dyn/natlex/natlex4.detail?p_isn=50555&p_lang=en
Библиография: Закон (текст в редакции до февраля 2003 г.), 2003-05, № 5, стр. 48-59
Неофициальный перевод на английский язык (в редакции до февраля 2002 г.) Всероссийский союз страховщиков, Российская Федерация (консультации с 2004- 10-22)
Аннотация / Цитирование: Обеспечивает выгодоприобретателей, взносы, права и обязанности застрахованных.Вносит изменения и дополнения в Трудовой кодекс (разделы 159 и 240) и Принципы законодательства об охране труда (раздел 19) в области ответственности и компенсации ущерба, причиненного работникам при выполнении ими своих профессиональных обязанностей.
Недействительный текст (ы) :
Изменения текста :
Измененный текст :
Реализация текста (ов) :
Связанный текст :

“Революционное” поражение курдскими повстанцами турецкого боевого вертолета с ракетой российского производства может еще больше усилить все еще тлеющие боевые действия между Анкарой и Москвой.

Инцидент 13 мая, произошедший почти через шесть месяцев после того, как турецкие самолеты сбили российский бомбардировщик, действовавший с сирийской авиабазы, попал на первые полосы газет Турции. «Это было послание [правительству] и общественности», – прокомментировал Метехан Демир, независимый аналитик по вопросам обороны и бывший турецкий военный летчик.

Ракета, показанная на видео об атаке Рабочей партией Курдистана (РПК), “является ракетой SA18 или SA24 российского производства”, – отметил он, используя кодовые названия Организации Североатлантического договора для переносных зенитных ракет 9K38 “Игла”. («Игла») и 9К338 Игла, производившиеся с советских времен в российском городе Коломна.

Два пилота погибли в результате авиакатастрофы, которую Анкара первоначально приписала технической неисправности.

19 мая турецкие военные заявили, что вертолет «вероятно был поражен неопознанной ракетой, выпущенной с земли террористами» (термин, используемый для РПК).

Хотя Анкара явно не указала пальцем на Россию для нападения, ее расследование, похоже, ведет в этом направлении. «Анкара изучает, как РПК получила такое оружие», – сказал Синан Юлген, глава стамбульского внешнеполитического аналитического центра EDAM.«Мы не знаем, была ли она доставлена ​​напрямую из Москвы или получена каким-либо другим путем. Но, безусловно, будет иметь большое значение, если она будет доставлена ​​Москвой. Это положит конец любой давней надежде на исправление отношений».

Не дожидаясь результатов этих расследований, президент Турции Реджеп Тайип Эрдоган 17 мая обвинил в этом международное сообщество. «Государства, которые контролируют мировую оружейную промышленность, отдают свое оружие террористам. Я призываю их отрицать это», – сказал он на встрече, сообщают местные СМИ.«К настоящему времени мы все знаем, какие страны поставляют оружие каким террористическим группам».

Большая часть турецких СМИ, находящихся под молчаливым контролем президента, была более прямой, указывая на то, что использованная ракета была произведена в России, или прямо обвиняя Москву.

Но другие турки призывают к осторожности. «Я лично не думаю, что русские сделают такой безумный поступок. Это не послужит их интересам», – заявил бригадный генерал в отставке Халдун Солмазтюрк, председатель политического аналитического центра Института Турции 21 века в Анкаре.«ПЗРК российского производства можно найти в любой точке мира, особенно на Ближнем Востоке. Если бы они были поставлены Россией, я был бы очень, очень удивлен».

Но ракета, сбившая турецкий вертолет «Супер Кобра», ускользнула от всех его систем защиты и, судя по видео, судя по всему, управлялась кем-то, хорошо обученным ее эксплуатации. «Это не обычная ракета, запускаемая с плеча», – заявил аналитик Демир. «Чтобы использовать его, нужно неделями обучать нормального солдата. Он очень чувствителен, высокотехнологичен и хорошо управляется.Кто обучал РПК, кто сделал их такими профессиональными, чтобы они могли так легко [в первый раз] поразить вертолет? »

«Это могут быть какие-то российские источники – официальные или неофициальные – в отместку [русских] за [] сбит [] турецкий самолет», – предположил он.

Президент России Владимир Путин не скрывает своего желания расплачиваться за роковую атаку Турции в ноябре 2015 года, но пока Москва ограничивает свою реакцию на экономические санкции и нарушение воздушного пространства Турции на границе с Сирией.

В Кремле не комментируют факт падения вертолета. Но проправительственные российские СМИ сделали выводы, написав, что война на юго-востоке Турции «набирает обороты», потому что Анкара «отказывается предлагать юго-восточным… местным курдам право на автономию…»

Между тем в Анкаре многие задаются вопросом, сколько еще ракет есть у РПК. Для турецкой армии боевые вертолеты, как и в кампании России в Афганистане, являются ключом к ее усилиям по борьбе с повстанцами.

«В любой операции чрезвычайно важен контроль над воздухом», – сообщил Солмазтюрк, ветеран десятилетней борьбы Анкары против курдских повстанцев в 1990-х годах.«Если [] ударный вертолет не будет таким же быстрым, как в [прошлом], это очень важно. В принципе, [это] изменит правила игры».

На юго-востоке Турции, где преобладают курды, распространено множество слухов о том, что РПК готовилась к применению «нового оружия». Конфликт разразился в июле прошлого года с почти беспрецедентной жестокостью после двух лет мирных переговоров.

На протяжении примерно 30-летней борьбы с РПК Анкара периодически обвиняла Москву в поддержке повстанцев. Но теперь они считают, что президент России Владимир Путин полон решимости свергнуть Эрдогана.

Анкара, по словам высокопоставленного турецкого чиновника, пожелавшего остаться неназванным, пыталась помириться с Москвой, но ее неоднократно отвергали. В апреле турецкая полиция задержала сирийского туркмена Альпарслана Челика, подозреваемого Москвой в убийстве одного из российских пилотов сбитого в ноябре самолета. Но на прошлой неделе он был освобожден после того, как прокуратура заявила, что у них нет дела против него.

После релиза Москва еще больше ужесточила торговые санкции против Турции. Он ввел полный запрет на импорт овощей и фруктов из Турции. Но напряженность, похоже, выходит за рамки торговли.

Анкара активизировала свою поддержку крымских татар, тюркского меньшинства, проживающего на оккупированном Россией украинском полуострове Крым. В то же время, отмечает аналитик Юлген, «Турция надеется заручиться поддержкой НАТО и расширить свое влияние в Черном море, что является большим изменением в турецкой политике и направлено на сокращение российского влияния. «»

Используются и другие тактики. Эрдоган поспешил поздравить украинскую победительницу конкурса песни «Евровидение» Джамалу за ее песню в память о массовом изгнании татар из Крыма при советском лидере Иосифе Сталине в 1944 году.

В жестко сформулированном заявлении министерства иностранных дел Турции по случаю 72-й годовщины изгнания татар 18 мая подчеркивалось, что «раны, которые открыло это злодеяние, все еще свежи» как для крымских татар, так и для Турции, и подчеркивалась поддержка Турции для своих этнических родственников на фоне “незаконной” аннексии Крыма Россией.

Но насколько далеко зайдет Анкара, разыгрывая эту карту, неизвестно. Публичная поддержка крымских татар часто оказывается сезонной.

Без сомнения, Эрдоган захочет дать своему российскому коллеге возможность догадываться. Но президент Турции в настоящее время ухаживает за избирателями-националистами в преддверии предстоящего осенью референдума, чтобы расширить свои полномочия. Крымскотатарская тема хорошо зарекомендовала себя среди националистов.

Но и Москва, вероятно, продолжит держать Анкару в догадках по поводу курдской карты.«Мы, безусловно, вступили в новую эру», – предупредил аналитик Юльген. «Турецко-российские отношения стали гораздо более конфронтационными».

Примечание редактора: Дориан Джонс – внештатный репортер из Стамбула.

mb

Бутик Международная юридическая фирма по арбитражу • Aceris Law LLC

Aceris Law – ведущая юридическая фирма, специализирующаяся на международном арбитраже. Он обеспечивает высококачественное юридическое представительство в сложных международных коммерческих арбитражах, арбитражах между инвесторами и государством и международных строительных спорах, сочетая конкурентоспособные гонорары с отличным послужным списком.Он охватывает все юрисдикции, арбитражные учреждения и отрасли промышленности, работая на разных языках.

Превосходный послужной список

Имея диплом юристов Гарварда, Оксфорда и Сорбонны, допущенных к адвокатской практике в Западной Европе, Северной Америке, Восточной Европе и Южной Америке, и почти два десятилетия опыта работы в области права и процедуры международного арбитража на самом высоком уровне, Помимо международного посредничества и исполнения арбитражных решений, Aceris Law обеспечивает юридическое представительство высочайшего качества в сложных международных коммерческих арбитражах, международных строительных арбитражах и арбитражах между инвесторами и государством, сочетая в себе превосходство, строгость, опыт и выдающуюся репутацию с непревзойденными показателями. для высококачественного международного арбитражного юридического представительства, чтобы предложить своим клиентам исключительную ценность.

Отмеченные наградами юристы

Юристы Aceris Law, отмеченные наградами, рекомендованы Legal 500 и многими другими престижными рейтингами в области международного арбитража. Они предоставили юридическое представительство в более чем ста коммерческих, инвестиционных и строительных арбитражах для клиентов, включая предприятия любого размера, иностранных инвесторов и государственные организации, в арбитражах с местонахождением в Европе, Северной Америке, Центральной Америке, на Ближнем Востоке и в других регионах. Сахара, Африка и Азия.Они обеспечивали юридическое представительство в арбитражах ICC, ICSID, LCIA, ICDR, SIAC, SCC, DIAC, HKIAC, JAMS, CICA, PCA, OHADA и ad hoc (часто ЮНСИТРАЛ), а также по правилам менее известных учреждения, установив отличную репутацию.

Почти все законы

Aceris Law предоставляет юридическое представительство в соответствии с большинством законов. Ранее он предоставлял юридическое представительство в арбитражах по английскому, французскому, швейцарскому, испанскому, саудовским, бразильским, мексиканским, немецким, японским, узбекским, турецким, ангольским, законам OHADA, малайзийским законам. право, право Сингапура, право Гонконга, право Молдовы, право Албании, право Румынии, международное публичное право, различные американские законы, различные законы Канады и законы многих других юрисдикций общего и гражданского права, выигравшие или урегулировавшие подавляющее большинство споры.

Разнообразные языки

Рабочими языками Aceris являются английский и французский, хотя наши арбитражные юристы также говорят на испанском, португальском, немецком, русском, арабском, сербохорватском, чешском и словацком языках, и они регулярно выступают в качестве юрисконсультов в делах с Китайский, японский, турецкий, корейский и многие другие языковые элементы. Если для конкретного спора необходимы дополнительные языковые навыки, мы можем их приобрести.

Уважение к клиентам и со-юрисконсульту

Aceris Law работает рука об руку со своими клиентами и штатными юристами, позволяя им играть столь же важную роль в разрешении их споров, как они того пожелают, и предоставляя им постоянную помощь. Обратная связь.Он также часто сотрудничает с другими юрисконсультами по всему миру, которые ищут прозрачную помощь в арбитражных разбирательствах для своих клиентов, а также с фирмой, которая строго соблюдает границы ранее существовавших отношений с клиентами.

Международное публичное право

Aceris Law также обеспечивает юридическое представительство в спорах по публичному международному праву. В настоящее время он выступает в качестве советника бывшего британского протектората Баротселенда в отношении спора с Республикой Замбия.Юристы компании Aceris также предоставляют юридические консультации по делам в Международном Суде (МС) и часто выступают в качестве юрисконсультов для государств и государственных образований.

Визуальное внимание, альфа-мощность ЭЭГ и связь T7-Fz участвуют в управлении протезом руки и могут быть оптимизированы с помощью тренировки взгляда | Журнал нейроинжиниринга и реабилитации

Задача с монетами

Производительность

Что касается времени выполнения, результаты выявили значительный главный эффект времени, F (3.08, 67,712) = 48,19, p <0,001, η p 2 = 0,687, значительный главный эффект группы, F (1, 22) = 6,94, p = 0,015, η p 2 = 0,712, но нет взаимодействия время x группа, F (5, 110) = 0,772, p = 0,572, η p 2 = 0,034. Парные сравнения показали, что группа МТ показала значительно более быстрые результаты в T3 по сравнению с B1 ( p, <0,001) и T1 ( p =.020), после чего дальнейшие улучшения не производились ( p = 1,00). Аналогичные результаты были получены для группы GT, которая показала более высокие результаты в T3 по сравнению с B1 ( p, <0,001), T1 ( p, = 0,001) и T2 ( p, = 0,091), но впоследствии вышла на плато. при задержке и отсроченной задержке ( p = 1,00). Важно отметить, что сравнения также показали, что, хотя не было существенной разницы между группами в B1 ( p = 0,638) и T1 ( p =.108), группа GT работала значительно быстрее, чем группа MT при всех последующих посещениях ( пс, = 0,022).

Для погрешности производительности результаты не смогли выявить существенное влияние времени, F (5, 110) = 2,101, p = 0,071, η p 2 = 0,087, что позволяет предположить количество монета падает, чтобы быть довольно нечувствительным к практике. Также не было основного эффекта группы, F (1, 22) = 0,481, p = 0,495, η p 2 =.021, и нет времени x групповое взаимодействие, F (5, 110) = 0,745, p = 0,592, η p 2 = 0,033.

