Ст 38 69 фз: Статья 38. Закон о пожарной безопасности N 69-ФЗ от 21.12.1994

Содержание

Статья 38. Ответственность за нарушение требований пожарной безопасности ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН от 21-12-94 69-ФЗ (ред- от 24-01-98) О ПОЖАРНОЙ БЕЗОПАСНОСТИ

не действует Редакция от 01.01.1970 Подробная информация

Наименование документ	ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН от 21.12.94 N 69-ФЗ (ред. от 24.01.98) “О ПОЖАРНОЙ БЕЗОПАСНОСТИ”
Вид документа	закон
Принявший орган	президент рф, гд рф
Номер документа	69-ФЗ
Дата принятия	05.01.1995
Дата редакции	01.01.1970
Дата регистрации в Минюсте	01.01.1970
Статус	не действует
Публикация	В данном виде документ опубликован не был (в ред. от 21.12.94 – “Собрание законодательства РФ”, 26.12.1994, N 35, ст. 3649, 1996, N 17, ст.1911, “Российская газета”, N 3, 05.01.95)
Навигатор	Примечания

Статья 38. Ответственность за нарушение требований пожарной безопасности

Ответственность за нарушение требований пожарной безопасности в соответствии с действующим законодательством несут:

собственники имущества;

лица, уполномоченные владеть, пользоваться или распоряжаться имуществом, в том числе руководители предприятий;

лица, в установленном порядке назначенные ответственными за обеспечение пожарной безопасности;

должностные лица в пределах их компетенции.

Ответственность за нарушение требований пожарной безопасности для квартир (комнат) в домах государственного, муниципального и ведомственного жилищного фонда возлагается на ответственных квартиросъемщиков или арендаторов, если иное не предусмотрено соответствующим договором.

Лица, указанные в части первой настоящей статьи, иные граждане за нарушение требований пожарной безопасности, а также за иные правонарушения в области пожарной безопасности могут быть привлечены к дисциплинарной, административной или уголовной ответственности в соответствии с действующим законодательством.

Средства, полученные от применения штрафных санкций в области пожарной безопасности, направляются:

50 процентов – в федеральный бюджет;

50 процентов – в соответствующие фонды пожарной безопасности.

возможно ли делегирование полномочий главного врача — Дайджесты новостей

Вопрос: возможно ли делегирование полномочий главного врача по ответственности за нарушение требований пожарной безопасности в государственном бюджетном учреждении здравоохранения на другое лицо, чтобы не привлекать главного врача к административной ответственности за эти нарушения.

Сообщаю Вам следующее:

В организации за пожарную безопасность отвечают ее руководитель и лицо, назначенное ответственным за пожарную безопасность по организации (ч. 3 ст. 37, абз. 5, 6 ч. 1 ст. 38 Закона о пожарной безопасности, п. 4 Правил противопожарного режима).

Таким образом, руководитель является ответственными за пожарную безопасность в силу закона (абз. 5 ч. 1 ст. 38 Закона о пожарной безопасности).

Лица, в установленном порядке назначенные ответственными за обеспечение пожарной безопасности, также несут ответственность за нарушение требований пожарной безопасности наряду с собственниками или лицами, владеющими, пользующимися или распоряжающимися имуществом, руководителями организации.

То есть, само по себе назначение ответственных за пожарную безопасность в организации не снимает ответственности с руководителя.

Как показывает практика, за нарушение норм пожарной безопасности наказание назначают самой компании или руководителю (постановление Московского городского суда от 26.10.2018 N 4а-6534/2018; решения Московского городского суда от 16.10.2018 по делу N 7-11431/2018, от 26.09.2018 по делу N 7-10694/2018, от 26.09.2018 по делу N 7-10692/2018; постановление ФАС Волго-Вятского округа от 25.04.2014 по делу N А28-9515/2013).

Однако встречаются судебные дела, в которых к административной ответственности привлекают рядовых сотрудников, которые были назначены ответственными за пожарную безопасность.

Документы КонсультантПлюс для ознакомления:

Статья 38. Ответственность за нарушение требований пожарной безопасности

собственники имущества;

руководители федеральных органов исполнительной власти;

руководители органов местного самоуправления;

лица, уполномоченные владеть, пользоваться или распоряжаться имуществом, в том числе руководители организаций;

лица, в установленном порядке назначенные ответственными за обеспечение пожарной безопасности;

должностные лица в пределах их компетенции.

Часть четвертая утратила силу с 1 января 2008 года. — Федеральный закон от 26.04.2007 N 63-ФЗ.

ст. 38, Федеральный закон от 21.12.1994 N 69-ФЗ (ред. от 26.07.2019) «О пожарной безопасности» {КонсультантПлюс}

Кто отвечает за пожарную безопасность в организации

Дополнительно вы можете назначить ответственных за обеспечение пожарной безопасности в структурных подразделениях, что следует из п. 17 Норм пожарной безопасности, утвержденных Приказом МЧС России от 12.12.2007 N 645.

Наряду с названными лицами отвечает за пожарную безопасность и собственник имущества, в котором находится ваша организация (абз. 2 ч. 1 ст. 38 Закона о пожарной безопасности).

Как назначить ответственного за пожарную безопасность в организации

Руководитель является ответственными за пожарную безопасность в силу закона (абз. 5 ч. 1 ст. 38 Закона о пожарной безопасности). В этом случае оформлять дополнительные документы не требуется.

А вот чтобы назначить работника ответственным за пожарную безопасность, нужно издать соответствующий приказ, что следует из п. п. 12, 22 Норм пожарной безопасности, утвержденных Приказом МЧС России от 12.12.2007 N 645, п. 2.1.2 гл. 6 Методических рекомендаций, утвержденных МЧС РФ.

Но одного приказа мало. Если вы принимаете на работу нового работника специально для выполнения работы по обеспечению пожарной безопасности, то заключите с ним трудовой договор (ст. ст. 19, 57 ТК РФ).

Возложить ответственность вы можете и на того, кто уже работает и выполняет работу, не связанную с противопожарной безопасностью. Если он будет выполнять работу за пределами его рабочего дня — заключите с ним трудовой договор о работе на условиях внутреннего совместительства, а если в рабочее время — соглашение о совмещении (ст. ст. 60.2, 282 ТК РФ).

Сведения о работнике, ответственном за пожарную безопасность, включите в вашу инструкцию о мерах пожарной безопасности (п. 462 Правил противопожарного режима в РФ).

Готовое решение: Кто является ответственным за обеспечение пожарной безопасности в организации и какие требования к нему предъявляются (КонсультантПлюс, 2019) {КонсультантПлюс}

Во многих организациях ответственными за пожарную безопасность назначают руководителя, инженеров, кладовщиков, начальников складских комплексов и других сотрудников, которые будут контролировать наличие системы и средств пожаротушения, разрабатывать план эвакуации при пожаре и т. д. Такую ответственность могут возложить и на кадровика. Как показывает практика, за нарушение норм пожарной безопасности наказание назначают самой компании или руководителю

(постановление Московского городского суда от 26.10.2018 N 4а-6534/2018; решения Московского городского суда от 16.10.2018 по делу N 7-11431/2018, от 26.09.2018 по делу N 7-10694/2018, от 26.09.2018 по делу N 7-10692/2018; постановление ФАС Волго-Вятского округа от 25.04.2014 по делу N А28-9515/2013).

Судебная практика. В ходе проверки инспектором по пожарному надзору выявлено, что при эксплуатации помещений учреждения нарушены требования пожарной безопасности, а именно — выбор типа огнетушителей на объекте (в помещениях) не осуществляется в зависимости от огнетушащей способности огнетушителя, а также класса пожара (в электрощитовой отсутствуют огнетушители, на объекте отсутствуют огнетушители для тушения пожаров класса «А»).

Ответственный за пожарную безопасность сотрудник подвергнут административному наказанию по ч. 1 ст. 20.4 КоАП РФ. Суд оставил в силе постановление о привлечении к административной ответственности (постановление Московского городского суда от 25.06.2018 N 4а-2419/2018).

За многочисленные нарушения требований пожарной безопасности к административной ответственности привлекли кладовщика, который отвечал за пожарную безопасность (решение Московского городского суда от 16.05.2018 по делу N 7-6712/2018).

Примечание. См. статьи «О чем должен знать работодатель перед приемом на работу иностранца» на с. 34 журнала N 3, 2018 и «Оформляем трудовые отношения с иностранцем» на с. 21 журнала N 4, 2018.

Примечание. См. статью «Сегодняшние проблемы со вчерашним чиновником: принимаем на работу бывшего госслужащего» на с. 30 журнала N 11, 2015.

Примечание. См. статью «Организуем и проводим противопожарный инструктаж» на с. 36 журнала N 10, 2017.

Приведем перечень статей КоАП РФ, в соответствии с которыми сотрудников могут привлечь к административной ответственности за нарушение трудового законодательства (Таблица).

Статья: Кто ответит за нарушение законодательства: руководитель или кадровик? (Пастушкова Л.) («Кадровая служба и управление персоналом предприятия», 2019, N 7) {КонсультантПлюс}

Ответ подготовил Консультант Регионального информационного центра сети КонсультантПлюс

Четвертных Светлана Юрьевна

Ответ актуален на 08.10.2019 г.

