Содержание

Положения о трудовом договоре

07.06.2021

Количество просмотров: 133

Трудовой кодекс Российской Федерации (далее ТК РФ) предусматривает, что трудовой договор может заключаться как на неопределенный срок, так и на определенный – не более пяти лет (срочный трудовой договор). При этом, закрепляя требования к содержанию трудового договора, в том числе, определяя перечень обязательных для включения в него условий, ТК РФ устанавливает, что в случае заключения трудового договора на определенный срок в таком договоре, помимо даты начала работы, должен быть указан срок его действия и обстоятельства (причины), послужившие основанием для заключения срочного трудового договора в соответствии с названным Кодексом или иным федеральным законом (ч. 2 ст. 57 ТК РФ).В соответствии со ст. 58 ТК РФ срочные трудовые договоры заключаются только в тех случаях, когда трудовые отношения с учетом характера предстоящей работы или условий ее выполнения не могут быть установлены на неопределенный срок.

Однако часть пятая указанной статьи устанавливает, что если трудовой договор заключен на определенный срок при отсутствии достаточных к тому оснований, то он считается заключенным на неопределенный срок. Законодательное ограничение случаев применения срочных трудовых договоров фактически направлено на предоставление работнику как экономически более слабой стороне в трудовом правоотношении защиты от произвольного определения работодателем срока действия трудового договора, что не только отвечает целям и задачам трудового законодательства, социальное предназначение которого заключается в преимущественной защите интересов работника, включая его конституционно-значимый интерес в стабильной занятости, но и согласуется с вытекающим из Конституции РФ (статья 17, часть 3) требованием соблюдения баланса конституционных прав и свобод работника и работодателя.

В соответствии с указанными нормативными положениями и разъяснениями, содержащимися в Постановлении Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 17 марта 2004 года N 2 «О применении судами Российской Федерации Трудового кодекса Российской Федерации» можно сделать вывод, что по общему правилу срочные трудовые договоры могут заключаться только в случаях, когда трудовые отношения с учетом характера предстоящей работы или условий ее выполнения не могут быть установлены на неопределенный срок, а также в других случаях, предусмотренных ТК РФ. Также необходимо учитывать, что в случае судебного спора обязанность доказывать наличие обстоятельств, влекущих невозможность заключения трудового договора на неопределенный срок, возлагается на работодателя.

Нужно ли уведомлять работника об изменении условий оплаты труда? //

Рассмотрев вопрос, мы пришли к следующему выводу:

О предстоящем изменении условий оплаты труда, а также о причинах, его вызвавших, работники должны быть уведомлены работодателем в письменной форме не позднее чем за два месяца. Если же изменение условий оплаты труда происходит по соглашению сторон, уведомлять работника за два месяца о предстоящем изменении работодателю не требуется.

Обоснование вывода:

Трудовой кодекс РФ предусматривает обязательные и дополнительные условия трудового договора, разделенные законодателем по принципу необходимости их включения в трудовой договор.

Перечень условий, которые являются обязательными для включения в трудовой договор работника, приведен в части второй ст. 57 ТК РФ. К ним помимо прочих относится условие оплаты труда (в том числе размер тарифной ставки или оклада (должностного оклада) работника, доплаты, надбавки и поощрительные выплаты).

Таким образом, непосредственно в тексте трудового договора должны быть перечислены все составляющие оплаты труда работника. Из трудового договора должно быть понятно, какие именно компенсационные и стимулирующие выплаты вместе с окладом (тарифной ставкой) образуют полную зарплату работника (смотрите также письмо Минтруда России от 23.12.2015 N 18-4/В-849). Указывать в самом договоре конкретные размеры всех доплат и надбавок, а также условия и порядок их начисления необязательно. Вместо этого можно сделать ссылку на документы, которыми установлена система оплаты труда, действующая у данного работодателя (смотрите также письмо Роструда от 19.03.2012 N 395-6-1). Судебная практика подтверждает правомерность такого способа выполнения требований ст. 57 ТК РФ (определение Верховного суда Республики Татарстан от 03. 05.2012 N 33-3863/2012, определение Московского городского суда от 27.07.2010 N 33-22264). Однако одной ссылки на локальные акты без перечисления в договоре конкретных выплат недостаточно (определение Алтайского краевого суда от 22.04.2014 N 33-3387/2014).