Оценка фиксации цели (TLS)

Результаты выявили существенное влияние времени, F (1,56, 34,24) = 9,97, p <0,001, η p 2 = 0,312, основной влияние группы, F (1, 22) = 35,212, p <0,001, η p 2 = 0,410, и значимое время x групповое взаимодействие, F (2, 44) = 13. 481, p <0,001, η p 2 = 0,380. Попарные попарные сравнения не выявили разницы между группами на исходном уровне ( p = 0,686), но группа GT показала значительно более высокий TLS по сравнению с группой MT при удерживании и отсроченном удерживании ( p <0,001). Участники группы MT не показали значительного улучшения от исходного уровня до удержания ( p = 1,00) или от исходного уровня до отсроченного удержания ( p = 1,00). Напротив, группа GT значительно увеличила свой TLS от исходного уровня до удержания ( p <.001) и отсроченная задержка ( p <.001).

Сдвиг взгляда

Результаты показали значительный главный эффект времени, F (1,29, 28,42) = 34,269, p <0,001, η p 2 = 0,609, основной эффект группы, F (1,22) = 26,902, p <0,001, η p 2 = 0,550, и значительное время x групповое взаимодействие, F (2, 44) = 8,361, p = 0,001, η p 2 =.279. Апостериорные попарные сравнения не выявили различий между группами на исходном уровне ( p = 0,586), но группа GT показала значительно более быстрые сдвиги взгляда, чем группа MT при удерживании ( p = 0,001) и отсроченное удерживание. ( стр. <0,001). Они также выявили, что как группа MT ( пс, = 0,018), так и группа GT ( p <0,001) значительно быстрее смещали взгляд от исходного уровня к удержанию и отсрочили удержание. Данные о производительности и данные взгляда можно увидеть на рис.4.

Рис. 4

Данные о производительности и взгляде до, во время и после обучения Линейные графики, представляющие среднее (± средн.) Время выполнения ( a ) и ошибку производительности ( b ) в задаче с монетами для обеих групп по время и средние (± стандартное отклонение) баллы блокировки цели ( c ) и время смещения взгляда ( d ) на исходном уровне, удержание и отсроченное удерживание, характерные для фазы подъема задачи

Степень альфа

Для задачи с монетой , ANOVA также показал значительный основной эффект ROI, F (3.712, 70,530) = 87,703, p <0,001, η p 2 = 0,822, обнаруживая фокальную картину, в которой альфа была самой низкой над центральной и теменной областями, выше над височной и лобной областями и самой высокой над затылочная область. Также был значительный главный эффект времени, F (2, 40) = 3,279, p = 0,049, η p 2 = 0,049, и значительное время x ROI взаимодействия, F (6,685, 127,022) = 2,819, п. =.010, η p 2 = 0,129. Парные сравнения показали, что обе группы продемонстрировали значительное снижение в левовисочной ( p = 0,001) и правой височной ( p = 0,042) областях от исходного уровня до отсроченного удержания. Все остальные взаимодействия были незначительными (рис. 5).

Рис. 5

Данные ЭЭГ до, во время и после тренировки Топоплоты скальпа (вверху), представляющие глобальное распределение альфа-мощности для каждой группы по трем временным точкам.Ниже представлены линейные графики, представляющие среднюю межсайтовую кластеризацию с высоким альфа (± sem) между T7-Fz (слева) и T8-Fz (справа) для групп MT и GT во времени

Связность с высоким альфа

При изучении перекрестного полушарные (T7 по сравнению с T8) изменения во височно-фронтальной (Fz) связности, результаты не показали общего основного эффекта времени, F (2, 40) = 0,427, p = 0,655, η p 2 = 0,021, и отсутствие общего основного эффекта группы, F (1, 20) = 0.156, p = 0,697, η p 2 = 0,008. Однако было значительное время x групповое взаимодействие, F (2, 40) = 3,387, p = 0,044, η p 2 = 0,145, и значительное время x полушарие x групповое взаимодействие, F (2, 40) = 4,532, p = 0,017, η p 2 = 0,185. Парные сравнения показали, что участники группы GT продемонстрировали значительное снижение связности T7-Fz от исходного уровня до отсроченного удержания ( p =.043) и незначительно значимое снижение от исходного уровня до удержания ( p = 0,056). В группе МТ изменений не наблюдалось (рис. 5).

Δ высокая альфа-связность

Результаты ANOVA не показали влияния времени, F (1, 20) = 0,260, p = 0,616, η p 2 = 0,013, полушарие, F (1, 20) = 3,333, p = 0,083, η p 2 = 0,143, или группа, F (1, 20) = 4,284, p =.052, η p 2 = 0,176. Однако имело место значительное взаимодействие полусферы x группы, F (1, 20) = 7,934, p = 0,011, η p 2 = 0,284, в котором значительная разница между группами наблюдалась только для изменение связи T7-Fz ( p, = 0,003). Парные сравнения также показали общую значительную разницу между полушарными изменениями для группы GT ( p = 0,003), которая заключалась в уменьшении связности T7-Fz и увеличении связности T8-Fz.

Регрессионный анализ

На исходном уровне уравнение несущественной регрессии было найдено при прогнозировании связности T7-Fz на основе TLS, F (1, 21) = 0,718, p = .406, r 2 = 0,033, а смещение взгляда, F (1, 21) = 0,028, p = 0,868, r 2 = 0,001. Однако при удержании оба TLS, F (1, 21) = 4,532, p = 0,045, r 2 =.177 и смещение взгляда, F (1, 21) = 8,056, p = 0,010, r 2 = 0,287, были важными предикторами связи T7-Fz. То же самое было и с отсроченным удержанием, с TLS, F (1, 21) = 7,238, p = 0,014, r 2 = 0,256 и смещением взгляда, F (1 , 21) = 5,004, p = 0,036, r 2 = 0,192, снова важные предикторы связности T7-Fz (рис.6).

Рис. 6

Взаимосвязь между индексами взгляда и сознательным контролем движений Диаграммы разброса, отображающие взаимосвязь между TLS и T7-Fz (верхний ряд), а также между временем переключения взгляда и T7-Fz (нижний ряд) по трем временным точкам . На каждом графике отображается линия наилучшего соответствия (красным цветом) с 95% доверительными интервалами (заштрихована серым), общая дисперсия ( r 2 ) и значение значимости ( p ) каждой регрессии

Transfer tea -Задание по изготовлению

Из-за ошибок синхронизации с временной синхронизацией данные ЭЭГ для трех участников не могли быть проанализированы для чайного задания.

Производительность

Результаты не показали существенной разницы между временем выполнения групп MT ( Mdn = 73,20 с) и GT ( Mdn = 64,55 с) при удержании ( H (1) = 1,763, p = 0,184). Также не было разницы между MT ( Mdn = 57,70) и GT ( Mdn = 57,39 с) при отсроченном удерживании ( H (1) = 0,033, p = 0,564).

Оценка захвата цели (TLS)

Нет значимого основного эффекта времени F (1, 22) = 3.799, p = 0,065, η p 2 = 0,147, но значительный основной эффект группы , F (1, 22) = 22,328, p <0,001, η p 2 = 0,504, выявив, что участники группы GT демонстрируют значительно более низкий TLS по сравнению с участниками группы MT. Не было значимого взаимодействия время x группа, F (1, 22) = 0,009, p = 0,926, η p 2 = 00.

Сдвиг взгляда

Результаты не выявили основного влияния времени , F (1, 22) = 2.216, p = 0,151, η p 2 = 0,092, нет основного эффекта группы, F (1, 22) = 3,151, p = 0,090, η p 2 = 0,048, и нет времени x групповое взаимодействие, F (1, 22) = 1,115, p = 0,302, η p 2 = 0,048.

Альфа-сила

Результаты не выявили главного влияния времени, F (1, 18) = 0,257, p = 0,618, η p 2 = 0,014 или группа, F (1, 18) =.195, p = 0,664, η p 2 = 0,011, но основной эффект ROI, F (3,495, 62,917) = 27,837, p <0,001, η p 2 = 0,607, показывая, что альфа-сила является самой низкой над центральной и теменной областями и самой высокой в ​​целом над височной, лобной и затылочной областями. Все остальные взаимодействия были незначительными.

Высокая альфа-связность

При изучении межполушарных (T7 и T8) изменений фронтальной (Fz) связности, результаты ANOVA не показали значительного основного влияния времени, F (1, 17) = 3.693, p = 0,072, η p 2 = 0,178, или группа, F (1, 17) = 3,248, p = 0,089, η p 2 =. 160. Однако был значительный главный эффект полушария, F (1, 17) = 11,694, p = 0,003, η p 2 = 0,408, что в целом показывает более высокую связность T7-Fz по сравнению с T8-. Связь FZ.

Δ высокая альфа связность

При изучении Δ межполушарных (T7 и T8) изменений фронтальной (Fz) связности, результаты ANOVA не показали влияния времени, F (1, 17) = 1.054, p = 0,318, η p 2 = 0,055. Однако был главный эффект полушария, F (1, 17) = 4,751, p = 0,041, η p 2 = 0,232 и группа, F (1, 17) = 4,977, p = 0,037, η p 2 = 0,217, которое было заменено значительным взаимодействием групп полушария x, F (1, 17) = 4,751, p = 0,041, η п. 2 = .209. Последующие попарные сравнения показали значительную разницу между группами по связности T7-Fz ( p =.022), в которой группа МТ показала гораздо больший рост по сравнению с исходным уровнем по сравнению с группой GT. Группа MT также продемонстрировала общую значительную полушарную асимметрию с более высокой связностью для T7-Fz по сравнению с T8-Fz ( p = 0,009), тогда как группа GT не показала ( p = 0,906). Данные для задачи передачи можно увидеть на рис. 7.

Рис. 7

Данные ЭЭГ, относящиеся к задаче передачи чая Передача данных задачи приготовления чая, показывающая топографии кожи головы, представляющие региональный альфа (слева), среднее (± SD) ) TLS и время смещения взгляда (вверху справа) и среднее значение (± с.e.m) Связность ЭЭГ T7-Fz и T8-Fz (внизу справа) как при удержании, так и при отсроченном удержании для обеих групп обучения

Россия

Возраст обязательного образования

6–16 лет

Расчетное количество детей, обучающихся на дому

70 000 семей

Правовой статус

Обучение на дому разрешено. Пункт 1 статьи 44 Федерального закона от 29 декабря 2012 г. N 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» гласит, что родители (опекуны) детей имеют преимущественное право на образование и воспитание своих детей до любой другой человек.В законе домашнее образование называется «семейным обучением». В настоящее время этим правом пользуются многие российские семьи.

Право на получение общего образования на дому гарантируется каждой семье без исключения законом. («Об образовании в Российской Федерации», статья 44, абзац 3, подпункт 2.1.) Родители имеют общее право выбора форма обучения их детей до конца средней школы. (Подпункт 1 пункта 3 статьи 44 и пункт 2 статьи 63 Семейного кодекса.) После окончания средней школы это общее право принадлежит родителям. и ребенок общий. (Пункт 1 статьи 34 и пункт 4 статьи 63)

Право на домашнее образование также подтверждается пунктом 2 статьи 63 и пунктами 1 (подпункт 2) и 2 статьи 17. только обучение в организациях для детей с особыми потребностями здоровья, но неизвестная интерпретация данной статьи в настоящее время препятствует практическому обучению на дому.Каждый ребенок, получающий общее домашнее образование, имеет право вернуться в школу на любом этапе обучения при условии успешной аттестации.

После окончания программ уровня средней и старшей школы дети, которые решили учиться на дому (или которым рекомендовано пройти обычную аттестацию на условиях экстерната в государственных аккредитованных школах), обязаны сдать две итоговые аттестации. в школе. Для получения государственного аттестата об окончании общего образования, необходимого для продолжения образования в России, эту итоговую аттестацию необходимо сдать в виде государственного экзамена в установленном аккредитованном государственном учреждении. школа.(Закон «Об образовании в Российской Федерации» статьи 17 пункт 3, 34 пункт 3, 58 и 59 пункты 3-5.)

Регулярные (формальные, факультативные) аттестации проходят в соответствии с нормативными нормами и программой школы. Государственные выпускные экзамены регулируются Федеральными правилами, в отличие от средней школы (после 9 лет обучения) и старшей школы (после 11 лет обучения) уровни. Для допуска к сдаче государственного экзамена студент должен пройти обычную аттестацию в государственной аккредитованной школе по образовательной программе 9, 10 и 11 классов.

Учитывая недостаточность федерального законодательства о домашнем обучении, некоторые субъекты Российской Федерации (действующие в пределах своей компетенции) разработали дополнительные региональные нормативные акты по этому вопросу. Региональный нормативные акты должны соответствовать федеральному закону и не могут ограничивать закрепленные в нем права родителей.

До 2004 года ранее действовавший Федеральный закон «Об образовании» содержал статью 40.8, которая предусматривала обязанность местных властей предоставлять родителям, обучающим своих детей дома, финансовую поддержку в размере стоимости обучения каждого ребенка. на соответствующей ступени обучения в государственном или муниципальном образовательном учреждении.Эти выплаты считались социальными пособиями на детей и поэтому исключались из налогооблагаемого дохода. В 2004 г. указанная статья была исключена из текст наряду со многими другими социальными гарантиями Федерального закона № 122-ФЗ от 22 августа 2004 года, пресловутого «Закона о монетизации». Такого рода нормы отсутствуют в последних законах, в том числе в Законе «Об образовании в Российской Федерации». в настоящее время в силе. Субъекты Федерации вправе решать, предоставляют ли они какую-либо финансовую поддержку такого рода, и обычно они решают не оказывать ее.

На практике некоторые родители, выбирающие домашнее обучение, могут столкнуться с проблемами на местном уровне, когда школы и местные власти пытаются лишить их прав. Но такие проблемы обычно легко решаются с помощью соответствующей юридической консультации. и предоставление местным властям необходимой юридической информации.