Штрафы по пожарной безопасности — Центр пожарной безопасности в Калининграде

Какой штраф за нарушение пожарной безопасности ждет предпринимателя? Проще ли заплатить штраф, нежели чем выполнять требования пожарного надзора?

Ответственность за соблюдение требований пожарной безопасности

Выписки из главы V Федерального закона от 21 декабря 1994 года № 69-ФЗ «О пожарной безопасности»

Права, обязанности и ответственность в области пожарной безопасности определены (установлены) в главе V ФЗ 1994 г. № 69-ФЗ «О пожарной безопасности».

Ответственность за нарушение требований пожарной безопасности (ст. 38)

Граждане за нарушение требований пожарной безопасности, а также за иные правонарушения в области пожарной безопасности могут быть привлечены к дисциплинарной, административной или уголовной ответственности в соответствии с действующим законодательством.

Административная ответственность руководителей организаций (ст. 39)

Основания и порядок привлечения руководителей организаций к административной ответственности за правонарушения в области пожарной безопасности устанавливаются законодательством Российской Федерации.

Изготовители (исполнители, продавцы) за уклонения от исполнения или несвоевременное исполнение предписаний должностных лиц государственного пожарного надзора по обеспечению пожарной безопасности товаров (работ, услуг) несут административную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации о защите прав потребителей.

Дисциплинарная (материальная) ответственность регулируется на предприятии правами руководителя и предусмотрена Трудовым кодексом РФ (ТК РФ).

В статье 22 ТК РФ определено, что работодатель имеет право привлекать работников к дисциплинарной и материальной ответственности в порядке, установленном настоящим Кодексом, иными федеральными законами.

Административная ответственность может реализовываться как правами надзорных органов, так и в судебном порядке (Кодекс РФ об административных правонарушениях от 30.12.2001 № 195-ФЗ).

КоАП, статья 19.5. Невыполнение в срок законного предписания (постановления, представления, решения) органа (должностного лица), осуществляющего государственный надзор (контроль).

Примечание: КоАП, статья 2.4. Лица, осуществляющие предпринимательскую деятельность без образования юридического лица, совершившие административные правонарушения, несут административную ответственность как должностные лица, если настоящим Кодексом не установлено иное.

МИНУТОЧКУ ВНИМАНИЯ!

АДМИНИСТРАЦИЯ САЙТА БУДЕТ ПРИЗНАТЕЛЬНА, ЕСЛИ МЫ, ХОТЬ КАК-ТО ПОМОГЛИ С ПОИСКОМ НУЖНОЙ ИНФОРМАЦИИ, ПОСТАВЬТЕ НАМ ОЦЕНКУ В ПОИСКОВОЙ СИСТЕМЕ ПЕРЕЙДЯ ПО ССЫЛКЕ.

(После оставленного отзыва обращайтесь на нашу почту [email protected], и вам в ответ будет выслан набор знаков в векторе по ГОСТ 12.4.026-2015)

ОТЗЫВ В ЯНДЕКСЕ
ОТЗЫВ В ГУГЛЕ

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

Вот уже почти 70 лет Онкоцентр – это уникальный симбиоз науки и клинической практики, мультидисциплинарный подход к лечению онкологических больных, хирургическая школа, известная далеко за пределами России. Здесь изучаются и совершенствуются морфологические, иммунологические и генетические методы диагностики.

Специалисты Блохина – авторы клинических рекомендаций по онкологии.

Ежегодно в Онкоцентре противоопухолевое лечение проходят более 35 тысяч пациентов всех возрастов. Еще почти 6 000 граждан России получают помощь дистанционно – посредством телемедицинских консультаций.

Онкоцентр – это:

Комбинированное лечение пациентов
Собственное производство химио- и радиофармацевтических препаратов
Собственные методы иммунотерапии опухолей
Передовые технологии реабилитации онкопациентов
«Центры компетенций» по различным нозологиям, в том числе первый в России центр компетенций по лечению пациентов с опухолями без выявленного первичного очага
Собственное отделение переливания крови, доноры которого снабжают кровью и ее компонентами исключительно пациентов Онкоцентра
Первый и единственный онкологический центр, имеющий в своем составе специализированное отделение реабилитации для онкопациентов
Крупнейшая педагогическая школа в области онкологии в России

На протяжении многих лет Онкоцентр является членом Международного Противоракового Союза (UICC) при Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и членом Ассоциации Европейских Онкологических Институтов (OECI) в Женеве.

В 2019 году НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина стал полноправным членом ведущей мировой организации, которая объединяет трансплантационные центры Европы и мира – Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина:

Онкологическая помощь мирового уровня, доступная каждому
Инновации в онкологии
Уникальный опыт для коллег

Уведомление о соблюдении пожарной безопасности в многоквартирных домах

19 Апреля 2019

Уважаемые собственники! В связи с участившимися случаями чрезвычайных происшествий, связанных с несанкционированным складированием и хранением вещей и предметов, в том числе взрыво- и пожароопасных, в местах общего пользования многоквартирных домов в городе Екатеринбурге, Группа компаний “Пионер” напоминает Вам о необходимости соблюдения требований пожарной безопасности!

В соответствии с требованиями ст. 161 Жилищного кодекса РФ, п. 6 Постановления Правительства РФ от 21.01.2006 № 25 «Об утверждении правил пользования жилыми помещениями» пользование жилым помещением должно осуществляться с учетом требований пожарной безопасности. На основании ст. 38 Федерального закона от 21.12.1994 № 69-ФЗ «О пожарной безопасности» ответственность за нарушение требований пожарной безопасности несут: собственники имущества, лица, уполномоченные владеть, пользоваться или распоряжаться имуществом.

В соответствии с п. 3.2.16 Правил и норм технической эксплуатации жилищного фонда, утвержденных постановлением Госстроя РФ от 27.09.2003 № 170 размещение на лестничных площадках бытовых вещей, оборудования, инвентаря, и других предметов не допускается. Входы на лестничные клетки и чердаки не должны быть загроможденными.

В соответствии с п. 23 Правил противопожарного режима в РФ, утвержденных Постановлением Правительства РФ от 25.04.2012 № 390 запрещается:

1. хранить и применять на чердаках, в подвалах и цокольных этажах легковоспламеняющиеся и горючие жидкости, порох, взрывчатые вещества, пиротехнические изделия, баллоны с горючими газами, товары в аэрозольной упаковке, и другие пожаровзрывоопасные вещества и материалы;

2. использовать чердаки, технические этажи, вентиляционные камеры и другие технические помещения для организации производственных участков, мастерских, а также для хранения продукции, оборудования, мебели и других предметов;

3. снимать предусмотренные проектной документацией двери эвакуационных выходов из поэтажных коридоров, холлов, фойе, тамбуров и лестничных клеток, другие двери, препятствующие распространению опасных факторов пожара на путях эвакуации;

4. размещать мебель, оборудование и другие предметы на подходах к пожарным кранам внутреннего противопожарного водопровода и первичным средствам пожаротушения, у дверей эвакуационных выходов, люков на балконах и лоджиях, в переходах между секциями и выходами на наружные эвакуационные лестницы, демонтировать межбалконные лестницы, а также заваривать люки на балконах и лоджиях квартир;

5. устраивать в лестничных клетках и поэтажных коридорах кладовые и другие подсобные помещения, а также хранить под лестничными маршами и на лестничных площадках вещи, мебель и другие горючие материалы

6. устанавливать в лестничных клетках внешние блоки кондиционеров.

7. Не оставляйте автомобили в неположенных местах на дворовых территориях, чтобы не затруднить подъезд пожарной техники.

Во избежание нарушений требований пожарной безопасности, убедительно просим Вас в срочном порядке демонтировать дополнительные двери в местах общего пользования, освободить любые эвакуационные пути от различных материалов, изделий, мусора.

Также помните, что основными причинами пожаров являются: использование неисправных электроприборов, газового оборудования, курение в постели, детские шалости с огнем, несоблюдение мер предосторожности при обращении с взрывоопасными, легковоспламеняющимися и горючими жидкостями. Будьте внимательны!

ПОМНИТЕ!

Соблюдение мер пожарной безопасности – это залог вашего благополучия, сохранности вашей собственной жизни и жизни ваших близких!