Трудовой кодекс РФ предусматривает два способа изменения условий трудового договора: по соглашению сторон (ст. 72 ТК РФ) либо по инициативе работодателя (ст. 74 ТК РФ).

Изменение условий оплаты труда по инициативе работодателя возможно в порядке, предусмотренном ст. 74 ТК РФ, но только в том случае, когда ранее определенные сторонами условия трудового договора не могут быть сохранены по причинам, связанным с изменением организационных или технологических условий труда, например в связи с изменением в технике и технологии производства, структурной реорганизацией производства, совершенствованием рабочих мест на основе их аттестации (специальной оценки условий труда), другими причинами (часть первая ст. 74 ТК РФ, п. 21 постановления Пленума Верховного Суда РФ от 17.

03.2004 N 2).

Отметим, что перечень связанных с изменением организационных или технологических условий труда причин, указанный в ст. 74 ТК РФ, является открытым и носит оценочный характер. Анализ судебной практики позволяет сделать вывод, что в части первой ст. 74 ТК РФ речь идет об обстоятельствах, которые приводят к столь существенным изменениям в организации труда работников или технологии самого производственного процесса, что прежние определенные сторонами условия трудового договора объективно уже не могут быть сохранены (смотрите, например, апелляционное определение СК по гражданским делам Забайкальского краевого суда от 10.07.2012, апелляционное определение СК по гражданским делам Кировского областного суда от 21.08.2012 по делу N 33-2511). Именно работодатель обязан доказывать, что изменение условий оплаты труда являлось следствием изменений организационных или технологических условий труда.

О предстоящих изменениях определенных сторонами условий трудового договора, а также о причинах, вызвавших необходимость таких изменений, работодатель обязан уведомить работника в письменной форме не позднее чем за два месяца, если иное не предусмотрено ТК РФ (часть вторая ст.

74 ТК РФ). После истечения срока предупреждения новые условия трудовых договоров вступают в силу.

По соглашению сторон (ст. 72 ТК РФ) условия оплаты труда в любом случае могут быть изменены путем подписания дополнительного соглашения, в котором содержится либо само условие в новой редакции, либо ссылка на новую редакцию локального нормативного акта. При изменении условий трудового договора по соглашению сторон соблюдения каких-либо сроков не требуется.

Ответ подготовил:

Эксперт службы Правового консалтинга ГАРАНТ

Жгулева Ольга

Информационное правовое обеспечение ГАРАНТ

http://www.garant.ru

Многоканальный телефон: (347) 292-44-44

– Комментарий к новой редакции Трудового кодекса. Часть 2 –

Продолжаем публикацию комментария изменений и дополнений к Трудовому кодексу Российской Федерации, подготовленного Правовым отделом Аппарата ФНПР. В настоящей статье рассматриваются изменения и дополнения в раздел III. Трудовой договор.

В правовое регулирование содержания трудового договора внесены существенные изменения. Прежде всего следует отметить, что статья 57 ТК РФ, определяющая содержание трудового договора, приведена в соответствие с теорией трудового права, классифицирующей условия трудового договора на обязательные (часть вторая) и дополнительные (часть четвертая).

При этом отсутствие в трудовом договоре каких-либо сведений (реквизитов) или обязательных условий не является основанием для признания трудового договора незаключенным и его расторжения. В таких случаях трудовой договор должен быть дополнен недостающими сведениями или условиями.
При этом недостающие сведения (часть первая ст. 57 ТК РФ) вносятся непосредственно в трудовой договор, а недостающие условия (часть вторая ст. 57 ТК РФ) определяются приложением к трудовому договору либо отдельным соглашением сторон, заключаемым в письменной форме, которые являются неотъемлемой частью трудового договора.