Вышеупомянутый текст предоставлен Павлом А. Парфентьевым, председателем общественной организации «За права семьи», практикующим юристом, автором «Правового руководства по домашнему обучению и экстернатом» (2011), а также независимым экспертом по домашнему обучению и родительским правам.

Контактная информация


Дополнительные ресурсы

Ялтинский меморандум о защите семьи, отцовства, материнства и нравственности

Этот важный меморандум о родительских правах был одобрен более чем 50 организациями на Международном родительском форуме.

Последние новости о семейном воспитании

Советник по домашнему воспитанию Ирина Шамолина выступила на круглом столе в Общественной палате парламента.

Российские лидеры говорят о вреде стандартизации в образовании

Новый документальный фильм рассказывает о статусе домашнего образования в России и берет интервью у экспертов домашнего образования.

Бум христианского домашнего обучения в России – №1 в Европе

Сайт «Русская вера» сообщает об удивительных результатах Всемирной конференции по домашнему обучению в 2018 году.

Фенбендазол действует как умеренный дестабилизирующий агент микротрубочек и вызывает гибель раковых клеток, модулируя множественные клеточные пути.

  • 1.

    Jordan, M. A. & Wilson, L. Микротрубочки как мишень для противоопухолевых препаратов. Nat Rev Cancer 4 , 253–265, https: // doi.org / 10.1038 / nrc1317 (2004).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 2.

    Hamel, E. Антимитотические натуральные продукты и их взаимодействие с тубулином. Med Res Rev. 16 , 207–231, https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-1128(199603)16:2<207::AID-MED4>3.0.CO;2-4 (1996).

    ADS Статья PubMed CAS Google ученый

  • 3.

    Hamel, E. Взаимодействие антимитотических пептидов и депсипептидов с тубулином. Биополимеры 66 , 142–160, https://doi.org/10.1002/bip.10255 (2002).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 4.

    Джексон, Дж. Р., Патрик, Д. Р., Дар, М. М. и Хуанг, П. С. Целенаправленная антимитотическая терапия: можем ли мы улучшить препараты тубулина? Nat Rev Cancer 7 , 107–117, https: // doi.org / 10.1038 / nrc2049 (2007).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 5.

    Мухтар, Э., Адхами, В. М. и Мухтар, Х. Нацеливание на микротрубочки естественными агентами для лечения рака. Mol Cancer Ther 13 , 275–284, https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0791 (2014).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 6.

    Джордан, М. А. Механизм действия противоопухолевых препаратов, которые взаимодействуют с микротрубочками и тубулином. Curr Med Chem Anticancer Agents 2 , 1–17 (2002).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 7.

    Вильяр, Д., Крей, К., Зайас, Дж. И Альтман, Н. Х. Биологические эффекты фенбендазола у крыс и мышей: обзор. J Am Assoc Lab Anim Sci 46 , 8–15 (2007).

    PubMed CAS Google ученый

  • 8.

    Muser, R. K. & Paul, J. W. Безопасность использования фенбендазола у крупного рогатого скота. Мод ветеринарная практика 65 , 371–374 (1984).

    PubMed CAS Google ученый

  • 9.

    Шварц, Р. Д., Донохью, А. Р., Баггс, Р. Б., Кларк, Т. и Партингтон, К. Оценка безопасности фенбендазола для кошек. Am J Vet Res 61 , 330–332 (2000).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 10.

    Hayes, R.H., Oehme, F. W. & Leipold, H. Безопасность фенбендазола у свиней. Am J Vet Res 44 , 1112–1116 (1983).

    PubMed CAS Google ученый

  • 11.

    Hayes, R.H., Oehme, F. W. & Leipold, H. Исследование токсичности фенбендазола, глистогонного средства для свиней. Am J Vet Res 44 , 1108–1111 (1983).

    PubMed CAS Google ученый

  • 12.

    Hinz, E. [Терапия экспериментальным личиночным эхинококкозом фенбендазолом. I. Влияние фенбендазола на глистную нагрузку и развитие протосколекса Echinococcus multilocularis (авторский перевод)]. Zentralbl Bakteriol Orig A 240 , 542–548 (1978).

    PubMed CAS Google ученый

  • 13.

    Sams-Dodd, F. Целевое открытие лекарств: что-то не так? Drug Discov Today 10 , 139–147, https: // doi.орг / 10.1016 / S1359-6446 (04) 03316-1 (2005).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 14.

    Пао, W. и др. . Приобретенная устойчивость аденокарцином легких к гефитинибу или эрлотинибу связана со второй мутацией в киназном домене EGFR. PLoS Med 2 , e73, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0020073 (2005).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 15.

    Бин, Дж. и др. . Амплификация МЕТ происходит с мутациями T790M или без них в мутантных EGFR опухолях легких с приобретенной устойчивостью к гефитинибу или эрлотинибу. Proc Natl Acad Sci USA 104 , 20932–20937, https://doi.org/10.1073/pnas.0710370104 (2007).

    ADS Статья PubMed Google ученый

  • 16.

    Лаклетт, Дж. П., Герра, Г. и Зетина, С. Ингибирование полимеризации тубулина мебендазолом. Biochem Biophys Res Commun 92 , 417–423 (1980).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 17.

    Галл, К., Доусон, П. Дж., Дэвис, К. и Байард, Э. Х. Микротрубочки как органеллы-мишени для химиотерапии противогельминтным препаратом бензимидазолом. Biochem Soc Trans 15 , 59-60 (1987).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 18.

    Лейси, Э. и Уотсон, Т. Р. Взаимосвязь между структурой и активностью карбаматов бензимидазола как ингибиторов тубулина млекопитающих, in vitro . Biochem Pharmacol 34 , 1073–1077 (1985).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 19.

    Барбути, А. М. и Чен, З. С. Паклитаксел на протяжении веков противоопухолевой терапии: изучение его роли в химиорезистентности и лучевой терапии. Cancers (Базель) 7 , 2360–2371, https://doi.org/10.3390/cancers7040897 (2015).

    Артикул CAS Google ученый

  • 20.

    Юсуф, Р. З., Дуан, З., Ламендола, Д. Э., Пенсон, Р. Т. и Сейден, М. В. Устойчивость к паклитакселу: молекулярные механизмы и фармакологические манипуляции. Curr Cancer Drug Targets 3 , 1–19 (2003).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 21.

    Mozzetti, S. и др. . Сверхэкспрессия бета-тубулина класса III является важным механизмом устойчивости к паклитакселу у пациентов с раком яичников. Clin Cancer Res 11 , 298–305 (2005).

    PubMed CAS Google ученый

  • 22.

    Dumontet, C. & Jordan, M. A. Агенты, связывающие микротрубочки: динамическое поле терапии рака. Nat Rev Drug Discov 9 , 790–803, https: // doi.org / 10.1038 / nrd3253 (2010).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 23.

    Seve, P. & Dumontet, C. Является ли бета-тубулин класса III прогностическим фактором у пациентов, получающих тубулинсвязывающие агенты? Lancet Oncol 9 , 168–175, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(08)70029-9 (2008).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 24.

    Stengel, C. и др. . Экспрессия бета-тубулина класса III и устойчивость in vitro к агентам, направленным на микротрубочки. Br J Cancer 102 , 316–324, https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605489 (2010).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 25.

    Лу, Ю., Чен, Дж., Сяо, М., Ли, В. и Миллер, Д. Д. Обзор ингибиторов тубулина, которые взаимодействуют с сайтом связывания колхицина. Pharm Res 29 , 2943–2971, https://doi.org/10.1007/s11095-012-0828-z (2012).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 26.

    Wu, X., Wang, Q. & Li, W. Последние достижения в области гетероциклических ингибиторов тубулина, нацеленных на сайт связывания колхицина. Anticancer Agents Med Chem 16 , 1325–1338 (2016).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 27.

    Zhou, J. & Giannakakou, P. Нацеливание на микротрубочки для химиотерапии рака. Curr Med Chem Anticancer Agents 5 , 65–71 (2005).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 28.

    Teodori, E., Dei, S., Martelli, C., Scapecchi, S. & Gualtieri, F. Функции и структура транспортеров ABC: значение для разработки новых ингибиторов Pgp и MRP1 для контролировать множественную лекарственную устойчивость (МЛУ). Curr Drug Targets 7 , 893–909 (2006).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 29.

    Картнер, Н., Риордан, Дж. Р. и Линг, В. Р-гликопротеин клеточной поверхности, связанный с множественной лекарственной устойчивостью в линиях клеток млекопитающих. Science 221 , 1285–1288 (1983).

    ADS Статья PubMed CAS Google ученый

  • 30.

    Готтесман М. М., Фоджо Т. и Бейтс С. Е. Множественная лекарственная устойчивость при раке: роль АТФ-зависимых переносчиков. Nat Rev Cancer 2 , 48–58, https://doi.org/10.1038/nrc706 (2002).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 31.

    Ford, J.M. Экспериментальное изменение опосредованной P-гликопротеином множественной лекарственной устойчивости фармакологическими химиосенсибилизаторами. Eur J Cancer 32A , 991–1001 (1996).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 32.

    van Zuylen, L., Nooter, K., Sparreboom, A. & Verweij, J. Разработка преобразователей множественной лекарственной устойчивости: смысл или вздор? Invest New Drugs 18 , 205–220 (2000).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 33.

    Жуан Э. и др. . Оценка ингибирующего потенциала P-гликопротеина с использованием анализа накопления родамина 123. Фармацевтика 8 , https://doi.org/10.3390/pharmaceutics8020012 (2016).

  • 34.

    Clute, P. & Pines, J. Временной и пространственный контроль деструкции циклина B1 в метафазе. Nat Cell Biol 1 , 82–87, https://doi.org/10.1038/10049 (1999).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 35.

    Dogra, N. & Mukhopadhyay, T. Нарушение пути убиквитин-протеасома метил N- (6-фенилсульфанил-1H-бензимидазол-2-ил) карбаматом приводит к сильному цитотоксическому эффекту в опухолевых клетках: новый антипролиферативный агент с потенциальным терапевтическим значением. J Biol Chem 287 , 30625-30640, https://doi.org/10.1074/jbc.M111.324228.

  • 36.

    Кастедо М. и др. . Смерть клетки в результате митотической катастрофы: молекулярное определение. Онкоген 23 , 2825–2837, https://doi.org/10.1038/sj.onc.1207528 (2004).

    Артикул PubMed CAS PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Mansilla, S. & Priebe, W.& Portugal, J. Митотическая катастрофа приводит к гибели клеток по каспазозависимым и независимым от каспаз механизмам. Cell Cycle 5 , 53–60, https://doi.org/10.4161/cc.5.1.2267 (2006).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 38.

    Джустиниани, Дж. и др. . Ацетилирование тубулина способствует рекрутированию Hsp90 в микротрубочки и стимулирует сигнальную функцию Akt / PKB и p53 клиентов Hsp90. Cell Signal 21 , 529–539, https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2008.12.004 (2009).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 39.

    Giannakakou, P. et al . Усиление микротрубочек-зависимого переноса и накопления в ядре р53 за счет подавления динамики микротрубочек. Proc Natl Acad Sci USA 99 , 10855–10860, https://doi.org/10.1073/pnas.132275599 (2002).

    ADS Статья PubMed CAS Google ученый

  • 40.

    Марченко, Н. Д., Вольф, С., Эрстер, С., Беккер, К. и Молл, У. М. Моноубиквитилирование способствует транслокации митохондриального р53. EMBO J 26 , 923–934, https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7601560 (2007).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 41.

    Ясра, Н., Саньял, С. Н. и Кхера, С. Влияние тиабендазола и фенбендазола на поглощение глюкозы и углеводный обмен у Trichuris globulosa. Vet Parasitol 35 , 201–209 (1990).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 42.

    Селак М.А. и др. . Сукцинат связывает дисфункцию цикла TCA с онкогенезом, ингибируя пролилгидроксилазу HIF-альфа. Cancer Cell 7 , 77–85, https: // doi.org / 10.1016 / j.ccr.2004.11.022 (2005).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 43.

    Loffler, M., Becker, C., Wegerle, E. & Schuster, G. Гистохимия каталитических ферментов и биохимический анализ дигидрооротатдегидрогеназы / оксидазы и сукцинатдегидрогеназы в тканях, клетках и митохондриях млекопитающих. Histochem Cell Biol 105 , 119–128 (1996).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 44.

    Chou, T. C. & Talalay, P. Количественный анализ зависимости доза-эффект: комбинированные эффекты нескольких лекарств или ингибиторов ферментов. Adv Enzyme Regul 22 , 27–55 (1984).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 45.

    Шен Л. и др. . Гибель клеток в результате митотической катастрофы, вызванной бортезомибом, в клетках естественной киллерной лимфомы. Mol Cancer Ther 7 , 3807–3815, https: // doi.org / 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0641 (2008).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 46.

    Аф, Р. Л., Чжан, Ф. В. и Гиус, Д. Оценка 2-дезокси-D-глюкозы как химиотерапевтического агента: механизм гибели клеток. Br J Cancer 87 , 805–812, https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547 (2002).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 47.

    Вандер Хайден, М. Г., Кэнтли, Л. К. и Томпсон, К. Б. Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток. Наука 324 , 1029–1033, https://doi.org/10.1126/science.1160809 (2009).

    ADS Статья CAS Google ученый

  • 48.

    Mathupala, S.P., Ko, Y.H. & Pedersen, P.L. Гексокиназа-2, связанная с митохондриями: стигийская связь рака с «эффектом Варбурга» и основная цель для эффективной терапии. Semin Cancer Biol 19 , 17–24, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2008.11.006 (2009).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 49.

    Мальдонадо, Э. Н., Патнаик, Дж., Маллинс, М. Р. и Лемастерс, Дж. Дж. Свободный тубулин модулирует потенциал митохондриальной мембраны в раковых клетках. Cancer Res 70 , 10192-10201, https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-2429.