Вернуться в раздел новостей

Особенности технического обслуживания автоматики противопожарных систем

В рубрику “Колонка эксперта” | К списку рубрик | К списку авторов | К списку публикаций

Максим Горяченков
Руководитель отдела техподдержки ЗАО НВП “Болид”

Техническое обслуживание (ТО) пожарной автоматики необходимо для поддержания ее работоспособного состояния. Несмотря на это, процедура ТО не нашла своего отражения в таких нормах, как Федеральный закон “Технический регламент о требованиях пожарной безопасности” от 22.07.2008 г. № 123-ФЗ, Федеральный закон от 21.12.1994 г. № 69-ФЗ “О пожарной безопасности”, Федеральный закон “Технический регламент о безопасности зданий и сооружений” от 30.12.2009 г. № 384-ФЗ. Единственным обязательным документом, где в явном виде упоминается ТО пожарной автоматики, – Правила противопожарного режима в Российской Федерации (ППР), утвержденные постановлением Правительства РФ от 25 апреля 2012 г. № 390. В соответствии со ст. 61 ППР собственник объекта или руководитель организации обеспечивает исправное состояние системы пожарной сигнализации (СПС) и организует ежеквартальную проверку ее работоспособности. Для решения этих задач ст. 63 вменяется проведение регламентных работ по техническому обслуживанию в соответствии с годовым планом-графиком, составляемым с учетом технической документации заводов-изготовителей. Ответственность за неисполнение требований пожарной безопасности в соответствии со ст. 38 Федерального закона от 21.12.1994 г. № 69-ФЗ “О пожарной безопасности” несут:

собственники имущества;
лица, уполномоченные владеть, пользоваться или распоряжаться имуществом, в том числе руководители предприятий;
лица, в установленном порядке назначенные ответственными за обеспечение пожарной безопасности;
должностные лица в пределах их компетенции.

Очевидная краткость информации о ТО в ППР порождает у ответственных лиц объектов ряд насущных вопросов:

Кто может обслуживать СПС?
Как составить годовой план-график ТО?
Что входит в проверку работоспособности СПС?
Как оценить стоимость работ по ТО?

Стоп-факторы регулярного техобслуживания

Чтобы понять, в каком состоянии находится ситуация с ТО на объектах, рассмотрим основные негативные факторы, которые препятствуют полноценному исполнению требований ст. 63 ППР.

Проведение регламентных работ по чистке пожарных извещателей, проверке системы оповещения о пожаре, комплексной проверке противопожарных систем бывает сопряжено с прерыванием бизнес-процессов на объектах, созданием неудобств персоналу. Альтернативой может быть работа в ночное время, но она также имеет свои нюансы в виде повышенных тарифов или сложностей доступа на объект

1. Руководители предприятий воспринимают ТО как обременительную ежемесячную статью расходов, которая не дает очевидного повышения качества бизнес-процессов или комфорта. С другой стороны, минимизация этих расходов, как представляется им на первый взгляд, не приводит к явным негативным последствиям в эксплуатации объекта. Отсюда вытекает желание сэкономить. Хотя зачастую в организациях, особенно бюджетных, просто недостаточно денежных средств.

2. Распространено ошибочное мнение, что в первый год после ввода в эксплуатацию работоспособность пожарной автоматики можно поддержать только за счет гарантийных обязательств подрядчика на выполненные работы, без заключения договора на ТО и его проведения.

3. Федеральные законы о закупках № 44-ФЗ и № 223-ФЗ через аукционные торги способствуют снижению стоимости ТО, однако при этом не принимается во внимание несоответствие низкой итоговой цены контракта и требуемого объема регламентных работ. В результате компания, выигравшая контракт, желая извлечь максимально возможную прибыль или не желая терпеть убытки, выполняет регламентные работы не в полном объеме. Или вообще не выполняет, ограничиваясь регулярным заполнением журнала по ТО.

4. Как правило, на тендерах по ТО “демпингуют” компании, желающие любой ценой получить контракт и как-то “продержаться” в сложной экономической ситуации. Они не всегда имеют в своем штате квалифицированный (высокооплачиваемый) персонал для выполнения регламентных работ или для составления инструкции по эксплуатации на противопожарную систему в части ТО.

По статистике МЧС, в 30% случаев пожарная автоматика не выполнила своей задачи. По мнению некоторых аудиторских компаний, на каждом втором объекте система пожарной сигнализации не полностью работоспособна. Следствием является поток ложных сигналов в пожарную часть, административные штрафы со стороны надзорных органов

5. Инструкция по эксплуатации противопожарной системы (с разделом ТО) является обязательным элементом эксплуатационной документации после сдачи-приемки системы на объекте. В то же время наличие этого документа является большой редкостью, так как его написание разбивается о банальную проблему: заказчик считает, что проектно-монтажная организация обязана его предоставить, а подрядчик считает, что заказчик не предусмотрел оплату этой работы в договоре.

6. Отсутствие в ППР подробной информации о содержании регламентных работ порождает самодеятельные подходы к составлению годового плана-графика, когда в основу полагаются недействующие или нелегитимные документы.

7. Ссылка в ППР на документацию производителей приводит к буквальному применению этой документации. Не принимается во внимание тот факт, что производитель описывает процедуру ТО для конкретного своего изделия, без взаимосвязи в системе с другими приборами, а также без учета особенностей условий эксплуатации (например, повышенной запыленности, требующей более частой чистки дымовых извещателей, чем в нормальных условиях). Кроме этого, далеко не все производители пожарной автоматики отличаются хорошо продуманной и оформленной эксплуатационной документацией на свою продукцию.

8. Проведение регламентных работ по чистке пожарных извещателей, проверке системы оповещения о пожаре, комплексной проверке противопожарных систем бывает сопряжено с прерыванием бизнес-процессов на объектах, созданием неудобств персоналу. Альтернативой может быть работа в ночное время, но она также имеет свои нюансы в виде повышенных тарифов или сложностей доступа на объект.

9. На сегодня в стране не сформировалась эффективная система обучения проведению ТО противопожарных систем.

Работоспособность автоматики – в прямой зависимости от регулярного техобслуживания

Перечисленные выше факторы приводят к тому, что пожарная автоматика на многих объектах находится в условно работоспособном состоянии. По статистике МЧС, в 30% случаев пожарная автоматика не выполнила своей задачи. По мнению некоторых аудиторских компаний, на каждом втором объекте система пожарной сигнализации не полностью работоспособна. Следствием является поток ложных сигналов в пожарную часть, административные штрафы со стороны надзорных органов. Фактическое количество ложных срабатываний настолько велико, что это смогло практически “похоронить” систему пожарного мониторинга социально значимых объектов, внедряемую в МЧС после 2009 г., в которой сигналы “пожар” передаются в ПЧ напрямую, без участия человека, то есть без верификации тревог.

Какие видятся пути исправления сложившейся ситуации?

Во-первых, давно пора научным организациям МЧС выпустить актуальный нормативный документ по эксплуатации пожарной автоматики, в котором определить порядок проведения ТО, разработки инструкций по эксплуатации, технологических карт регламентных работ, подходы к нормированию сметных расчетов стоимости работ, научно обоснованные методы оптимизации затрат на операции.

Во-вторых, назрела необходимость нормативного категорирования объектов по обязательному типу применяемой пожарной сигнализации: двухпороговой или адресно-аналоговой. Для специалистов очевидна разница между пороговым пожарным дымовым извещателем и адресно-аналоговым. Пороговый извещатель не может сформировать сообщение о состоянии своей запыленности, поэтому даже после чистки неясно, насколько качественно она выполнена. Адресно-аналоговый извещатель может сообщить о необходимости обслуживания, поэтому его чистка может быть менее регулярной, а ТО более экономным.

В-третьих, заказчикам, в свою очередь, пора обратить внимание на такой параметр, как “стоимость владения”. Затратная часть ТО адресно-аналоговой сигнализации в несколько раз меньше, чем пороговой, что за 2–3 года окупит повышенные первоначальные затраты на этапе закупки оборудования. Кроме этого, в некоторых современных адресно-аналоговых системах есть развитые тестовые процедуры и возможность отключения управляющих выходов на время проведения ТО, что оптимизирует операции проверки систем оповещения и тушения.

В-четвертых, на объекте следует применять системы пожарной автоматики, имеющие открытые высокоинформативные интерфейсы для передачи служебной и сервисной информации в удаленные организации, осуществляющие проведение ТО или контроль его проведения. Это позволит обслуживающим организациям оперативно реагировать на нештатные ситуации, а надзорным органам – удаленно контролировать проведение операций обслуживания и проверки работоспособности систем пожарной автоматики.

Кроме этого, следует обратить внимание на декларируемый в последнее время переход на риск-ориентированный подход к надзору по линии МЧС. Следует приложить все усилия, чтобы эта либерализация не усугубила ситуацию с обеспечением работоспособности пожарной автоматики на объектах.

Опубликовано: Журнал “Системы безопасности” #3, 2017
Посещений: 3442

Автор

Горяченков М.