Также в статье 57 ТК РФ расширен перечень реквизитов, необходимых для определения сторон трудового договора (часть первая). Помимо места и даты заключения трудового договора, фамилии, имени и отчества работника, наименования работодателя (Ф.И.О. работодателя – физического лица), сведений о документах, удостоверяющих личность работника и работодателя – физического лица, в трудовом договоре должен указываться идентификационный номер налогоплательщика (ИНН) работодателя, сведения о представителе работодателя, подписавшем трудовой договор, и основание, в силу которого он наделен соответствующими полномочиями.

Среди обязательных условий трудового договора несколько по-иному сформулировано понятие “места работы”. Разница по сравнению с действующей редакцией ст. 57 ТК РФ в том, что указание структурного подразделения в общем случае не является обязательным условием трудового договора, а отнесено к дополнительным условиям (уточнение места работы).

Указание наименования структурного подразделения является обязательным только для случаев, когда работник принимается для работы в филиале, представительстве или ином обособленном структурном подразделении организации, расположенном в другой местности.

При этом под другой местностью следует понимать местность за пределами административно-территориальных границ соответствующего населенного пункта (п. 16 постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 17.03.2004 г. № 2 “О применении судами Российской Федерации Трудового кодекса Российской Федерации”).

Рассмотренное изменение, по нашему мнению, снижает уровень гарантий работников. Полагаем, что с принятием ТК РФ никаких противоречий между статьями 57 и 72 ТК РФ не было, исходя из того, что при возможности выделения структурного подразделения в организации оно должно было в обязательном порядке указываться в трудовом договоре в качестве существенного его условия. Если же в организации нет деления на структурные подразделения или его наименование не указано в связи с заключением трудового договора до 1 февраля 2002 года, то при подобных обстоятельствах могла применяться норма части третьей ст. 72 ТК РФ о перемещении.

В новой редакции ТК РФ уточняется понятие трудовой функции. Прежде всего следует обратить внимание на новую редакцию ст. 15 ТК РФ, из которой определение трудовой функции трансформировано в ст. 57 ТК РФ. Под трудовой функцией понимается работа по должности в соответствии со штатным расписанием, профессии, специальности с указанием квалификации или конкретный вид поручаемой работнику работы.

В этой связи необходимо отметить, что впервые в кодифицированном акте Российской Федерации упоминается понятие “штатного расписания” организации, так как ранее об этом говорилось только в материалах судебной практики.

Изменения, внесенные в ст.ст. 58, 59 ТК РФ, расширяют возможности работодателя по заключению срочных трудовых договоров. Такой вывод вытекает из того факта, что существовавшая ранее норма ст. 58 ТК РФ об учете характера предстоящей работы или условий ее выполнения при рассмотрении вопроса о возможности заключения срочного трудового договора теперь относится не ко всем случаям, а только к предусмотренным частью первой ст. 59 ТК РФ.

В то же время ссылка законодателя в данном случае на часть первую ст. 59 ТК РФ, по нашему мнению, ошибочна. В данной части по существу перечислены случаи, когда срочный трудовой договор заключается в обязательном порядке, как раз без учета характера предстоящей работы или условий ее выполнения. При применении же оснований, перечисленных в части второй ст. 59 ТК РФ, можно было бы учитывать характер предстоящей работы или условия ее выполнения, но законодатель, напротив, это исключает.

В результате по основаниям части второй ст. 59 ТК РФ определяющим остается только соглашение сторон, то есть фактически мы возвращаемся к ситуации, подобной ранее действовавшей норме части второй ст. 17 КЗоТ РФ, когда срочный трудовой договор мог заключаться “в интересах работника”.

По существу внесенные изменения вступают в противоречие с ранее действовавшими принципами заключения срочных трудовых договоров, в том числе с толкованием ст.ст. 58, 59 ТК РФ, изложенным в п. 13 постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 17.03.2004 г. № 2.