  • 50.

    Schwartzenberg-Bar-Yoseph, F., Armoni, M. & Karnieli, E. Супрессор опухоли p53 подавляет экспрессию транспортеров глюкозы GLUT1 и GLUT4. Cancer Res 64 , 2627–2633 (2004).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 51.

    Fletcher, L. M., Welsh, G. I., Oatey, P. B. & Tavare, J. M. Роль цитоскелета микротрубочек в перемещении везикул GLUT4 и в регуляции стимулируемого инсулином захвата глюкозы. Biochem J 352 (Pt 2), 267–276 (2000).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 52.

    Mathupala, S.P., Ko, Y.H. & Pedersen, P.L. Гексокиназа II: палка о двух концах рака, действующая как посредник и как привратник злокачественных новообразований, когда она связана с митохондриями. Онкоген 25 , 4777–4786, https://doi.org/10.1038/sj.onc.1209603 (2006).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 53.

    Лю, Ю. и др. . Пролиноксидаза действует как супрессор митохондриальных опухолей при раке человека. Cancer Res 69 , 6414–6422, https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-1223 (2009).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 54.

    Polyak, K., Xia, Y., Zweier, J. L., Kinzler, K. W. & Vogelstein, B. Модель апоптоза, индуцированного p53. Nature 389 , 300–305, https: // doi.org / 10.1038 / 38525 (1997).

    ADS Статья PubMed CAS Google ученый

  • 55.

    Мэддокс, О. Д. и Вусден, К. Х. Метаболическая регуляция с помощью p53. J Mol Med (Berl) 89 , 237–245, https://doi.org/10.1007/s00109-011-0735-5.

  • 56.

    Matoba, S. et al. . p53 регулирует митохондриальное дыхание. Наука 312 , 1650–1653, https://doi.org/10.1126 / science.1126863 (2006).

    ADS Статья PubMed CAS Google ученый

  • 57.

    Kawauchi, K., Araki, K., Tobiume, K. & Tanaka, N. p53 регулирует метаболизм глюкозы посредством пути IKK-NF-kappaB и ингибирует трансформацию клеток. Nat Cell Biol 10 , 611–618, https://doi.org/10.1038/ncb1724 (2008).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 58.

    Ли, Т. и др. . Подавление опухоли в отсутствие опосредованной p53 остановки клеточного цикла, апоптоза и старения. Ячейка 149 , 1269-1283, https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.04.026.

  • 59.

    Hu, W. et al. . Глутаминаза 2, новый ген-мишень р53, регулирующий энергетический обмен и антиоксидантную функцию. Proc Natl Acad Sci USA 107 , 7455-7460, https://doi.org/10.1073/pnas.1001006107.

  • 60.

    Legault, J. и др. . Нарушение микротрубочек вызвало in vivo путем алкилирования бета-тубулина 1-арил-3- (2-хлорэтил) мочевиной, новым классом мягких алкилирующих агентов. Cancer Res 60 , 985–992 (2000).

    PubMed CAS Google ученый

  • 61.

    Бейер, К. Ф. и др. . TTI-237: новое активное соединение с микротрубочками с in vivo противоопухолевой активностью. Cancer Res 68 , 2292–2300, https: // doi.org / 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1420 (2008).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 62.

    Bradford, M. M. Быстрый и чувствительный метод количественного определения количества белка в микрограммах, использующий принцип связывания белок-краситель. Anal Biochem 72 , 248–254 (1976).

    Артикул PubMed CAS Google ученый

  • 63.

    Darrow, R.A. & Colowick, S.P. Vol. V (1962).

  • Пути передачи сигнала Wnt

    Органогенез. Апрель-июнь 2008 г .; 4 (2): 68–75.

    1 и 1, 2

    Юко Комия

    1 Кафедра биохимии; Университет медицины и стоматологии Нью-Джерси – Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона

    Раймонд Хабас

    1 Отделение биохимии; Университет медицины и стоматологии Нью-Джерси – Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона

    2 Институт рака Нью-Джерси; Пискатауэй, Нью-Джерси, США

    1 Департамент биохимии; Университет медицины и стоматологии Нью-Джерси – Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона

    2 Институт рака Нью-Джерси; Пискатауэй, Нью-Джерси, США

    Автор, ответственный за переписку.Для корреспонденции: Раймонд Хабас; Исследовательская башня; Аудитория 629; Кафедра биохимии; Университет медицины и стоматологии Нью-Джерси; Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона; 675 Hoes Lane; Пискатауэй, Нью-Джерси 08854 США; Тел .: 732.235.4543; Факс: 732.235.4783; Электронная почта: ude.jndmu@arsabah

    Поступила в редакцию 31 января 2008 г .; Принято 6 марта 2008 г.

    Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

    Abstract

    Путь передачи сигналов Wnt – это древний и эволюционно консервативный путь, который регулирует важные аспекты детерминации клеточной судьбы, миграции клеток, полярности клеток, формирования нейрального паттерна и органогенеза во время эмбрионального развития.Wnts представляют собой секретируемые гликопротеины и составляют большое семейство из девятнадцати белков у людей, что указывает на устрашающую сложность регуляции передачи сигналов, функции и биологического выхода. На сегодняшний день идентифицированы основные сигнальные ветви, расположенные ниже рецептора Fz, включая канонический или Wnt / β-катенин-зависимый путь и неканонический или β-катенин-независимый путь, который можно далее разделить на Planar Cell Polarity и Wnt / Ca 2+ путей, и эти ветви активно препарируются на молекулярном и биохимическом уровнях.В этом обзоре мы суммируем самые последние достижения в нашем понимании этих путей передачи сигналов Wnt и роли этих путей в регуляции ключевых событий во время формирования эмбрионального паттерна и морфогенеза.

    Ключевые слова: Wnt, вьющийся, взъерошенный, канонический, неканонический, β-катенин, плоская клеточная полярность

    Введение

    В современную эпоху молекулярной медицины много усилий было приложено для анализа сигнальных путей и молекулярные механизмы, контролирующие развитие организма.Эти усилия глубоко укоренились в современных исследователях и направлены исключительно на представление о том, что понимание механизмов, контролирующих нормальное развитие, может экспоненциально увеличить наши надежды на предотвращение и лечение плейотропных патологий, которые возникают, когда эти механизмы не работают. Одним из ключевых путей, для определения которого было приложено много усилий, является путь передачи сигнала Wnt.

    Путь передачи сигналов Wnt является консервативным путем у многоклеточных животных. Название Wnt является результатом слияния названия гена полярности сегмента Drosophila wingless и названия гомолога позвоночных Integrated или int-1 . 1 Внеклеточный сигнал Wnt стимулирует несколько каскадов передачи внутриклеточного сигнала, включая канонический или Wnt / β-катенин-зависимый путь и неканонический или β-катенин-независимый путь, который можно разделить на плоскостную клеточную полярность путь и путь Wnt / Ca 2+ . 2 Белки Wnt регулируют головокружительное множество клеточных процессов, включая определение клеточной судьбы, подвижность, полярность, формирование первичных осей и органогенез, и совсем недавно этот путь был вовлечен в обновление стволовых клеток.Поскольку сигнальные пути, которые играют решающую роль во время эмбриогенеза, жестко регулируются, экспрессия белков Wnt и антагонистов Wnt строго ограничена как во времени, так и в пространстве во время развития. 3 Нарушение регуляции передачи сигналов Wnt имеет катастрофические последствия для развивающегося эмбриона, и теперь хорошо известно, что дефектная передача сигналов Wnt является причинным фактором для ряда плейотропных патологий человека. В частности, эти патологии включают рак груди, толстой кишки и кожи, дефекты скелета и нарушения врожденных дефектов человека, включая наиболее распространенные роды с закрытием нервной трубки человека; расщелина позвоночника. 4

    Белки Wnt представляют собой секретируемые гликопротеины, которые связываются с N-концевым внеклеточным богатым цистеином доменом семейства рецепторов Frizzled (Fz), из которых у человека имеется десять Fz. 5 Белок Fz представляет собой белок с семью трансмембранными участками, имеющий топологическую гомологию с рецепторами, связанными с G-белком. 6 Помимо взаимодействия между Wnt и Fz, корецепторы также необходимы для передачи сигналов Wnt. Например, родственный липопротеину низкой плотности белок 5/6 (LRP5 / 6) необходим для передачи канонического сигнала Wnt. 5 Один ключевой уровень регуляции передачи сигналов Wnt происходит во внеклеточной среде с присутствием разнообразного числа секретируемых антагонистов Wnt. 7 После связывания Wnt с рецепторным комплексом сигнал преобразуется в цитоплазматический фосфопротеин Disheveled (Dsh / Dvl), и исследования показали, что Dsh может напрямую взаимодействовать с Fz. 8 На уровне Dsh сигнал Wnt разветвляется по крайней мере на три основных каскада, канонический, планарную клеточную полярность и Wnt / Ca 2+ .Dsh является важным нижестоящим компонентом этого пути трансдукции и первым цитоплазматическим белком, который принимает участие во всех трех основных ветвях передачи сигналов Wnt. Однако до сих пор остается неясным, как белок Dsh регулирует и направляет передачу сигналов по каждому из этих путей. В этом обзоре мы сосредоточимся на последних достижениях в нашем понимании молекулярных компонентов этих основных сигнальных ветвей, различных уровней регуляции сигнализации и различных биологических результатов, которые достигаются.Поскольку был опубликован ряд отличных обзоров, мы будем направлять читателей к этим обзорам в соответствующих местах и ​​поощрять читателей посетить страницу Wnt, которая является отличным источником обновленной информации по адресу: www.stanford.edu/∼rnusse/wntwindow.html .

    Секреция Wnt и внеклеточные регуляторы

    Лиганды Wnt представляют собой секретируемые гликопротеины, которые сильно модифицируются перед транспортировкой и высвобождением во внеклеточную среду. Исследования показали, что белки Wnt гликозилированы в эндоплазматическом ретикулуме, а также пальмитолированы. 9 , 10 Было показано, что белок дикобраза играет важную роль в пальмитоляции белков Wnt, и их секреция регулируется белками wntless или , нарушенными равномерностью и ретромерным комплексом. . 11 14 Во внеклеточном матриксе белки Wnt могут быть связаны и стабилизированы гепарансульфатными протеогликанами, включая Далли и глипикан 3, что дополнительно ограничивает их диффузию и модулирует их сигнальные способности. 15 Во внеклеточном матриксе был идентифицирован ряд секретируемых белков, которые связываются с Wnts и предотвращают их взаимодействие либо с Fz, либо с LRP5 / 6, чтобы противодействовать передаче сигналов Wnt. К ним относятся белки Dickkopf (Dkk), 16 белок-ингибитор Wnt (WIF), 17 растворимые Frizzled-связанные белки (SFRP), 18 Cerebrus, 19 Frzb 20 и контекстно-зависимый ингибитор Wnt Wise. . 21 Каждый из этих секретируемых ингибиторов жестко регулируется во время эмбриогенеза и служит для ограничения или, вероятно, создания градиента передачи сигналов Wnt для формирования паттерна. 22 Интересным недавним открытием является идентификация факторов, включая Norrin 23 и R-Spondin2, 24 , которые могут связываться с рецептором LRP5 / 6 и могут активировать передачу сигналов Wnt независимо от лиганда Wnt. Белок SOST также может связываться с LRP5 / 6, где он может противодействовать передаче сигналов Wnt. 25