С.Руководитель службы поддержки клиентов компании “Болид”

Всего статей: 19

В рубрику “Колонка эксперта” | К списку рубрик | К списку авторов | К списку публикаций

Разъяснения прокуратуры. Официальный портал Администрации города Омска

Об охране труда

29 апреля 2021 года, 16:38

О возможных схемах мошенничества

28 апреля 2021 года, 14:13

О дополнительных гарантиях по защите трудовых прав дистанционного работника

26 апреля 2021 года, 17:52

Гарантии трудовых прав беременных женщин

26 апреля 2021 года, 17:46

Трудовые права инвалидов

26 апреля 2021 года, 17:29

Ответственность за просрочку в оплате товаров и услуг, закупаемых у субъекта МСП

14 апреля 2021 года, 17:43

Об ответственности за неповиновение сотрудникам правоохранительных органов

08 апреля 2021 года, 12:14

Об антитеррористической защищенности

08 апреля 2021 года, 12:01

Об изменениях в Порядке приема на обучение по образовательным программам высшего образования

08 апреля 2021 года, 11:52

Об административной ответственности юридического лица за коррупционные правонарушения

29 марта 2021 года, 18:22

Как не стать жертвой мошенников при использовании банковских карт

29 марта 2021 года, 18:11

О трудовых правах сотрудников при введении в отношении организации процедуры банкротства

29 марта 2021 года, 17:49

О гарантиях при сокращении численности или штата работников

29 марта 2021 года, 17:27

О продлении срока действия диагностических карт транспортных средств

29 марта 2021 года, 11:35

Об особенностях приема на работу несовершеннолетних

26 марта 2021 года, 15:59

Ответственность за вымогательство взятки

26 марта 2021 года, 15:51

О порядке сдачи экзаменов на получение водительских удостоверений

26 марта 2021 года, 15:41

Упрощен порядок оформления компенсационных выплат по уходу за инвалидами

25 марта 2021 года, 14:28

О запрете высаживать детей-безбилетников из общественного транспорта

25 марта 2021 года, 14:20

Ответственность за нарушение неприкосновенности жилища

25 марта 2021 года, 10:55

Измерения йода с помощью анализа изотопного разбавления в питьевой воде в Западной Турции

ВОЗ, Оценка нарушений йодной недостаточности и мониторинг их устранения, Руководство для руководителей программ, Отчет Всемирной организации здравоохранения, 2001.

F . Delange, H. Burgi, ZP Chen, JTD Thyroid, 12 (2002) 915.

. Google Scholar

F. Delange, Eur. J. Nucl. Мед., 29 (2002) 404.

Артикул CAS Google Scholar

П. Юнак, С. Даркан, Ф. Юрт, З. Бибер, М. Кокер, Biol. Trace Elem. Res., 71 (1999) 463.

Google Scholar

С. Даркан, П. Юнак, О. Ялман, Ф. Юрт Ламбрехт, Ф. З. Бибер, Д. Гёксен, М. Чокер, Clin. Endoc., 63 (2005) 543.

Статья CAS Google Scholar

Х. Озакай, П. Унак, З. Бибер, Ф. Юрт, Ж. Радиоанал. Nucl. Chem., 230 (1998) 231.

Статья CAS Google Scholar

З. Бибер, Х. Озакай, П. Юнак, Ф. Юрт, Я. Радиоанал. Nucl. Chem., 240 (1999) 395.

Статья CAS Google Scholar

Ф. З. Бибер, П. Унак, Ф. Юрт, Isot Environ Health Stud, 38 (2002) 1.

Google Scholar

М. Сойлак, У. Диврикли, Л. Э. М. Доган, Fresenius Environ. Бык, 10 (2001) 595.

CAS Google Scholar

10.

У. Диврикли, М. Сойлак, Л. Эльчи, С. Куртоглу, М. Доган, Fresenius Environ. Бюл., 9 (2000) 809.

CAS Google Scholar

11.

И. Урганджиоглу, Х. Хатеми, Э. Кологлу, Эндемик гуатр соруну ачисинда Тюркие сулан ийодур миктарларинин араштирилмаси, Икинджибаски, Стамбул, 1986

Google Scholar

12.

С. Кологлу, Л. Б. Кологлу, Ankara Universitesi Tip Fakültesi Mecmuasi, 21 (1968).

13.

С. Кологлу, Л. Б. Кологлу, Türkiye’de Endemik Guatr’in Etyopatogenzi Istanbul Tip Kurultayi Tutanaklari, 63 (1977).

14.

И. Бирджан, Akdeniz Universitesi Tip Fak. Дергиси, 54 (1989).

15.

S. Darcan, Izmirilinde çocukluk yaş grubundaiyot eksikliğinin göstergeleri, Age Üniversitesi, Pediatrik Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dali, Yan Dal Uzmanlik Tezi, Измир, 2001.

Google Scholar

16.

Х. Пеккан, Г. Пеккан, М. Айкут, А. Унал, Kaysen Universitesi Gevher Nesibe Tip Fak. Mecmuasi, 1 (1979).

17.

I. Urgancioglu, H. Hatemi, I. Uslu, Klinik Gelisim, (1987) 36.

18.

I. Urgancioglu, HH Hatemi, Cerrahpasa Tip Fakültesi, Nükleer Tip Anabilim Dali Yayin No: 14, Emek Matbaacilik, 1989.

19.

L. Dahl, L. Johansson, K. Julshamn, H.M. Meltzer, Public Health Nutr., 7 (2004) 569.

Статья Google Scholar

20.

П. Юнак, Ф. Юрт Ламбрехт, Ф. З. Бибер, С. Тексоз, П. Эрискин, М. Кансу, Дж. Радиоанал. Nucl. Chem., 259 (2004) 321.

Статья Google Scholar

21.

P. Valeix, P. Preziosi, C. Rossgnol, M. A. Farnier, S. Hercberg, Biol. Trace Elem. Res., 32 (1992) 259.

CAS Google Scholar

22.

C. Benbassat, G. Tsevetov, B. Schindel, M. Hod, Y. Blonder, B.A. Sela, Israel Med. Жопа. J., 6 (2004) 75.

Google Scholar

23.

L. B. Rasmussen, L. Ovesen, I. Bulow, T. Jorgessen, N. Knudsen, P. Laurberg, H. Perrild, Am. J. Clin. Nutr., 76 (2002) 1069.

CAS Google Scholar

Закон Российской Федерации №61-ФЗ от 24 марта 2010 г. «Об обращении лекарственных средств».Глава 1 Общие положения

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» 61-ФЗ

Утвержден Утвержден Государственной Думой
Советом Федерации
24 марта 2010 г. 31 марта 2010 г.

(В редакции Федеральных законов от 11 октября 2010 г. N 271-ФЗ, от 29 ноября 2010 г.313-ФЗ)

Содержание

Глава 1. Общие положения (статьи 1-4)
Глава 2. Полномочия федеральных органов исполнительной власти и органов исполнительной власти субъектов Российской Федерации по обращению лекарственных средств (статьи 5-6)
Глава 3. Государственная фармакопея (статья 7)
Глава 4. Государственный контроль за оборотом лекарственных средств (статьи 8-9)
Глава 5. Разработка, доклинические испытания лекарственных средств и клинические испытания лекарственных препаратов для ветеринарного применения (статьи 10-12)
Глава 6.Осуществление государственной регистрации лекарственных средств (статьи 13-37)
Глава 7. Клинические испытания лекарственных препаратов для медицинского применения, договор клинического исследования, права пациентов, участвующих в исследованиях (статьи 38-44)
Глава 8. Производство и маркировка лекарственных средств. Лекарственные средства (статьи 45-46)
Глава 9. Ввоз лекарственных средств в Российскую Федерацию и вывоз лекарственных средств из Российской Федерации (статьи 47-51)
Глава 10. Фармацевтическая деятельность (статьи 52-58)
Глава 11.Уничтожение лекарственных средств (статья 59)
Глава 12. Государственное регулирование цен на лекарственные препараты для медицинского применения (статьи 60-63)
Глава 13. Мониторинг безопасности лекарственных средств, находящихся в обращении в Российской Федерации (статьи 64-66)
Глава 14. Сведения о лекарственных средствах (статья 67)
Глава 15. Ответственность за нарушение законодательства Российской Федерации об обращении лекарственных средств и возмещение вреда здоровью человека, причиненного администрацией здравоохранения (статьи 68-69)
Глава 16.Заключительные положения (статьи 70-71)

Статья 1. Предмет регулирования настоящего Федерального закона

1. Настоящий Федеральный закон регулирует отношения, возникающие в связи с обращением, т.е. разработкой, доклиническими испытаниями, клиническими испытаниями, экспертизой, оценкой, государственной регистрацией, стандартизацией и контролем качества, производством, компаундированием, хранением, транспортировкой, ввозом на территорию Российской Федерации. Федерация, вывоз из РФ, реклама, отпуск, распространение, передача, использование и уничтожение лекарственных средств.

2. Настоящий Федеральный закон устанавливает приоритет государственного контроля за безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств при их обращении.

Статья 2. Сфера действия настоящего Федерального закона

Действие настоящего Федерального закона распространяется на отношения, возникающие при обращении лекарственных средств в Российской Федерации.

Статья 3. Законодательство об обращении лекарственных средств

1. Законодательство об обращении лекарственных средств состоит из настоящего Федерального закона, иных федеральных законов и иных нормативных правовых актов Российской Федерации.

2. Настоящий Федеральный закон применяется к обороту наркотических средств и психотропных лекарственных средств с учетом особенностей, установленных законодательством Российской Федерации о наркотических средствах, психотропных веществах и их прекурсорах.

3. Действие настоящего Федерального закона распространяется на обращение радиофармацевтических лекарственных средств с учетом особенностей, установленных законодательством Российской Федерации в области радиационной безопасности.

4. Если международным договором Российской Федерации установлены иные правила, чем те, которые предусмотрены настоящим Федеральным законом, применяются правила международного договора.

5. В Российской Федерации в соответствии с международными договорами Российской Федерации и (или) на основе принципа взаимности признаются результаты клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения, проведенных за пределами Российской Федерации.

Статья 4. Основные термины, используемые в настоящем Федеральном законе

В целях настоящего Федерального закона используются следующие основные понятия:

1. Лекарства;
2. Субстанции фармацевтические;
3. Вспомогательные вещества;
4. Лекарственные средства;
5. Лекарственная форма;
6. Перечень жизненно важных и важнейших лекарственных средств;
7. Иммунобиологические лекарственные препараты;
8. Наркотические средства;
9. Психотропные препараты;
10. Радиофармацевтические препараты;
11.Оригинальное лекарство;
12. Дженерики;
13. Растительное лекарственное сырье;
14. Фитопрепарат;
15. Гомеопатическая медицина;
16. Международное непатентованное название лекарственного средства;
17. Торговое наименование лекарственного средства;
18. Монография по общей фармакопее;
19. Фармакопейная монография;
20. Нормативная документация;
21. Нормативный документ;
22. Качество лекарства;
23. Безопасность лекарственного препарата;
24. Эффективность лекарственного средства;
25.Партия лекарства;
26. Свидетельство о регистрации лекарственного препарата;
27. Регистрационный номер;
28. Обращение лекарственных средств;
29. Субъекты обращения лекарственных средств;
30. Разработчик лекарства;
31. Производство лекарственных средств;
32. Производитель лекарственных средств;
33. Фармацевтическая деятельность;
34. Оптовый торговец медикаментами;
35. Аптечное учреждение;
36. Ветеринарная аптека;
37. Инфиринговая медицина;
38. Некачественная медицина;
39.Подделка лекарств;
40. Доклинические испытания лекарственного средства;
41. Клинические испытания лекарственного средства;
42. Многоцентровое клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения;
43. Международное многоцентровое клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения;
44. Пострегистрационное клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения;
45. Исследование биоэквивалентности лекарственного средства;
46. Исследование терапевтической эквивалентности лекарственных средств;
47. Протокол клинического исследования лекарственного препарата;
48.Брошюра исследователя;
49. Информационный лист пациента;
50. Побочное действие;
51. Серьезная побочная реакция;
52. Неожиданная побочная реакция;
53. Назначение лекарственного средства;
54. Приказ медицинского или ветеринарного учреждения.

Содержание

Глава 1. Общие положения (статьи 1-4)
Глава 2. Полномочия федеральных органов исполнительной власти и органов исполнительной власти субъектов Российской Федерации в области обращения лекарственных средств (статьи 5-6)
Глава 3.Государственная фармакопея (статья 7)
Глава 4. Государственный контроль за оборотом лекарственных средств (статьи 8-9)
Глава 5. Разработка, доклинические испытания лекарственных средств и клинические испытания лекарственных препаратов для ветеринарного применения (статьи 10-12)
Глава 6 Осуществление государственной регистрации лекарственных препаратов (статьи 13-37)
Глава 7. Клинические испытания лекарственных средств для медицинского применения, договор клинического исследования, права пациентов, участвующих в исследованиях (статьи 38-44)
Глава 8.Производство и маркировка лекарственных средств (статьи 45-46)
Глава 9. Ввоз лекарственных средств в Российскую Федерацию и экспорт лекарственных средств из Российской Федерации (статьи 47-51)
Глава 10. Фармацевтическая деятельность (статьи 52-58)
Глава 11. Уничтожение лекарственных средств (статья 59)
Глава 12. Государственное регулирование цен на лекарственные препараты для медицинского применения (статьи 60-63)
Глава 13. Мониторинг безопасности лекарственных средств, находящихся в обращении в Российской Федерации (статьи 64-66 )
Глава 14. Сведения о лекарственных средствах (статья 67)
Глава 15. Ответственность за нарушение законодательства Российской Федерации об обращении лекарственных средств и возмещение вреда здоровью человека, причиненного администрацией лекарственных средств (статьи 68-69)
Глава 16. Заключительные положения (статьи 70-71)

Fusion Frit FZ-16

Подписка на Ежемесячный технический совет от Тони Хансена

Альтернативные названия : Fusion Frit FZ16, FZ16

Примечания

Этот анализ был подтвержден Fusion Dec 2017.Они описывают его как «используемый для текстурированной глазури. Очень высокое содержание бора и цинка». Но это описание не передает этого должного. Никакая другая фритта, которую мы когда-либо использовали, даже чистый бисиликат свинца, не плавится так же и до такой блестящей поверхности, как эта. Это пример того, насколько целесообразно использовать спеченную форму флюса, такого как цинк, а не чистый оксидный материал. Чистый оксид цинка не может дать такой блестящей поверхности. И довольно легко производить расчеты (например, в вашем Insight-live.com) для замены цинка во многих существующих рецептурах флюсования бором.

Это пример материала, который должен быть более доступным, чем он есть. Существуют эквиваленты от других производителей, но они также труднодоступны для небольших пользователей. Крупные пользователи покупают его на поддонах для своего производства, его высокая стоимость хорошо окупается, учитывая выгоду, которую он приносит. Типичный гончар был бы ошеломлен такой ценой. Пока не увидел, на что это способно!

Связанная информация

Сравнение текучести расплава – 1750F

Обстреливается со скоростью 350F / час до 1750F и выдерживается в течение 15 минут.Frit 3110 взлетел. И F75, 3195 и 3134 (последние два имеют большие различия в поверхностном натяжении).

Сравнение текучести фриттовых расплавов – 1800F

Стрельба со скоростью 350F / час до 1800F и выдержка в течение 15 минут (я уже делал запуски из 1300F-1750F с шагом 50 градусов, все они видны в родительском проекте). Фритты 3110, 3134, 3195, F75 отработали полностью. Все фритты размягчаются и медленно тают в диапазоне температур (сотни градусов). Напротив, Герстли Борат, единственный здесь сырьевой материал, внезапно растаял и потек прямо над обрывом (между 1600 и 1650 годами)! Но не раньше, чем это сделали ранее Frit 3602 и FZ16.Frit 3249 только начинает смягчаться, но F69 (эквивалент Fusion Frits) немного опережает его. LA300 и Frit 3124 также запускаются. F524, F38, F15 закончатся к следующему выстрелу. Поверхностное натяжение расплава очевидно по тому, как расплавы растекаются или удерживаются вместе.

Сравнение текучести фритты – 1300F

Обстреливается со скоростью 350F / час до 1300F и выдерживается в течение 15 минут. Некоторые до сих пор сжигают углерод (что кажется странным). Есть два первых лидера: Ferro frit 3110 и Fusion F75 начинают деформироваться (у них почти одинаковый химический состав).Удивительно, но у этих двух фритт низкое содержание бора, они полагаются на флюс с высоким содержанием соды.

Сравнение текучести расплава фритт – 1350F

Обстреливается со скоростью 350F / час до 1350F и выдерживается в течение 15 минут. Некоторые до сих пор сжигают углерод (что кажется странным). Два FZ16 начинают движение. Фритта 3134 расширяется. 3602 тоже начинает таять.

Сравнение текучести расплава фритт – 1400F

Обстреливается со скоростью 350F / час до 1400F и выдерживается в течение 15 минут. Frit 3134 продолжает расширяться.3602 тоже начинает течь. Некоторые из них сжимаются и уплотняются, как фарфор.

Сравнение текучести расплава фритт – 1450F

Обстреливается со скоростью 350F / час до 1450F и выдерживается в течение 15 минут. Frit 3134 продолжает расширяться. 3602 вылетает из ворот, беря на себя инициативу. F75 начинает течь.

Сравнение текучести расплава фритт – 1500F

Выстреливали со скоростью 350F / час до 1500F и выдерживали в течение 15 минут. Frit 3134 продолжает расширяться. 3602 и FZ16 действительно начинают двигаться. 3195, F38 и F15 смягчаются.

Сравнение текучести расплава фритт – 1550F

Обстреливали со скоростью 350F / час до 1550F и выдерживали в течение 15 минут. Frit 3134 продолжает расширяться. 3602 и FZ16 собираются съехать с трамплина к следующей стрельбе.

Сравнение текучести расплава фритт – 1650F

Обстреливается со скоростью 350F / час до 1650F и выдерживается в течение 15 минут. FZ16 стал кристально чистым и растекся по взлетно-посадочной полосе (имеет низкое поверхностное натяжение). Поверхностное натяжение фритты 3110 настолько велико, что поток можно снять с тестера.С 1600F Герстли Борат прошел путь от нерасплавленного к лучшему!