    Канонический путь Wnt

    Канонический путь был впервые идентифицирован и очерчен на генетическом скрининге у дрозофилы, а интенсивные исследования на мухах, червях, лягушках, рыбах и мышах привели к идентификации основной молекулярной сигнальной структуры ( ).Отличительной чертой канонического пути Wnt является накопление и транслокация β-катенина, связанного с адгезивным соединением, в ядро. Без передачи сигналов Wnt цитоплазматический β-катенин расщепляется комплексом деструкции β-катенина, который включает Axin, аденоматозный полипоз coli (APC), протеинфосфатазу 2A (PP2A), киназу гликогенсинтазы 3 (GSK3) и казеинкиназу 1α (CK1α). . 5 , 26 Фосфорилирование β-катенина в этом комплексе с помощью казеинкиназы и GSK3 нацелено на его убиквитинирование и последующее протеолитическое разрушение протеосомным механизмом. 5 Связывание Wnt с его рецепторным комплексом, состоящим из Fz и LRP5 / 6, запускает серию событий, которые разрушают комплекс APC / Axin / GSK3, необходимый для целенаправленного разрушения β-катенина. 26 Связывание Wnt с комплексом Fz / LRP5 / 6 индуцирует транслокацию через мембрану ключевого негативного регулятора передачи сигналов Axin, который связывается с консервативной последовательностью в цитоплазматическом хвосте LRP5 / 6. 27 , 28 Важно отметить, что стимуляция Wnt также регулирует стабильность Axin, поскольку при стимуляции Wnt было зарегистрировано дефосфорилирование Axin и снижение цитоплазматических уровней Axin. 29 31 Недавно было сообщено, что фактор сшивания микротрубочек с актином 1 (MACF1) может играть важную роль в этой мембранной транслокации Axin, хотя точный механизм остается неясным. 32 , 33 При транслокации аксина через мембрану его связывание с LRP5 / 6 катализируется фосфорилированием LRP5 / 6, опосредованным либо CK1γ, либо GSK3. Важно понимать, что CK1 и GSK3, по-видимому, играют разные роли на двух уровнях канонической передачи сигналов; на уровне LRP5 / 6 их влияние положительно, тогда как на уровне β-катенина (см. ниже) их роль отрицательна.Предполагается, что связывание Axin устраняет негативную активность Axin в канонической передаче сигналов Wnt, так или иначе приводящую к активации фосфопротеина Dsh. Любопытно, что Dsh также связывается с Axin и Fz, и остается нерешенным вопрос о том, как Dsh активируется. 34 36 Dsh фосфорилируется рядом киназ, включая казеинкиназу 1, 37 казеинкиназу 2, 38 киназу, ассоциированную с метастазами, 39 протеинкиназу C 40 и Par1. 41 Вероятно, что это событие фосфорилирования регулирует как субклеточную локализацию Dsh, так и его способность взаимодействовать с эффекторами для многих ветвей передачи сигналов Wnt. 8 Dsh сам по себе является модульным белком, который содержит три отдельных домена, DIX, PDZ и домен DEP, а для канонической передачи сигналов домены DIX и PDZ, по-видимому, являются центральными для передачи сигналов. 8 Как только Dsh активируется, он ингибирует активность фермента GSK3 и активирует сложную серию событий, которые приводят к предотвращению деградации β-катенина и его последующей стабилизации и накопления в цитоплазме. 42 Стабилизированный β-катенин затем перемещается в ядро ​​по механизму, который остается плохо изученным. Сам β-catenin не имеет последовательности ядерной локализации (NLS), и его вход в ядро, по-видимому, не требует функции белков importin или Ran-опосредованного ядерного импорта. 43 Было высказано предположение, что β-catenin может, вероятно, «совмещаться» с другими факторами для транслокации в ядро, и одним из них может быть Axin, который, по-видимому, также подвергается ядерному перемещению. 44 , 45 Для экспорта β-катенина исследования выявили два механизма этого процесса, отмечая также, что β-катенин не обладает последовательностью ядерного экспорта (NES), во-первых, с участием Ran-связывающего белка3 (RanBP3) вместе с белком APC, который обладает NES, и другим, который не зависит от Ran, напрямую взаимодействуя с белками в комплексе ядерных пор. 46 В ядре β-катенин оказывает влияние на транскрипцию гена, действуя как коактиватор транскрипции.Было обнаружено большое количество партнеров по связыванию β-catenin в ядре, и, возможно, лучше всего охарактеризованы члены LEF / TCF ДНК-связывающих факторов транскрипции. 47 , 48 Этот комплекс связывается с промотором генов-мишеней. Эти гены-мишени включают гены, необходимые для образования организатора во время эмбриогенеза, такие как Siamois и Twin , и гены, участвующие в онкогенезе, такие как Myc и CyclinD1 во время образования рака. 48 , 49 Другие важные партнеры связывания β-катенина также включают Legless и Pygopus, которые влияют на удерживание в ядре и трансактивирующую способность β-катенина для регуляции транскрипции его генов-мишеней. 50 53

    Схематическое изображение каскада преобразования канонического сигнала Wnt. Слева, в отсутствие лиганда Wnt, комплекс из Axin, APC, GSK3-β, CK1 и β-катенина находится в цитозоле.β-катенин дважды фосфорилируется CK1 и GSK3-β и целенаправленно разрушается протеосомным аппаратом, опосредованным β-TrCP. Справа, при стимуляции Wnt передача сигналов через рецептор Fz и корецепторный комплекс LRP5 / 6 индуцирует двойное фосфорилирование LRP6 с помощью CK1 и GSK3-β, что позволяет переносить белковый комплекс, содержащий аксин, из цитозоля на плазматическую мембрану. . Dsh также рекрутируется на мембрану и связывается с Fz, а Axin связывается с фосфорилированным LRP5 / 6. Этот комплекс, образованный на мембране при Fz / LRP5 / 6, индуцирует стабилизацию β-cat посредством секвестрации и / или деградации Axin.β-катенин перемещается в ядро, где он соединяется с членами семейства Lef / Tcf, опосредуя индукцию транскрипции генов-мишеней.

    Каноническая передача сигналов Wnt играет ключевую роль в принятии решений о судьбе клеток во время раннего эмбриогенеза, и, возможно, лучшая модель организма, где это было элегантно разработано, – это система Xenopus. 49 После оплодотворения процесс ротации коры перемещает дорсализирующий фактор на будущую дорсальную сторону эмбриона, чтобы установить формирование сигнального центра, называемого Организатором Спеманна-Мангольда.Исследования показали, что кортикальное вращение перемещает белок Dsh и другие компоненты пути Wnt, что приводит к стабилизации β-катенина в будущей дорсальной стороне раннего эмбриона Xenopus и является критическим событием в формировании дорсального организатора Спеманна-Мангольда. . Неясно, отвечает ли лиганд Wnt за создание дорсального организатора или каскад передачи сигналов Wnt активируется внутриклеточно без необходимости в лиганде. 54 Однако недавнее исследование продемонстрировало, что Wnt11 действительно является лигандом Wnt, ответственным за это действие в раннем формировании дорсальной оси. 55 У эмбрионов Xenopus микроинъекция РНК, которая активирует каноническую передачу сигналов Wnt, может индуцировать образование эктопических дорсальных аксиальных структур при вентральной инъекции. Например, сверхэкспрессия Xwnt8, Dsh, β-catenin или доминантно-отрицательного GSK3 может индуцировать образование вторичной оси. 56 Кроме того, в раннем развитии Xenopus комплекс β-catenin / TCF способствует транскрипции Twin и Siamois , которые кодируют факторы транскрипции гомеодомена.Белки Twin и Siamois имеют решающее значение для экспрессии генов, специфичных для организаторов. 57 , 58 Эти данные вместе подтверждают идею, что канонический путь необходим для формирования дорсальной оси во время раннего развития.

    После образования Spemann-Mangold Organizer канонический путь Wnt также регулирует формирование передней головки и формирование нейронного паттерна. Во время гаструляции ряд ингибиторов Wnt, включая Cerberus, WIF, Dickkopf и Frzb, экспрессируются и секретируются организатором, чтобы модулировать формирование передней части эмбриона, а также способствовать формированию передней головки. 22 Эти ингибирующие белки могут физически связывать Wnt и блокировать образование комплекса Wnt / Fz, что приводит к низким уровням ядерного белка β-катенина в передней области и более высокому уровню в задней области эмбриона гаструлы. Градиент сигнала Wnt вдоль переднезадней оси важен для формирования передней структуры головы и нейроэктодермального постукивания. 3 Каноническая передача сигналов Wnt также контролирует последующее формирование заднего паттерна и формирование хвоста, а также формирование различных систем органов, включая сердце, легкие, почки, кожу и кости. 3 , 4 , 47 , 48 , 56 Передача сигналов Wnt также недавно была показана, чтобы играть важную роль в обновлении стволовых клеток. 48 По-видимому, не существует системы органов, образование которой канонический путь Wnt прямо или косвенно не регулирует во время эмбриогенеза. Уже один этот факт подчеркивает важность и решающую функцию канонического пути Wnt.

    Неканонический путь планарной полярности клеток

    Неканонический путь часто называют β-катенин-независимым путем, и этот путь можно далее разделить на две отдельные ветви: путь планарной полярности клеток или путь PCP ( ) и пути Wnt / Ca 2+ ().Путь PCP возник в результате генетических исследований на Drosophila, в которых было обнаружено, что мутации в компонентах передачи сигналов Wnt, включая Frizzled и Disheveled, рандомизируют ориентацию эпителиальных структур, включая волосы на кутикуле и сенсорные щетинки. 59 Клетки в эпителии, как известно, обладают определенной апикально-базолатеральной полярностью, но, кроме того, они также поляризованы вдоль плоскости эпителиального слоя. Эта жесткая организация определяет ориентацию структур, включая ориентацию волосяных фолликулов, сенсорных щетинок и шестиугольного ряда омматидиев в глазу. 60 У позвоночных эта организация, как было установлено, лежит в основе организации и ориентации стереоцилий в сенсорном эпителии внутреннего уха, организации волосяных фолликулов, а также морфологии и миграционного поведения дорсальных мезодермальных клеток, подвергающихся гаструляции. 61 Определяющей особенностью этого пути является его регуляция актинового цитоскелета для такой поляризованной организации структур и направленной миграции. Более того, этот путь, по-видимому, функционирует независимо от транскрипции.

    Схематическое изображение каскада трансдукции Planar Cell Polarity. Передача сигналов Wnt передается через Fz независимо от LRP5 / 6, что приводит к активации Dsh. Dsh через Daam1 опосредует активацию Rho, который, в свою очередь, активирует Rho-киназу (ROCK). Daam1 также опосредует полимеризацию актина через актин-связывающий белок Profilin. Dsh также опосредует активацию Rac, который, в свою очередь, активирует JNK. Передача сигналов от Rock, JNK и Profilin интегрируется для изменений цитоскелета, связанных с поляризацией и подвижностью клеток во время гаструляции.

    Схематическое изображение каскада передачи сигнала Wnt / Ca 2+ . Передача сигналов Wnt через Fz опосредует активацию Dsh через активацию G-белков. Растрепанный активирует фосфодиэстеразу PDE, которая ингибирует PKG и, в свою очередь, ингибирует высвобождение Ca 2+ . Dsh через PLC активирует IP3, что приводит к высвобождению внутриклеточного Ca 2+ , который, в свою очередь, активирует CamK11 и кальциневрин. Кальциневрин активирует NF-AT для регулирования судьбы вентральных клеток. CamK11 активирует TAK и NLK, которые ингибируют функцию β-catenin / TCF, чтобы негативно регулировать формирование дорсальной оси.DAG через PKC активирует CDC42, чтобы опосредовать разделение тканей и движения клеток во время гаструляции.

    Недавние исследования показали, что неканонический путь скорее всего эквивалентен пути Planar Cell Polarity у Drosophila, потому что основные компоненты путей, по-видимому, совпадают. 60 Неканонический путь, хотя в ряде исследований было обнаружено, что он регулирует конвергентные движения разгибания во время гаструляции рыбок данио и Xenopus. 62 Во время гаструляции позвоночных мезодермальные и эктодермальные клетки подвергаются конвергентному расширению.В этом процессе поляризованные клетки интеркалируют вдоль медиолатеральной оси, что приводит к медиолатеральному сужению (конвергентному) и переднезаднему удлинению (расширению). 63 Неканонический путь Wnt, как было показано, регулирует как полярность клеток, так и движения дорсальных мезодермальных клеток во время конвергентного расширения и позже во время закрытия нервной трубки. 64 Лиганды Wnt4, Wnt5a и Wnt11, как было установлено, передают сигналы посредством неканонического пути, хотя недавно было показано, что Wnt11 играет решающую роль в формировании ранних осей посредством канонического пути. 55 Избыточная экспрессия этих Wnts нарушает конвергентное удлинение как у Xenopus, так и у рыбок данио, не влияя драматически на детерминацию клеточной судьбы, регулируемую каноническим путем. Было показано, что многие другие компоненты неканонического пути также нарушают конвергентное расширение, включая Dsh, Fz, Daam1, Rho, Rac, Prickle и Strabismus. 65 74 Было показано, что другие факторы, такие как PKA, действуют как негативный регулятор неканонической передачи сигналов.PKA может взаимодействовать с RhoA и ингибировать активность Rho, а также PKA не влияет на транскрипцию зависимого от β-катенина гена. 75

    Считается, что в неканоническом пути сигнал Wnt опосредуется через Fz независимо от корецептора LRP5 / 6. 5 Однако недавнее исследование показало, что LRP6 может регулировать конвергентные движения разгибания 76 , и для решения этого вопроса потребуются дополнительные исследования. Важно, что до сих пор у Drosophila неясно, регулирует ли молекула Wnt этот путь. 59 Корецепторы Fz для неканонического пути четко не определены, хотя есть предполагаемые кандидаты, включая NRh2, 77 Ryk, 78 PTK7 79 и ROR2. 80 Затем сигнал преобразуется в Dsh, что приводит к его активации. Оба домена PDZ и DEP Dsh используются для активации двух параллельных путей, которые активируют малые GTPases Rho и Rac. 8 Для активации ветви передачи сигналов Rho передача сигналов Wnt индуцирует комплекс Dsh-Daam1, который приводит к активации Daam1 и, следовательно, к активации Rho GTPase посредством по крайней мере одного фактора обмена Rho-гуанина, идентифицированного до сих пор, WGEF. 67 , 81 Daam1 (связанный активатор морфогенеза 1 Dishevelled) представляет собой гомологичный с формином белок, который может связываться с Dsh и RhoA, что указывает на возможность наличия петли положительной обратной связи для передачи сигналов. 67 Активация Rho GTPase приводит к активации Rho-ассоциированной киназы (ROCK) 82 и миозина, 83 , что приводит к модификации актинового цитоскелета и перестройке цитоскелета. Вторая ветвь передачи сигналов требует DEP-домена Dsh и активирует Rac GTPase.Эта активация не зависит от Daam1, а активированный Rac, в свою очередь, стимулирует активность JNK. 66 , 84 Факторы, расположенные ниже JNK для неканонической передачи сигналов, остаются плохо решенными. Хотя и Rho, и Rac участвуют в регуляции транскрипции, на сегодняшний день неясно, транскрибируются ли какие-либо гены ниже этих двух GTPases для неканонической передачи сигналов. Преобладает догма, что их основная роль действительно исключительно в модуляции цитоскелета. 63 Следует отметить, что то, как активности Rho и Rac, которые, как полагают, имеют противоположные функции, координируются для клеточной поляризации и направленной миграции, остается плохо определенным.