Alberta Slip флюсованный с фриттой 3195 по сравнению с FZ-16

Выстрел в конус 6 с использованием расписания C6DHSC. На Plainsman M340 и Buffstone. Слева: промывка Альберты с 20% ферро-фритты 3195 (GA6-B). Справа: Alberta Slip с 20% Fusion Frit FZ-16 (G3903). Эта цинковая фритта Fusion – суперплавитель, намного лучше, чем 3195. Изображение не может передать эту поверхность глазури должным образом! Цинк намного лучше выделяет красную окраску.Фритта FZ-16 не всегда доступна, мы надеемся, что компании в конечном итоге ее поставят на склад. И это дает более блестящую стеклянную поверхность, которая еще лучше подчеркивает различия в толщине. Добавление небольшого количества оксида железа (например, 1-2%) сделает эффект еще более насыщенным.

Течение расплава Fusion Frit FZ-16 при различных температурах

Этот прибор для определения текучести расплава демонстрирует прекрасное кристально чистое стекло, которое эта цинковая фритта создает к 1700F. Он подходит к этому фарфору без образования трещин, даже несмотря на то, что он очень толстый и с высоким содержанием натрия (высокое содержание цинка и бора препятствует его тепловому расширению).В этом тесте GLFL он выходит за пределы взлетно-посадочной полосы около 1600F, конкурируя с бисиликатом свинца. Это более концентрированный источник бора, чем даже Герстли Борат. Все в этом материале кричит «ультраглянцевый», какой материал для создания реактивной суперглазури с жидким расплавом!

1700F Frit Melt-Off: Кто победитель? Не бисиликат свинца!

Это были шары весом 10 г, плавленные с использованием нашего теста GBMF. Фритта 3602 – бисиликат свинца. Но он был «копчен» Fusion FZ-16 с высоким содержанием цинка, высоким содержанием бора и нулевым содержанием глинозема! Может быть, вы всегда думали, что свинец – лучший плавильщик.Что он производит самое прозрачное, кристально чистое стекло. Но это не то, что мы видим здесь. Обратите внимание на другое: на каждой фритте есть отпечаток таяния. Когда двое похожи, мы сразу это видим.

Сравнение текучести расплава фритт – 1700F

Обстреливается со скоростью 350F / час до 1700F и выдерживается в течение 15 минут. 3110 наконец начинает двигаться. 3134 тоже (полный пузырей). Герстли Борат стал почти прозрачным. 3195 выглядит очень хорошо себя ведет по сравнению с большинством других, образуя стекло без пузырьков с высоким поверхностным натяжением (F15 и F524 начинают делать то же самое).

Ссылки

Использование альфа-частиц, особенно в исследованиях ядерных реакций и производстве медицинских радионуклидов

Использование альфа-частиц, особенно в исследованиях ядерных реакций и производстве медицинских радионуклидов.gif (icon)	[13,61 КБ] 05 янв 2018, 15:12	OpenAccess
Использование альфа-частиц, особенно в исследованиях ядерных реакций и производстве медицинских радионуклидов.jpg (icon-1440)	[230,69 КБ] 05 янв 2018, 15:12	OpenAccess
Использование альфа-частиц, особенно в исследованиях ядерных реакций и производстве медицинских радионуклидов.jpg (icon-180)	[24.83 КБ] 05 янв 2018, 15:12	OpenAccess
Использование альфа-частиц, особенно в исследованиях ядерных реакций и производстве медицинских радионуклидов.jpg (icon-640)	[230,69 КБ] 05 янв 2018, 15:12	OpenAccess
Использование альфа-частиц, особенно в исследованиях ядерных реакций и производстве медицинских радионуклидов.pdf	[1,08 МБ] 05 янв 2018, 15:11	OpenAccess
Использование альфа-частиц, особенно в исследованиях ядерных реакций и производстве медицинских радионуклидов.pdf (pdfa)	[2.48 МБ] 05 янв 2018, 15:12	OpenAccess

Границы | Переключение фенотипа при меланоме: значение для прогрессирования и терапии

Введение

Злокачественная меланома является причиной 75% смертей от всех видов рака кожи в США (1). У женщин более высокая выживаемость, чем у мужчин (2), а у европейцев риск в 10 раз выше, чем у этнических групп с глубоко пигментированной кожей (3).Пятилетняя выживаемость составляет более 90% для локализованной меланомы, но снижается до 16% для отдаленной стадии заболевания (1), что указывает на то, что метастазы являются основной причиной плохого исхода. Классическая модель Кларка описывает пошаговую трансформацию меланоцитов в злокачественную меланому и последующее развитие инвазии и метастазирования (4), включая строго регулируемое переключение клеточных фенотипов. Это переключение фенотипа имеет сходство с эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), хорошо охарактеризованным процессом фенотипического изменения, которое связано с метастатическим прогрессированием при эпителиальном раке.В этом мини-обзоре основное внимание будет уделено сигнальным и молекулярным событиям, которые приводят к инвазивным и метастатическим фенотипам меланомы, и обсуждению последствий переключения фенотипа для ответа на лечение.

Характеристики ЭМП при эпителиальном раке

Эпителиально-мезенхимальный переход, как полагают, играет важную роль в придании метастатических свойств во многих солидных опухолях, изменяя целостность межклеточных соединений, способствуя потере полярности и эпителиальных маркеров, что в конечном итоге приводит к потере контакта между соседними клетками.Благодаря этому процессу опухолевые клетки становятся более мезенхимальными, демонстрируя более высокие миграционные и инвазивные свойства, которые позволяют им взаимодействовать с внеклеточным матриксом и вторгаться в окружающие ткани (5). Принято считать, что процесс EMT включает изменения экспрессии эпителиальных и мезенхимальных маркеров. Потеря E-кадгерина является характерной чертой во время ЭМП, которая выявляется в клетках, расположенных на инвазивном фронте многих солидных опухолей (6, 7). Экспрессия E-кадгерина жестко регулируется множеством факторов транскрипции, которые связываются с промотором E-кадгерина и подавляют его активность (8, 9).Первым охарактеризованным прямым репрессором E-кадгерина был фактор транскрипции цинкового пальца Snail1 (10, 11), который инициировал интенсивные усилия по пониманию молекулярных механизмов EMT и впоследствии привел к открытию репрессоров E-кадгерина SNAI2 (также известного как как SLUG) (12), ZEB1 и ZEB2 (13, 14). Другие репрессоры E-кадгерина включают E47 (TCF3), TCF4 (15) и Twist (16), которые участвуют как в развитии EMT, так и в прогрессировании опухоли. Бета-катенин / TCF4 связывается непосредственно с промотором ZEB1 и активирует его транскрипцию, обеспечивая инвазивность при колоректальном раке (17).

Общим сигнальным механизмом, который индуцирует EMT в ряде видов рака, является активация пути MAPK / ERK, который может активировать SNAI1 для подавления экспрессии E-cadherin и эпителиального фенотипа (18). Кроме того, передача сигналов EGF может индуцировать TWIST через путь JAK / STAT3 в линиях эпителиальных раковых клеток, а положительная корреляция EGF-STAT3 подтверждена в первичных карциномах молочной железы (19). Передача сигналов рецепторных тирозинкиназ (RTK), активируемых через FGF, HGF, IGF и другие лиганды, а также суперсемейство серин / треонинкиназ TGF-β, также может инициировать EMT и метастазирование посредством различных механизмов, сходящихся на индукции E-кадгерина. репрессоры (20, 21).

Свидетельства переключения ЕМТ-подобного фенотипа в меланоцитах и меланоме

Эпителиально-мезенхимальный переход является критическим этапом для эмбрионального морфогенеза и сходный процесс особенно важен для дифференцировки клонов меланоцитов. Он включает перестройку цитоскелета, клеточной мембраны и межклеточных соединений. Эта пластичность развития позволяет меланоцитам появляться из плюрипотентных клеток нервного гребня (22). Переключение фенотипа, сходное с программой EMT, действует во время развития и играет признанную роль в приобретении метастатических свойств в фазе вертикального роста меланомы (23).Сравнение признаков первичной меланомы кожи у пациентов, у которых развиваются метастазы, с пациентами, у которых нет метастазов, выявило различия в экспрессии маркеров эпителиального и мезенхимального фенотипа (24). По профилированию экспрессии генов потеря E-кадгерина с увеличением N-кадгерина и остеонектина (SPARC) была в значительной степени связана с развитием метастазов (24). Дальнейшие доказательства получены из открытия, что как пролиферативные, так и инвазивные клетки присутствуют в гетерогенных метастатических опухолях, а также из наблюдения переключения между двумя фенотипами во время прогрессирования меланомы in vivo (25).

Индукторы переключения ЕМТ-подобного фенотипа при меланоме

Недавно была введена концепция спектра EMT для описания прогрессирующего перехода, характеризующегося промежуточным мезенхимальным статусом и флуктуирующей экспрессией маркеров EMT, как сообщается при карциномах груди, толстой кишки и яичников (26). Учитывая промежуточную мезенхимальную природу меланомы, наблюдаются колебания экспрессии индукторов ЭМП. Следовательно, литература о переключении фенотипа при меланоме и о EMT при многих эпителиальных раках не всегда согласована.