    Хотя многочисленные эксперименты подтвердили, что неканоническая передача сигналов играет важную роль в движении конвергентного расширения, то, как именно этот путь регулирует этот процесс, остается неясным. В пути PCP у Drosophila данные показали ключевую роль в дифференциальной локализации ключевых компонентов, включая Fz, Flamingo (Fmi), Dsh, косоглазие и Prickle, которые опосредуют поляризацию. 59 Однако у позвоночных дифференциальную локализацию по-прежнему трудно выявить из-за отсутствия качественных реагентов для исследования этого вопроса. В дорсальных мигрирующих мезодермальных клетках дифференциальная локализация Dsh, Rac и PKCδ наблюдалась вдоль медиального и латерального краев мигрирующих клеток у Xenopus, но Prickle, по-видимому, локализуется спереди (в клетках рыбок данио). 62 , 85 Субклеточная локализация Dsh остается одной из наиболее проанализированных.В клетках, подвергающихся конвергентному расширению, Dsh локализуется на плазматической мембране и накапливается в ламеллиподиях. 86 В других клетках Dsh располагается в цитоплазме и, возможно, в ядре, где он может регулировать каноническую передачу сигналов Wnt. 2 , 87 Наблюдалось, что сверхэкспрессия или подавление Dsh нарушает локализацию мембраны и медиолатеральную клеточную полярность. Т.о., асимметричное и мембранное накопление белка Dsh и активация пути PCP, по-видимому, необходимы для конвергентного удлинения. 88 Следует также отметить, что остается неясным, играет ли неканонический путь Wnt инструктивную или разрешающую роль для движений гаструляции. Доказательства на рыбках данио продемонстрировали, что инъекции РНК Wnt11 в эмбрион на двухклеточной стадии было достаточно для устранения дефектов гаструляции, наблюдаемых у мутанта silberblick , указывая на то, что локализованная экспрессия Wnt11 не требуется и, следовательно, его роль является разрешающей. 89 Дальнейшие исследования, несомненно, дадут ответы на этот важный вопрос в будущем.

    Неканонический путь Wnt / Ca

    2+

    Вторая ветвь неканонического пути передачи сигналов Wnt называется сигнальным путем Wnt / Ca 2+ , и хотя этот путь разделяет ряд компонентов планарного пути. Путь клеточной полярности, описанный ранее, имеет четкие различия, которые позволяют выделить его в отдельную ветвь (). Этот путь дополнительно модулирует каноническую передачу сигналов для образования дорсальной оси и передачу сигналов Planar Cell Polarity для движений гаструляционных клеток.Путь Wnt / Ca 2+ появился после открытия, что некоторые рецепторы Wnts и Fz могут стимулировать внутриклеточное высвобождение Ca 2+ из ER, и этот путь зависит от G-белков. 90 , 91 Волны Ca 2+ в эмбрионе были дополнительно продемонстрированы в областях эмбрионов рыбок данио 92 и Xenopus 93 , подвергающихся гаструляции, где, как считается, они играют решающую роль в формировании раннего паттерна. . Wnt5a, Wnt11 и крысиный Fz2 (RFz-2) способны к внутриклеточному высвобождению Ca 2+ , не влияя на стабилизацию β-катенина. 91 Высвобождение кальция за счет сверхэкспрессии Wnt5a или RFz-2 в эмбрионах рыбок данио ингибируется токсином коклюша и субъединицей трансдуцина, которые ингибируют передачу сигналов G-белка. 94 , 95 Эти сообщения показывают, что передача сигналов Wnt / Fz приводит к высвобождению внутриклеточного Ca 2+ через тримерные G-белки. Высвобождение кальция и внутриклеточное накопление активируют несколько чувствительных к Ca 2+ белков, включая протеинкиназу C (PKC) 96 и кальций / кальмодулин-зависимую киназу II (CamKII). 97 CamK11, как было показано, активирует фактор транскрипции NFAT, чтобы способствовать судьбе вентральных клеток у эмбриона Xenopus. 98 CamK11, как было показано, активирует активированную TGFβ киназу (TAK1) и немо-подобную киназу (NLK), которая может противодействовать передаче сигналов β-катенина / TCF. 99 Ca 2+ также может активировать PKC, который регулирует процесс разделения тканей во время гаструляции посредством активации небольшой GTPase CDC42. 100

    Роль пути Wnt / Ca 2+ во время эмбриогенеза разнообразна и включает негативную регуляцию формирования дорсальной оси, стимулирование судьбы вентральных клеток, регуляцию разделения тканей и конвергентных движений разгибания во время гаструляции и позже в формировании сердца.У эмбрионов Xenopus волны кальция и высвобождение были зарегистрированы в клетках, претерпевающих конвергентное удлинение, и нарушение высвобождения кальция фармакологическими агентами блокирует конвергентные движения вытяжения. 90 , 91 Лиганды Wnt5a и Wnt11 могут индуцировать высвобождение Ca 2+ и активировать PKC и CamKII. Ингибирование конвергентных движений разгибания, индуцированных неправильной экспрессией Wnt5a, может быть частично устранено экспрессией CamKII в эмбрионах рыбок данио. 101 Кроме того, сверхэкспрессия самого CamKII может ингибировать движения гаструляции у эмбрионов Xenopus. 97 Белок Dsh через домены PDZ и DEP может также индуцировать высвобождение Ca 2+ и активацию PKC и CamK11, чтобы регулировать формирование сердца, что позволяет предположить, что он является важным компонентом Wnt / Ca 2+ путь. 96 Вместе эти исследования показывают, что путь Wnt / Ca 2+ функционирует как критический модулятор как канонического, так и пути планарной клеточной полярности.В будущем будет важно понять, как этот путь функционирует на молекулярном уровне, чтобы регулировать различные биологические результаты этих двух путей.

    Другие пути передачи сигналов Wnt

    В то время как канонические пути Planar Cell Polarity и Wnt / Ca 2+ остаются наиболее изученными ветвями на сегодняшний день, появился ряд других путей. Эти пути могут иметь общие перекрывающиеся компоненты ветвей Planar Cell Polarity и Wnt / Ca 2+ , но, по-видимому, имеют разные результаты.Таким образом, их связь с этими ветвями в настоящее время остается неясной, но мы кратко опишем, что известно об этих путях. Во время миграции нейронов и синаптогенеза передача сигналов Wnt, как было показано, регулирует цитоскелет микротрубочек, и этот путь зависит от активности GSK3 и Dsh. 102 , 103 Во время наведения аксонов другой путь Wnt через рецептор Ryk и протоонкопротеин Src регулирует отталкивание нейронов. 104 , 105 Во время гаструляции передача сигналов Wnt через казеинкиназу ингибирует Rap1-GTPase, что приводит к модуляции цитоскелета. 106 , 107 Для роста клеток передача сигналов Wnt через Dsh и GSK3 регулирует опухолевый супрессор TSC2, негативно регулируя mTor. 108 , 109 Для полярности эпителия и миграции клеток передача сигналов Wnt через Dsh, aPKC, Par3, Par6 и LG1 модулирует полярность клеток и цитоскелет микротрубочек. 110 Во время миогенеза передача сигналов Wnt через PKA и фактор транскрипции CREB модулирует транскрипцию генов, специфичных для мышц, включая MyoD и Myf5. 111 Во время гаструляции передача сигналов Wnt через рецептор ROR2 модулирует экспрессию прото-кадгерина PAPC через пути CDC42 и JNK. 112 Вместе эти появляющиеся пути намекают на сложность, с помощью которой передача сигналов Wnt может оказывать влияние на ряд развивающихся клеточных систем, и исследования, чтобы понять, как эти пути интегрированы, остаются критическими.

    Специфичность сигнала

    Большое количество лигандов Wnt у позвоночных вместе со многими ветвями передачи сигналов, которые запускаются лигандами Wnt, привели к вопросу о том, может ли конкретный лиганд Wnt избирательно активировать одну конкретную ветвь передачи сигналов.Однако ответ на этот вопрос остается нерешенным, поскольку некоторые лиганды Wnt могут активировать как канонические, так и неканонические пути. 7 , 64 , 113 Например, Wnt8 может приводить к накоплению ядерного β-катенина, но он не активирует передачу сигналов Wnt / Ca 2+ , а Wnt11 до сих пор может активировать как канонические и неканоническая сигнализация. 55 Сходным образом Wnt5a может активировать неканонический путь и индуцировать приток кальция, но не активировать стабилизацию β-катенина. 91 , 114 Точно так же рецепторы Frizzled , по-видимому, активируют как канонические, так и неканонические пути, что исключает прямую классификацию этих белков либо на специфические активаторы, либо на каноническую или неканоническую передачу сигналов. 4 , 6 , 7 Однако следует отметить, что в некоторых исследованиях сообщалось, что некоторые рецепторы Fz могут иметь предпочтение для ветви передачи сигналов Wnt / Ca 2+ .Неправильная экспрессия крысиного frizzled-1 (RFz-1) в эмбрионах рыбок данио не увеличивала высвобождение Ca 2+ и активацию PKC и CamKII. С другой стороны, RFz-2 стимулирует активность CamKII и индуцирует транслокацию PKC. 6 , 115 Таким образом, до сих пор неясно, как разные лиганды Wnt или рецепторы Frizzled способны активировать специфический путь активации. Современная догма, по-видимому, состоит в том, что специфичность конкретного пути не может быть продиктована конкретной комбинацией лиганд / рецептор как таковой.Разумно предположить, и несколько исследований показали, что корецепторы, партнеры по связыванию Dsh и / или субклеточная локализация Dsh, вероятно, являются важными факторами, которые могут определять специфичность сигнала. 5 , 8 Например, LRP-5 и LRP-6 участвуют только в каноническом пути, 5 , 8 , в то время как NRh2, PTK7 и ROR2 избирательно передают неканонический путь. 8 , 113

    Белок Dsh является первым внутриклеточным компонентом, который связывается с Fz и действует во всех ветвях передачи сигналов.Белок Dsh, как упоминалось ранее, имеет три консервативных домена: домены DIX, PDZ и DEP , 116, и, по-видимому, эти специфические домены используются для передачи сигналов, специфичных для пути. 8 Домен DIX Dsh связывается с Axin, который является компонентом комплекса деструкции β-catenin, и ингибирует образование комплекса, и домен DIX важен для канонического пути, но не требуется для неканонического пути. Домен PDZ Dsh функционирует в каноническом, неканоническом пути и пути Wnt / Ca 2+ , в то время как домен DEP функционирует в неканонической передаче сигналов. 8 , 35 Домен DEP также необходим для мембранной транслокации Dsh. 117 Помимо использования отдельных доменов, конкретный путь, который активирует Dsh, зависит от его партнеров по связыванию. Сложность этой передачи сигналов можно увидеть на примере примерно тридцати партнеров по связыванию, идентифицированных на сегодняшний день, и мы можем ожидать, что в будущем будет добавляться больше. 8 Компоненты неканонической передачи сигналов, такие как Daam1, Strabismus и Prickle, могут связываться с доменом PDZ Dsh и функционировать в пути PCP. 8 И наоборот, Dsh, который связывается с CK1, GSK3 и GBP, функционирует в канонической передаче сигналов. 5 , 7

    Субклеточная локализация Dsh также важна для специфичности передачи сигналов. Как упоминалось выше, асимметричное накопление Dsh в мембранах важно для неканонических путей и конвергентных движений разгибания. 118 120 Удаление Dsh из мембраны ингибирует активацию Rho, что приводит к нарушению конвергентного удлинения, но не нарушает каноническую передачу сигналов. 88 Хотя недавние исследования показали, что Dsh перемещается между цитоплазмой и ядром, важность функции Dsh в ядре остается неясной. 2 , 87

    Заключение

    Недавние доказательства на сегодняшний день сильно подтверждают тот факт, что передача сигналов Wnt играет критическую роль в формировании паттернов во время эмбриогенеза. Многие исследования за последние два десятилетия идентифицировали многочисленные сигнальные компоненты, которые помогли построить молекулярную основу для многих ветвей пути передачи сигналов Wnt.Однако разнообразная функция, интеграция и специфичность передачи сигналов Wnt все еще остаются неясными. Более того, нам не хватает четкого понимания многих биохимических аспектов в рамках этой сигнальной структуры. Недавние исследования продемонстрировали сильную корреляцию, а иногда и причинную связь между нарушением регуляции передачи сигналов Wnt и заболеваниями человека. Таким образом, изучение передачи сигналов Wnt остается важной целью для двойного понимания как основного механизма эмбрионального развития, так и болезней человека.Несомненно, в будущем предстоит много важных прорывных исследований в области передачи сигналов Wnt, которые будут способствовать нашему пониманию этого важного пути, и все мы с нетерпением ждем этих открытий.

    Благодарности

    Мы благодарны сотрудникам лаборатории Habas за обсуждения и критические комментарии, а R.H. поддерживается грантами Американской кардиологической ассоциации, March of Dimes, Национального научного фонда и Национальных институтов здравоохранения.