Роль факторов транскрипции EMT (EMT-TFs) в переключении фенотипа меланомы и пластичности недавно была рассмотрена (27). Индукция ZEB1 и членов семейства SNAIL, как описано Vandamme и Berx, а также репрессия E-кадгерина наблюдается во время прогрессирования меланомы. Традиционная парадигма эпителиального рака состоит в том, что EMT-TFs SNAIL1 / 2, ZEB1 / 2 и TWISTS действуют как репрессоры E-кадгерина, тем самым индуцируя EMT (9). Однако, в отличие от эпителиального рака, в меланоме ZEB1 и ZEB2 по-разному экспрессируются в альтернативных фенотипических состояниях (28).Нормальные эпидермальные меланоциты от пациента с меланомой экспрессировали низкий ZEB1 и высокий ZEB2, тогда как клетки меланомы на глубоких участках от того же пациента имели высокий уровень ZEB1 и низкий уровень ZEB2 (28). Анализ большой серии пациентов с помощью иммуногистохимии выявил высокую экспрессию ZEB1 и TWIST1, при этом низкая экспрессия ZEB2 соответствовала значительному снижению выживаемости без метастазов (28). Другое недавнее исследование, анализирующее большую группу образцов пациентов, также подтвердило, что низкая экспрессия ZEB2 соответствует значительному снижению выживаемости без рецидива меланомы (29).Исследование также показало, что потеря ZEB2 в меланоцитах приводит к дедифференцировке, а в клетках меланомы приводит к усилению экспрессии ZEB1, репрессии E-кадгерина и способствуют прогрессированию и метастазированию (29). Эти исследования показывают, что ZEB2 может функционировать как фактор дифференцировки, поддерживая экспрессию E-кадгерина (29). Оба исследования также сообщили, что фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией, маркером дифференцировки меланомы (MITF), регулируется переключением экспрессии ZEB.Подавление MITF может приводить к инвазивному фенотипу, что согласуется с предыдущей литературой о роли MITF в переключении фенотипа (25, 27). Профили экспрессии генов, сравнивающие образцы неметастатических и метастатических пациентов, ранее показали, что потеря E-кадгерина / увеличение N-кадгерина является основным фактором, определяющим метастазирование меланомы (24). Актуальность этого переключения кадгерина была установлена в ранних исследованиях рака предстательной железы и меланоцитов (30, 31), тогда как SPARC, как было обнаружено позже, управляет активацией и поддерживает экспрессию SLUG, способствуя инвазии клеток меланомы (32).SLUG также был идентифицирован в клеточных линиях меланомы как прямой активатор транскрипции ZEB1, приводящий к репрессии E-кадгерина (33). Интересно, что переключение в пролиферативное состояние происходит при агрессивной увеальной меланоме с повышением уровня Е-кадгерина. Однако исследование показало, что это явление было вызвано потерей супрессора E-кадгерина, называемого Id2, и в результате подавления Id2 наблюдался усиленный независимый от закрепления рост клеток (34).Эти исследования показывают, что обмен между эпителиоподобными и мезенхимальными фенотипами зависит от контекста при различных типах меланомы, но способность переключать фенотип при различных типах меланомы связана с повышением риска смерти из-за метастазов. Динамическое переключение между пролиферативным и инвазивным состояниями – это модель, которая биологически отражает прогрессирование меланомы (35).

Переключение фенотипа при меланоме может быть инициировано механизмами, отличными от тех, которые описаны в EMT.В линиях эпителиальных раковых клеток повышенная активность транскрипции LEF1 за счет стабильной ядерной экспрессии бета-катенина может индуцировать EMT, что обратимо при удалении LEF1 (36). При меланоме факторы взаимодействия с бета-катенином LEF1 и TCF4 оба экспрессируются фенотип-специфическим образом, и их экспрессия обратно коррелирована. Потеря LEF1 и усиление экспрессии TCF4 связаны с прогрессированием опухоли, включая изменение пролиферативного фенотипа на инвазивный (37). Комплекс бета-катенин / LEF1 регулируется передачей сигналов Wnt и активирует специфичный для меланоцитов ген, кодирующий MITF (38).MITF является главным регулятором развития меланоцитов и, как сообщается, имеет решающее значение для прогрессирования меланомы (39, 40). MITF может контролировать дифференцировку и пролиферацию клеток меланомы посредством остановки клеточного цикла (41, 42). Он также регулирует связанный с прозрачностью формин Dia1, который способствует полимеризации актина и координирует цитоскелетные сети на периферии клетки, что приводит к морфологическим изменениям (43). Экспрессия MITF использовалась в качестве эталона для различения клеток меланомы в пролиферативном или инвазивном состоянии (25).Кроме того, активация Wnt вместо того, чтобы действовать через классический путь Wnt, может передавать сигнал через путь протеинкиназы C, чтобы опосредовать EMT-подобный переключатель фенотипа и миграцию меланомы (44). Эти исследования, как обобщено в Таблице 1, показывают, что EMT-подобное переключение фенотипа может быть индуцировано как на уровне транскрипции, так и посредством четко определенных канонических путей передачи сигналов.

Таблица 1 . Индукторы переключения фенотипа при меланоме .

Сигнальные пути, участвующие в переключении фенотипа меланомы

Передача сигналов Wnt и Notch играет хорошо охарактеризованную роль в программах развития клеток нервного гребня (51, 52). Эти эмбриональные сигнальные пути также участвуют в онкогенных функциях клеток меланомы (53). Примечательно, что меланома имеет высокую частоту активирующих мутаций в пути MAPK, поскольку более 50% метастатических меланом вызываются онкогенной мутацией BRAF ^V600E (54) и более 15% мутацией NRAS ^Q61R (55).Известно, что сигнальные пути MAPK и PI3K активируют NF-kB, что дополнительно побуждает Snail опосредовать мезенхимальный фенотип в эпителиальных клетках (56), но аналогичные доказательства механизма NF-kB / Snail при меланоме отсутствуют (57), хотя Snail является доказанным индуктором мезенхимального фенотипа при меланоме (58). Однако это исследование может предполагать, что RTK могут быть средством опосредования активации NF-kB / Snail, учитывая, что они активируют сигнальные пути MAPK и PI3K.

Кроме того, имеется множество доказательств того, что передача сигналов RTK может вызывать миграционные, инвазивные и метастатические свойства в клетках меланомы.Нокдаун EGF в клетках меланомы с избыточной экспрессией EGF приводит к уменьшению метастазов в лимфатические узлы, что считается ключевым начальным этапом прогрессирования меланомы (59). FGF2 – это фактор роста, продуцируемый клетками меланомы, но не нормальными меланоцитами, который активирует рецептор FGFR1. FGF2 способствует миграции клеток меланомы за счет подавления киназы фокальной адгезии (FAK) и последующей потери клеточной адгезии (48). Как обсуждалось ранее, переключение кадгерина является важным маркером переключения ЕМТ-подобного фенотипа при меланоме.Путем изучения экзогенно введенного лиганда HGF-индуцированной активации его рецептора MET и фармакологического ингибирования нижестоящей передачи сигналов MAPK и AKT было показано, что передача сигналов HGF опосредует переключение кадгерина за счет активации Snail и Twist (60). Кроме того, передача сигналов HGF может также индуцировать синтез матрикса фибронектина, который способствует злокачественной трансформации и миграции клеток меланомы (49). IGF-1 также может вызывать миграцию за счет увеличения выработки IL-8 клетками меланомы (61).У пациентов с увеальной меланомой была обнаружена значимая корреляция между высокой экспрессией рецептора IGF-1 и метастазами в печени (50).

TGF-β является наиболее изученным индуктором EMT, с установленной ролью в регуляции ремоделирования внеклеточного матрикса и влиянии на фенотип клетки (62, 63). Более того, TGF-β может передавать сигналы через SMAD3 и активировать SNAI2 / SLUG зависимым от Rho-пути образом (64). Усиленная передача сигналов TGF-β участвует в опосредовании устойчивости к ингибированию ряда онкогенных сигнальных мишеней.Потеря MED12, репрессора передачи сигналов TGF – βR2, не только придает мезенхимальный фенотип, но также приводит к устойчивости к ингибиторам ALK, EGFR и BRAF при множественных раковых заболеваниях, включая меланому (65).

Последствия переключения фенотипа для ответа на терапию

Неконтролируемая пролиферация – отличительный признак рака, результат активации и перекрестного взаимодействия многих сигнальных путей. Достижения в технологии геномного секвенирования позволили успешно идентифицировать ключевые онкогенные события при меланоме, включая идентификацию мутации BRAF ^V600E (54).Последующие разработки высокоселективных и эффективных методов лечения, таких как вемурафениб и дабрафениб, нацеленных на мутантный BRAF, привели к замечательным результатам у пациентов (66–68). Однако продолжающиеся клинические исследования показали, что терапевтические преимущества часто кратковременны, и у большинства пациентов развивается резистентность и прогрессирование заболевания (66). Есть несколько отчетов о механизмах устойчивости к агентам, направленным на BRAF, в обзоре Sullivan и Flaherty (69). Помимо внутренне устойчивых клонов, некоторые из выживших чувствительных к лекарствам клеток меланомы способны адаптироваться к ингибированию BRAF.Исследования показали, что адаптация может включать в себя различные изменения фенотипа, включая EMT-подобные процессы, изменение гликолитической активности (70) и цитопротекторную аутофагию, активируемую ER стресс-ответом (71). Гипоксия индуцировала переключение экспрессии ROR1 и ROR2 посредством неканонической передачи сигналов WNT5A, что приводило к инвазивному фенотипу меланомы с пониженной чувствительностью к ингибиторам BRAF (46). Одновременное ингибирование BRAF и гликолиза или аутофагии было продемонстрировано как хорошие методы для индукции гибели клеток или регрессии опухоли, соответственно, в BRAFi-устойчивой меланоме (71, 72).Однако добиться переключения фенотипа с помощью терапевтического вмешательства по-прежнему сложно. Таким образом, оставшаяся часть этого мини-обзора будет подчеркивать участие смены фенотипа в контексте новых и недавно разработанных методов лечения.