    Список литературы

    1.Wodarz A, Nusse R. Механизмы передачи сигналов Wnt в развитии. Annu Rev Cell Dev Biol. 1998. 14: 59–88. [PubMed] [Google Scholar] 3. Ямагути Т.П. Голова или хвост: Wnts и передне-задний узор. Curr Biol. 2001; 11: 713–724. [PubMed] [Google Scholar] 4. Логан С.Ю., Нусс Р. Путь передачи сигналов Wnt в развитии и болезнях. Annu Rev Cell Dev Biol. 2004 [PubMed] [Google Scholar] 5. He X, Семенов М., Tamai K, Zeng X. Белки 5 и 6, связанные с рецептором ЛПНП, в передаче сигналов Wnt / бета-катенин: стрелки указывают путь.Разработка. 2004. 131: 1663–1677. [PubMed] [Google Scholar] 6. Schulte G, Bryja V. Семейство Frizzled нетрадиционных рецепторов, связанных с G-белком. Trends Pharmacol Sci. 2007. 28: 518–525. [PubMed] [Google Scholar] 7. Кадиган К.М., Лю Ю.И. Сигнализация Wnt: сложность на поверхности. J Cell Sci. 2006; 119: 395–402. [PubMed] [Google Scholar] 8. Уоллингфорд Дж. Б., Хабас Р. Биология развития Disheveled: загадочный белок, управляющий клеточной судьбой и клеточной полярностью. Разработка. 2005; 132: 4421–4436. [PubMed] [Google Scholar] 9.Смолич Б.Д., МакМахон Дж.А., МакМахон А.П., Папкофф Дж. Белки семейства Wnt секретируются и связываются с поверхностью клетки. Mol Biol Cell. 1993; 4: 1267–1275. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Willert K, Brown JD, Danenberg E, Duncan AW, Weissman IL, Reya T., Yates JR, 3rd, Nusse R. Белки Wnt модифицированы липидами и могут действовать как факторы роста стволовых клеток. Природа. 2003. 423: 448–452. [PubMed] [Google Scholar] 11. Banziger C, Soldini D, Schutt C, Zipperlen P, Hausmann G, Basler K. Wntless, консервативный мембранный белок, предназначенный для секреции белков Wnt из сигнальных клеток.Клетка. 2006; 125: 509–522. [PubMed] [Google Scholar] 12. Bartscherer K, Pelte N, Ingelfinger D, Boutros M. Секреция лигандов Wnt требует Evi, консервативного трансмембранного белка. Клетка. 2006; 125: 523–533. [PubMed] [Google Scholar] 13. Hausmann G, Banziger C, Basler K. Помощь Wingless в полете: как секретируются белки WNT. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007. 8: 331–336. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хофманн К. Суперсемейство мембраносвязанных O-ацилтрансфераз, влияющих на передачу сигналов wnt. Trends Biochem Sci.2000. 25: 111–112. [PubMed] [Google Scholar] 15. Lin X. Функции гепарансульфатных протеогликанов в передаче сигналов в клетках во время развития. Разработка. 2004. 131: 6009–6021. [PubMed] [Google Scholar] 16. Glinka A, Wu W., Delius H, Monaghan AP, Blumenstock C, Niehrs C. Dickkopf-1 является членом нового семейства секретируемых белков и выполняет функцию индукции головы. Природа. 1998. 391: 357–362. [PubMed] [Google Scholar] 17. Се Дж.К., Коджабачян Л., Ребберт М.Л., Раттнер А., Смоллвуд П.М., Самос С.К., Нусс Р., Давид И.Б., Натанс Дж.Новый секретируемый белок, который связывается с белками Wnt и подавляет их активность. Природа. 1999; 398: 431–436. [PubMed] [Google Scholar] 18. Хоанг Б.Х., Томас Дж.Т., Абдул-Карим Ф.В., Коррейя К.М., Конлон Р.А., Луйтен Ф.П., Баллок РТ. Паттерн экспрессии двух родственных Frizzled генов, Frzb-1 и Sfrp-1, во время эмбриогенеза мышей предполагает роль в модулировании действия членов семейства Wnt. Dev Dyn. 1998. 212: 364–372. [PubMed] [Google Scholar] 19. Bouwmeester T, Kim S, Sasai Y, Lu B, De Robertis EM. Цербер – индуцирующий голову секретируемый фактор, экспрессирующийся в передней энтодерме организатора Спеманна.Природа. 1996; 382: 595–601. [PubMed] [Google Scholar] 20. Wang S, Krinks M, Lin K, Luyten FP, Moos M., Jr Frzb, секретируемый белок, экспрессируемый в организаторе Spemann, связывает и ингибирует Wnt-8. Клетка. 1997. 88: 757–766. [PubMed] [Google Scholar] 21. Итасаки Н., Джонс С.М., Меркурио С., Роу А., Домингос П.М., Смит Дж. К., Крумлауф Р. Уайз, контекстно-зависимый активатор и ингибитор передачи сигналов Wnt. Разработка. 2003. 130: 4295–4305. [PubMed] [Google Scholar] 22. Кавано Ю., Кипта Р. Секретные антагонисты сигнального пути Wnt.J Cell Sci. 2003; 116: 2627–2634. [PubMed] [Google Scholar] 23. Xu Q, Wang Y, Dabdoub A, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathans J. Развитие сосудов сетчатки и внутреннего уха: контроль Норрином и Frizzled-4, пара лиганд-рецептор с высоким сродством. Клетка. 2004. 116: 883–895. [PubMed] [Google Scholar] 24. Kazanskaya O, Glinka A, del Barco Barrantes I, Stannek P, Niehrs C, Wu W. R-Spondin2 является секретируемым активатором передачи сигналов Wnt / бета-катенина и необходим для миогенеза Xenopus.Dev Cell. 2004. 7: 525–534. [PubMed] [Google Scholar] 25. Семенов М., Тамай К., He X. SOST является лигандом для LRP5 / LRP6 и ингибитором передачи сигналов Wnt. J Biol Chem. 2005; 280: 26770–26775. [PubMed] [Google Scholar] 26. Гордон MD, Нусс Р. Передача сигналов Wnt: множественные пути, множественные рецепторы и множественные факторы транскрипции. J Biol Chem. 2006; 281: 22429–22433. [PubMed] [Google Scholar] 27. Mao J, Wang J, Liu B, Pan W, Farr GH, 3rd, Flynn C, Yuan H, Takada S, Kimelman D, Li L, Wu D. Белок-5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности, связывается с Axin и регулирует канонический путь передачи сигналов Wnt.Mol Cell. 2001; 7: 801–809. [PubMed] [Google Scholar] 28. Zeng X, Huang H, Tamai K, Zhang X, Harada Y, Yokota C, Almeida K, Wang J, Doble B, Woodgett J, Wynshaw-Boris A, Hsieh JC, He X. Инициирование передачи сигналов Wnt: контроль корецептора Wnt Фосфорилирование / активация Lrp6 посредством функций вьющихся, растрепанных и аксиновых. Разработка. 2008. 135: 367–375. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Tolwinski NS, Wehrli M, Rives A, Erdeniz N, DiNardo S, Wieschaus E. Сигнал Wg / Wnt может передаваться через arrow / LRP5,6 и Axin независимо от активности Zw3 / Gsk3beta.Dev Cell. 2003. 4: 407–418. [PubMed] [Google Scholar] 30. Willert K, Logan CY, Arora A, Fish M, Nusse R. Гомолог Drosophila Axin, Daxin, ингибирует передачу сигналов Wnt. Разработка. 1999; 126: 4165–4173. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ямамото Х., Кишида С., Кишида М., Икеда С., Такада С., Кикучи А. Фосфорилирование аксина, негативного регулятора сигнала Wnt, с помощью киназы-3бета гликогенсинтазы регулирует его стабильность. J Biol Chem. 1999; 274: 10681–10684. [PubMed] [Google Scholar] 32. Chen HJ, Lin CM, Lin CS, Perez-Olle R, Leung CL, Liem RK.Роль фактора 1 перекрестного связывания микротрубочек с актином (MACF1) в сигнальном пути Wnt. Genes Dev. 2006; 20: 1933–1945. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Хабас Р. Каноническая сигнализация Wnt: неожиданный новый игрок. Dev Cell. 2006. 11: 138–139. [PubMed] [Google Scholar] 34. Кишида С., Ямамото Н., Хино С., Икеда С., Кишида М., Кикучи А. Домены DIX Dvl и аксина необходимы для белковых взаимодействий и их способности регулировать стабильность бета-катенина. Mol Cell Biol. 1999; 19: 4414–4422.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Wharton KA., Jr. Работает с Dvl: белками, которые связываются с Dsh / Dvl, и их значение для передачи сигнала Wnt. Dev Biol. 2003; 253: 1–17. [PubMed] [Google Scholar] 36. Wong HC, Bourdelas A, Krauss A, Lee HJ, Shao Y, Wu D, Mlodzik M, Shi DL, Zheng J. Прямое связывание домена PDZ Disheveled с консервативной внутренней последовательностью в C-концевой области Frizzled. Mol Cell. 2003; 12: 1251–1260. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37.Питерс Дж. М., Маккей Р. М., Маккей Дж. П., Графф Дж. М.. Казеинкиназа I трансдуцирует сигналы Wnt. Природа. 1999; 401: 345–350. [PubMed] [Google Scholar] 38. Willert K, Brink M, Wodarz A, Varmus H, Nusse R. Казеиновая киназа 2 связывается и фосфорилирует растрепанные. EMBO J. 1997; 16: 3089–3096. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Кибардин А, Осипова О, Сокол С.Ю. Киназа, связанная с метастазами, модулирует передачу сигналов Wnt, чтобы регулировать формирование паттерна мозга и морфогенез. Разработка. 2006; 133: 2845–2854. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40.Чен В., тен Берге Д., Браун Дж., Ан С., Ху Л.А., Миллер В.Е., Карон М.Г., Барак Л.С., Нусс Р., Лефковиц Р.Дж. Disheveled 2 привлекает бета-аррестин 2 для опосредования Wnt5A-стимулированного эндоцитоза Frizzled 4. Наука. 2003. 301: 1391–1394. [PubMed] [Google Scholar] 41. Осипова О, Дхаван С, Сокол С, Грин Дж.Б. Определенные белки PAR-1 функционируют в разных ветвях передачи сигналов Wnt во время развития позвоночных. Dev Cell. 2005; 8: 829–841. [PubMed] [Google Scholar] 42. Hatsell S, Rowlands T, Hiremath M, Cowin P. Бета-катенин и Tcfs в развитии и раке молочной железы.J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2003. 8: 145–158. [PubMed] [Google Scholar] 43. Фаготто Ф, Глюк У, Гумбинер БМ. Независимый от сигнала ядерной локализации и независимый от импорта / кариоферина ядерный импорт бета-катенина. Curr Biol. 1998. 8: 181–190. [PubMed] [Google Scholar] 44. Cong F, Varmus H. Ядерно-цитоплазматическое перемещение аксина регулирует субклеточную локализацию бета-катенина. Proc Natl Acad Sci USA. 2004. 101: 2882–2887. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Шварц-Ромонд Т., Меткалф С., Бьенц М.Динамическое рекрутирование аксина сборками Disheveled белков. J Cell Sci. 2007. 120: 2402–2412. [PubMed] [Google Scholar] 46. Hendriksen J, Fagotto F, van der Velde H, van Schie M, Noordermeer J, Fornerod M. RanBP3 усиливает ядерный экспорт активного (бета) -катенина независимо от CRM1. J Cell Biol. 2005; 171: 785–797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Clevers H. Передача сигналов Wnt / бета-катенина в развитии и заболевании. Клетка. 2006; 127: 469–480. [PubMed] [Google Scholar] 48. Рейя Т., Клеверс Х.Передача сигналов Wnt в стволовых клетках и раке. Природа. 2005; 434: 843–850. [PubMed] [Google Scholar] 49. Харланд Р., Герхарт Дж. Формирование и функции организатора Спеманна. Annu Rev Cell Dev Biol. 1997; 13: 611–667. [PubMed] [Google Scholar] 50. Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, Murone M, Zullig S, Basler K. Передача сигналов Wnt / wingless требует BCL9 / legless-опосредованного рекрутирования пигопа в ядерный комплекс бета-катенин-TCF. Клетка. 2002; 109: 47–60. [PubMed] [Google Scholar] 51. Паркер Д.С., Джемисон Дж., Кэдиган К.М.Pygopus, ядерный белок PHD-finger, необходимый для передачи сигналов Wingless у Drosophila. Разработка. 2002; 129: 2565–2576. [PubMed] [Google Scholar] 52. Томпсон Б., Таунсли Ф., Розин-Арбесфельд Р., Мусиси Х., Биенц М. Новый ядерный компонент пути передачи сигналов Wnt. Nat Cell Biol. 2002. 4: 367–373. [PubMed] [Google Scholar] 53. Townsley FM, Cliffe A, Bienz M. Pygopus и Legless нацелены на Armadillo / бета-катенин в ядро, чтобы включить его функцию транскрипционного коактиватора. Nat Cell Biol. 2004. 6: 626–633.[PubMed] [Google Scholar] 54. Jessen JR, Solnica-Krezel L. Образование оси – бета-катенин захватывает Wnt. Клетка. 2005; 120: 736–737. [PubMed] [Google Scholar] 55. Tao Q, Yokota C, Puck H, Kofron M, Birsoy B, Yan D, Asashima M, Wylie CC, Lin X, Heasman J. Материнский wnt11 активирует канонический путь передачи сигналов wnt, необходимый для формирования оси у эмбрионов Xenopus. Клетка. 2005; 120: 857–871. [PubMed] [Google Scholar] 56. Де Робертис Е.М., Ларрейн Дж., Ольгешлагер М., Уэссели О. Создание организатора Спеманна и формирования паттерна эмбриона позвоночных.Nat Rev Genet. 2000; 1: 171–181. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Де Робертис Э.М., Курода Х. Формирование дорсально-вентрального паттерна и нейральная индукция у эмбрионов Xenopus. Annu Rev Cell Dev Biol. 2004. 20: 285–308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Seifert JR, Mlodzik M. Передача сигналов Frizzled / PCP: консервативный механизм, регулирующий полярность и направленную подвижность клеток. Nat Rev Genet. 2007. 8: 126–138. [PubMed] [Google Scholar] 60. Млодзик М. Планарная поляризация клеток: регулируют ли одни и те же механизмы полярность тканей дрозофилы и гаструляцию позвоночных? Тенденции Genet.2002; 18: 564–571. [PubMed] [Google Scholar] 61. Ван И, Натанс Дж. Полярность тканей / планарных клеток у позвоночных: новые идеи и новые вопросы. Разработка. 2007. 134: 647–658. [PubMed] [Google Scholar] 62. Валлингфорд Дж. Б., Фрейзер С. Е., Харланд РМ. Конвергентное расширение: молекулярный контроль движения поляризованных клеток во время эмбрионального развития. Dev Cell. 2002; 2: 695–706. [PubMed] [Google Scholar] 63. Келлер Р., Дэвидсон Л.А., Шук Д.Р. Как мы сформированы: биомеханика гаструляции. Дифференциация. 2003. 71: 171–205.[PubMed] [Google Scholar] 64. Veeman MT, Axelrod JD, Moon RT. Второй канон. Функции и механизмы бета-катенин-независимой передачи сигналов Wnt. Dev Cell. 2003. 5: 367–377. [PubMed] [Google Scholar] 65. Djiane A, Riou J, Umbhauer M, Boucaut J, Shi D. Роль frizzled 7 в регуляции конвергентных движений разгибания во время гаструляции у Xenopus laevis. Разработка. 2000; 127: 3091–3100. [PubMed] [Google Scholar] 66. Habas R, Dawid IB, He X. Коактивация Rac и Rho с помощью передачи сигналов Wnt / Frizzled необходима для гаструляции позвоночных.Genes Dev. 2003. 17: 295–309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Habas R, Kato Y, He X. Активация Rho Wnt / Frizzled регулирует гаструляцию позвоночных и требует нового белка гомологии Formin Daam1. Клетка. 2001; 107: 843–854. [PubMed] [Google Scholar] 68. Парк М, Луна RT. Ген плоской клеточной полярности stbm регулирует клеточное поведение и клеточную судьбу у эмбрионов позвоночных. Nat Cell Biol. 2002; 4: 20–25. [PubMed] [Google Scholar] 69. Сокол SY. Анализ растрепанных сигнальных путей во время развития Xenopus.Curr Biol. 1996; 6: 1456–1467. [PubMed] [Google Scholar] 70. Tahinci E, Symes K. Отдельные функции Rho и Rac необходимы для конвергентного расширения во время гаструляции Xenopus. Dev Biol. 2003. 259: 318–335. [PubMed] [Google Scholar] 71. Takeuchi M, Nakabayashi J, Sakaguchi T., Yamamoto TS, Takahashi H, Takeda H, Ueno N. Ген, связанный с колючками, у позвоночных важен для движений гаструляционных клеток. Curr Biol. 2003. 13: 674–679. [PubMed] [Google Scholar] 72. Veeman MT, Slusarski DC, Kaykas A, Louie SH, Moon RT.Колючка рыбок данио, модулятор неканонической передачи сигналов Wnt / Fz, регулирует движения гаструляции. Curr Biol. 2003. 13: 680–685. [PubMed] [Google Scholar] 73. Jessen JR, Topczewski J, Bingham S, Sepich DS, Marlow F, Chandrasekhar A, Solnica-Krezel L. Трилобиты рыбок данио определяют новые роли косоглазия в гаструляции и движениях нейронов. Nat Cell Biol. 2002; 4: 610–615. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Carreira-Barbosa F, Concha ML, Takeuchi M, Ueno N, Wilson SW, Tada M. Prickle 1 регулирует движения клеток во время гаструляции и миграции нейронов у рыбок данио.Разработка. 2003; 130: 4037–4046. [PubMed] [Google Scholar] 75. Пак Э., Ким Г.Х., Чой СК, Хан Дж.К. Роль PKA как негативного регулятора сигнального пути PCP во время гаструляционных движений Xenopus. Dev Biol. 2006; 292: 344–457. [PubMed] [Google Scholar] 76. Tahinci E, Thorne CA, Franklin JL, Salic A, Christian KM, Lee LA, Coffey RJ, Lee E. Lrp6 необходим для конвергентного расширения во время гаструляции Xenopus. Разработка. 2007. 134: 4095–4106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Сасай Н., Накадзава Ю., Харагути Т., Сасай Ю.Белок NRh2, связанный с рецептором нейротрофина, необходим для конвергентных движений разгибания. Nat Cell Biol. 2004; 6: 741–748. [PubMed] [Google Scholar] 78. Лу В., Ямамото В., Ортега Б., Балтимор Д. Рык млекопитающих – это корецептор Wnt, необходимый для стимуляции роста нейритов. Клетка. 2004. 119: 97–108. [PubMed] [Google Scholar] 79. Lu X, Borchers AG, Jolicoeur C, Rayburn H, Baker JC, Tessier-Lavigne M. PTK7 / CCK-4 – новый регулятор полярности плоских клеток у позвоночных. Природа. 2004; 430: 93–98. [PubMed] [Google Scholar] 80.Nishita M, Yoo SK, Nomachi A, Kani S, Sougawa N, Ohta Y, Takada S, Kikuchi A, Minami Y. Формирование филоподий, опосредованное рецепторной тирозинкиназой Ror2, необходимо для индуцированной Wnt5a миграции клеток. J Cell Biol. 2006; 175: 555–562. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Танегашима К., Чжао Х., Давид И.Б. WGEF активирует Rho в пути Wnt-PCP и контролирует конвергентное удлинение в гаструляции Xenopus. EMBO J. 2008; 27: 606–617. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Марлоу Ф., Топчевски Дж., Сепич Д., Сольница-Крезель Л.Rho kinase 2 рыбок данио действует ниже Wnt11, опосредуя клеточную полярность и эффективные движения конвергенции и разгибания. Curr Biol. 2002; 12: 876–884. [PubMed] [Google Scholar] 83. Weiser DC, Pyati UJ, Kimelman D. Gravin регулирует изменения поведения мезодермальных клеток, необходимые для удлинения оси во время гаструляции рыбок данио. Genes Dev. 2007; 21: 1559–1571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Li L, Yuan H, Xie W, Mao J, Caruso AM, McMahon A, Sussman DJ, Wu D. Растрепанные белки ведут к двум сигнальным путям.Регуляция N-концевой киназы LEF-1 и c-Jun в клетках млекопитающих. J Biol Chem. 1999. 274: 129–134. [PubMed] [Google Scholar] 85. Сольница-Крезель Л. Консервированные паттерны клеточных движений во время гаструляции позвоночных. Curr Biol. 2005; 15: 213–228. [PubMed] [Google Scholar] 86. Уоллингфорд Дж. Б., Харланд РМ. Передача сигналов Xenopus Disheveled регулирует как нервное, так и мезодермальное конвергентное расширение: параллельные силы, удлиняющие ось тела. Разработка. 2001; 128: 2581–2592. [PubMed] [Google Scholar] 87. Ито К., Бротт Б.К., Бэ ГУ, Рэтклифф М.Дж., Сокол С.Ю.Ядерная локализация необходима для функции Disheveled в передаче сигналов Wnt / β-catenin. J Biol. 2005; 4: 3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Park TJ, Gray RS, Sato A, Habas R, Wallingford JB. Субклеточная локализация и сигнальные свойства растрепанных эмбрионов позвоночных. Curr Biol. 2005; 15: 1039–1044. [PubMed] [Google Scholar] 89. Гейзенберг С.П., Тада М., Раух Г.Дж., Сауде Л., Конча М.Л., Гейслер Р., Стемпл Д.Л., Смит Дж.К., Уилсон С.В. Silberblick / Wnt11 обеспечивает конвергентные движения разгибания во время гаструляции рыбок данио.Природа. 2000; 405: 76–81. [PubMed] [Google Scholar] 90. Кон А.Д., Мун RT. Передача сигналов Wnt и кальция: бета-катенин-независимые пути. Клеточный кальций. 2005. 38: 439–446. [PubMed] [Google Scholar] 92. Гилланд Э., Миллер А.Л., Карплюс Э, Бейкер Р., Уэбб С.Е. Визуализация многоклеточных крупномасштабных ритмических волн кальция во время гаструляции рыбок данио. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 157–161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 93. Валлингфорд Дж. Б., Эвальд А. Дж., Харланд Р. М., Фрейзер С. Е.. Передача сигналов кальция во время конвергентного расширения у Xenopus.Curr Biol. 2001; 11: 652–661. [PubMed] [Google Scholar] 94. Slusarski DC, Corces VG, Moon RT. Взаимодействие Wnt и гомолога Frizzled запускает связанный с G-белком сигнал фосфатидилинозитола. Природа. 1997; 390: 410–413. [PubMed] [Google Scholar] 95. Слюсарски Д.К., Янг-Снайдер Дж., Буса В.Б., Мун RT. Модуляция внутриклеточной передачи сигналов Ca 2+ эмбриона с помощью Wnt-5A. Dev Biol. 1997. 182: 114–120. [PubMed] [Google Scholar] 96. Sheldahl LC, Slusarski DC, Pandur P, Miller JR, Kuhl M, Moon RT. Растрепанный активирует поток Ca 2+ , PKC и CamKII в эмбрионах позвоночных.J Cell Biol. 2003. 161: 769–777. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97. Kuhl M, Sheldahl LC, Malbon CC, Moon RT. Ca (2 +) / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II стимулируется гомологами Wnt и Frizzled и способствует судьбе вентральных клеток у Xenopus. J Biol Chem. 2000; 275: 12701–12711. [PubMed] [Google Scholar] 98. Saneyoshi T, Kume S, Amasaki Y, Mikoshiba K. Путь Wnt / кальция активирует NF-AT и способствует судьбе вентральных клеток у эмбрионов Xenopus. Природа. 2002; 417: 295–299. [PubMed] [Google Scholar] 99.Ishitani T, Ninomiya-Tsuji J, Nagai S, Nishita M, Meneghini M, Barker N, Waterman M, Bowerman B, Clevers H, Shibuya H, Matsumoto K. Путь, связанный с TAK1-NLK-MAPK, препятствует передаче сигналов между бета-катенином. и фактор транскрипции TCF. Природа. 1999; 399: 798–802. [PubMed] [Google Scholar] 100. Winklbauer R, Medina A, Swain RK, Steinbeisser H. Передача сигналов Frizzled-7 контролирует разделение тканей во время гаструляции Xenopus. Природа. 2001; 413: 856–860. [PubMed] [Google Scholar] 101. Westfall TA, Brimeyer R, Twedt J, Gladon J, Olberding A, Furutani-Seiki M, Slusarski DC.Wnt-5 / pipetail действует в формировании оси позвоночных как негативный регулятор активности Wnt / бета-катенина. J Cell Biol. 2003. 162: 889–898. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Salinas PC. Факторы Wnt в ремоделировании аксонов и синаптогенезе. Biochem Soc Symp. 1999; 65: 101–109. [PubMed] [Google Scholar] 103. Salinas PC. Модуляция цитоскелета микротрубочек: роль дивергентного канонического пути Wnt. Trends Cell Biol. 2007. 17: 333–342. [PubMed] [Google Scholar] 104. Шмитт А.М., Ши Дж., Вольф А.М., Лу СС, Кинг Л.А., Цзоу Ю.Передача сигналов Wnt-Ryk обеспечивает медиально-латеральное топографическое картирование сетчатки. Природа. 2006; 439: 31–37. [PubMed] [Google Scholar] 105. Zou Y. Передача сигналов Wnt в ведении аксонов. Trends Neurosci. 2004. 27: 528–532. [PubMed] [Google Scholar] 106. Habas R, He X. Передача сигналов клеток: переход на Wnt-Rap. Curr Biol. 2007. 17: 474–477. [PubMed] [Google Scholar] 107. Tsai IC, Amack JD, Gao ZH, Band V, Yost HJ, Virshup DM. Путь Wnt-CKIvarepsilon-Rap1 регулирует гаструляцию путем модуляции SIPA1L1, белка, активирующего Rap GTPase.Dev Cell. 2007. 12: 335–347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 108. Choo AY, Roux PP, Blenis J. Mind the GAP: Wnt садится на поезд mTORC1. Клетка. 2006; 126: 834–836. [PubMed] [Google Scholar] 109. Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL. TSC2 интегрирует Wnt и энергетические сигналы посредством координированного фосфорилирования AMPK и GSK3 для регулирования роста клеток. Клетка. 2006. 126: 955–968. [PubMed] [Google Scholar] 110.Доллар Г.Л., Вебер Ю., Млодзик М, Сокол С.Ю. Регулирование смертоносных гигантских личинок от Disheveled. Природа. 2005; 437: 1376–1380. [PubMed] [Google Scholar] 111. Чен А.Е., Джинти Д.Д., Фан СМ. Передача сигналов протеинкиназы A через CREB контролирует миогенез, индуцированный белками Wnt. Природа. 2005; 433: 317–322. [PubMed] [Google Scholar] 112. Schambony A, Wedlich D. Wnt-5A / Ror2 регулируют экспрессию XPAPC через альтернативный неканонический путь передачи сигналов. Dev Cell. 2007; 12: 779–792. [PubMed] [Google Scholar] 113. Endo Y, Rubin JS.Передача сигналов Wnt и рост нейритов: выводы и вопросы. Cancer Sci. 2007. 98: 1311–1317. [PubMed] [Google Scholar] 114. Пандур П., Маурус Д., Кул М. Все сложнее: новые игроки входят в сигнальную сеть Wnt. Биологические исследования. 2002. 24: 881–884. [PubMed] [Google Scholar] 116. Бутрос М., Млоджик М. Растрепанный: на перекрестке расходящихся внутриклеточных сигнальных путей. Mech Dev. 1999; 83: 27–37. [PubMed] [Google Scholar] 117. Ротбахер У, Лоран М.Н., Дирдорф М.А., Кляйн П.С., Чо К.В., Фрейзер С.Е. Растрепанное фосфорилирование, субклеточная локализация и мультимеризация регулируют его роль в раннем эмбриогенезе.EMBO J. 2000; 19: 1010–1022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. Boutros M, Paricio N, Strutt DI, Mlodzik M. Disheveled активирует JNK и различает пути JNK в плоской полярности и бескрылую передачу сигналов. Клетка. 1998. 94: 109–118. [PubMed] [Google Scholar] 119. Розин-Арбесфельд Р., Таунсли Ф., Бьенц М. Супрессор опухолей APC выполняет функцию экспорта ядер.