Используя линии меланомы BRAF ^V600E и ингибиторы BRAF, Caramel et al. Продемонстрировали, что переключатель ZEB, описанный выше, может инициироваться и поддерживаться с помощью передачи сигналов MAPK / ERK через FRA-1, ERK-регулируемый компонент AP-1. сложный.Соответственно, паттерны экспрессии ZEB1 / 2 и TWIST были обращены фармакологическим ингибированием передачи сигналов BRAF / ERK (28). Вместе с исследованием TGF-β / MED12, которое показало изменения экспрессии маркеров фенотипа, сопутствующие развитию лекарственной устойчивости (65), эти недавние открытия подтверждают возникающее понимание того, что механизмы переключения фенотипа при меланоме могут иметь более широкое значение с точки зрения терапевтического лечения. ответы у пациентов.

Важный вопрос, поднятый всеми описанными выше исследованиями, заключается в том, имеет ли EMT-подобное переключение фенотипа какое-либо значение в качестве терапевтической «мишени» при лечении меланомы.На сегодняшний день предложены три основные стратегии для решения этого важного вопроса. Учитывая агрессивность меланомы, первым предлагаемым подходом является прямое снижение инвазивного потенциала. Было продемонстрировано, что такие соединения, как мощный катехин зеленого чая, эпигаллокатехин галлат (EGCG), оказывают ингибирующее действие на миграцию и инвазию в мутантной клеточной линии A375 по BRAF, с обращением фенотипических изменений, подобных ЕМТ, за счет индукции E- кадгерин и подавление N-кадгерина (73).Вторая описанная стратегия заключается в использовании переключения фенотипа в качестве метода для индуцирования изменений в меланоме к определенному фенотипу, который выявляет состояние «нацеливания на лекарство». Как обсуждалось ранее, высокая экспрессия MITF обычно ассоциируется с пролиферативным фенотипом меланомы. Химиотерапевтический агент метотрексат (MTX) вызывает увеличение MITF и его прямой мишени TYR (тирозиназы), которые подавляют инвазивность при меланоме. Это может обеспечить возможность лечения обработанным тирозиназой антифолатным пролекарством, которое, как было показано, избирательно опосредует апоптоз в обработанных МТХ клетках с высокой экспрессией MITF и тирозиназы (45).Третья описанная стратегия основана на успехе одобренных и появляющихся методов лечения, направленных на передачу сигналов BRAF / MAPK при меланоме. Переключение фенотипа, миграция клеток и инвазия происходят вместо или одновременно с развитием лекарственной устойчивости (65). Таким образом, обоснование включает ингибирование переключения фенотипа и миграции клеток в сочетании с терапией, такой как вемурафениб, которая нацелена на онкогенную передачу сигналов BRAF, которая приводит к остановке роста и / или гибели клеток. Исследования показывают, что комбинация ингибиторов TGFβR2 с вемурафенибом преодолевает TGFβ-опосредованную устойчивость к вемурафенибу (65).Также было обнаружено, что хроническое ингибирование BRAF приводит к усилению передачи сигналов Wnt и повышенной экспрессии индуктора EMT, WNT5A, и нокдауну обратной устойчивости к WNT5A, вызванной хроническим лечением вемурафенибом (74).

Учитывая, что передача сигналов различными RTK может опосредовать переключение фенотипа и способствовать миграции с помощью механизмов, отличных от тех, которые усиливают BRAF / MAPK-зависимую пролиферацию и регуляцию EMT-TF, совместное нацеливание выбранных сигнальных путей RTK и онкогенного BRAF представляется логической комбинацией .Например, передача сигналов EGF придает устойчивость к ингибированию BRAF и индуцирует инвазию меланомы через пути Src. Ингибирование рецептора EGF и Src повторно сенсибилизирует устойчивые к лечению мутантные клетки меланомы BRAF к вемурафенибу и блокирует их инвазивность (75). HGF, секретируемый стромальными клетками в микроокружении опухоли, может активировать рецептор HGF MET, инициируя передачу сигналов MAPK и PI3K, чтобы придать устойчивость к ингибированию BRAF. Соответственно, было обнаружено, что двойное ингибирование HGF или MET предотвращает устойчивость (76).Это может иметь особое значение, потому что происходящие из меланомы экзосомы были способны придавать метастатические свойства и проваскулогенный фенотип предшественникам костного мозга посредством MET (47). Экзосомы являются важным экспортным механизмом, который поддерживает нормальную компартментализацию молекул. В ряде видов рака, включая меланому, экзосомы, полученные из клеток меланомы, содержат онкогенные факторы, влияющие на EMT и метастазирование (77). Вмешательство в регуляторы образования экзосом и экспрессии MET может уменьшить метастазирование (47).

Заключение

Процесс EMT имеет решающее значение для нормального развития и для инициации злокачественной трансформации и метастазирования в широком диапазоне эпителиального рака. Он включает активацию различных сигнальных путей, а также репрессию E-кадгерина с помощью факторов транскрипции. EMT-подобное переключение фенотипа является критическим для дифференциации клонов меланоцитов и инициации трансформации и метастазирования меланомы. Хотя вовлечены общие EMT-TF, их экспрессия во время переключения меланомы на мезенхимальный инвазивный фенотип может отличаться от роли при классической EMT.В дополнение к передаче сигналов TGFβ и WNT5A, передача сигналов EGF, FGF, MET и IGF установила свою роль в обеспечении миграционных и инвазивных функций при меланоме (Рисунок 1). Важно отметить, что эти связанные с EMT сигнальные пути также играют роль в обеспечении устойчивости к ингибиторам BRAF / MEK, препятствуя терапевтическим результатам у пациентов с метастатической меланомой, вызванной мутациями BRAF. Таким образом, объединение выводов из этой совокупности литературы может помочь в разработке исследований, направленных на прогнозирование моделей прогрессирования меланомы во время лечения таргетными терапевтическими средствами, и может способствовать разработке новых комбинированных методов лечения.

Рис. 1. Схематическая диаграмма сигнальных и молекулярных особенностей переключения фенотипа меланомы . Подобное EMT переключение фенотипа обеспечивает инвазивные функции меланомы. Связанная с ЕМТ передача сигналов в меланоме также участвует в придании устойчивости к терапии, ингибирующей BRAF, в метастатической меланоме с мутантным BRAF.

Авторские взносы

FL написал мини-обзор. PF, AD, GM и RA внесли интеллектуальный вклад и внесли свой вклад в редактирование рукописи.

Заявление о конфликте интересов

GM входит в состав безвозмездных консультативных советов GSK, Roche-Genentech, Novartis, BMS, Millenium, Merck и Amgen, является консультантом Provectus и получает поддержку исследовательских грантов от Novartis, Pfizer, Ventana и Celgene. Другие авторы заявляют об отсутствии коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

FL поддерживается Китайским советом по стипендиям Министерства образования Китая.Эта работа поддерживается грантом проекта NHMRC для PF (1042980) и грантом программы NHMRC для GM. GM является заведующим кафедрой меланомы и рака кожи Лоренцо Галли в Мельбурнском университете.

Сокращения

EGF, фактор роста эпидермиса; EMT, эпителиально-мезенхимальный переход; EMT-TF, факторы транскрипции эпителиально-мезенхимального перехода; FGF, фактор роста фибробластов; HGF, фактор роста гепатоцитов; IGF, инсулиноподобный фактор роста; KIT, рецептор фактора стволовых клеток; MAPK, митоген-активированные протеинкиназы; MET, рецептор фактора роста гепатоцитов; MITF, фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией; PI3K, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа; ROR, рецепторный тирозинкиназоподобный орфанный рецептор; RTK, рецепторные тирозинкиназы; STAT, преобразователь сигнала и активатор транскрипции; TGF, трансформирующий фактор роста.

Список литературы

3. Лукас Р. Глобальное бремя заболеваний солнечным ультрафиолетовым излучением, Экологическое бремя болезней, серия . Женева: Всемирная организация здравоохранения (2006 г.).

Google Scholar

4. Кларк У.Х. младший, старейшина Д. Е., Герри Д. IV, Эпштейн М. Н., Грин М. Х., Ван Хорн М. Исследование опухолевой прогрессии: предшествующие поражения поверхностного распространения и узловой меланомы. Хум Патол (1984) 15 (12): 1147–65. DOI: 10.1016 / S0046-8177 (84) 80310-X