Это перевешивает все то положительное, что, по мнению разработчиков, сделано в правовом регулировании вопросов заключения срочных трудовых договоров, а именно: уточнение формулировки о том, что заключение срочных трудовых договоров с пенсионерами по возрасту допускается только при их поступлении на работу после достижения соответствующего возраста, а также снижение критерия численности работающих в организациях – субъектах малого предпринимательства, позволяющего заключать срочные трудовые договоры с работниками таких организаций.

В этой связи представляется оправданным незамедлительно ставить вопрос о внесении изменений в формулировку части второй ст. 58 ТК РФ.
Положительным моментом следует считать введение в ТК РФ новых статей 601 и 602, определяющих понятия внутреннего и внешнего совместительства, а также совмещения профессий. При этом особенности регулирования труда лиц, работающих по совместительству, подробно регламентируются специальной главой 44 ТК РФ, к которой мы намерены возвратиться позднее.

Все условия совмещения, то есть выполнения наряду с работой, определенной трудовым договором, дополнительной работы по другой или такой же профессии (должности) за дополнительную оплату, регулируются соглашением сторон. Сторонам предоставлены права досрочно расторгать подобное соглашение о дополнительной работе с обязательным извещением другой стороны в письменной форме не позднее, чем за три рабочих дня.

Часть четвертая ст. 61 ТК РФ в новой редакции более подробно раскрывает понятие аннулирования трудового договора. Это возможно, если работник не приступил к работе в день ее начала, установленный трудовым договором, либо на следующий день после вступления трудового договора в силу. Аннулированный трудовой договор считается незаключенным. Срок, по истечении которого трудовой договор может быть аннулирован, сокращен с недели до одного-двух дней.

С целью обеспечения пенсионных прав работников в перечень документов, предусмотренных ст. 62 ТК РФ, и обязательных к выдаче работодателем в течение трех рабочих дней по письменному заявлению работника, включены справки о начисленных и фактически уплаченных страховых взносах на обязательное пенсионное страхование.

С даты вступления новой редакции ТК РФ в силу индивидуальные предприниматели, относящиеся к первой категории (см. комментарий к части пятой ст. 20 ТК РФ, “Солидарность”, № 29, 2006 г., стр. 4), будут обязаны вести трудовые книжки на каждого работника, проработавшего у них свыше пяти дней, если работа у данного работодателя является для работника основной.

Существенным является также дополнение к ст. 67 ТК РФ, согласно которому получение работником экземпляра трудового договора должно подтверждаться подписью работника на экземпляре трудового договора, хранящемся у работодателя. В ст. 68 ТК РФ уточняется срок ознакомления работника с приказом (распоряжением) работодателя о приеме на работу: трехдневный срок исчисляется не со дня подписания трудового договора, как это было ранее, а со дня фактического начала работы. Также уточняющей является новая редакция части третьей ст. 68 ТК РФ. Работодатель обязан ознакомить работника с правилами внутреннего трудового распорядка, иными локальными нормативными актами, непосредственно связанными с трудовой деятельностью, коллективным договором до подписания трудового договора. В этой связи необходимо обратить внимание и на включение в ст. 22 ТК РФ новой нормы об обязанности работодателя знакомить работников под роспись с принимаемыми локальными нормативными актами, непосредственно связанными с их трудовой деятельностью.

Новая редакция ст. 70 ТК РФ дополняет перечень лиц, которым испытание не устанавливается, категорией “женщины, имеющиме детей в возрасте до полутора лет”. А вот гарантии для лиц, окончивших образовательные учреждения различных типов и видов, ограничиваются только учреждениями, имеющими государственную аккредитацию, а также сроком в один год после получения образования.

Существенные изменения вносятся в правовое регулирование перевода, перемещения и изменения определенных сторонами условий трудового договора (по старому – “существенных” условий трудового договора). В частности, новая редакция ст. 72 ТК РФ определяет, что любые изменения условий трудового договора, в том числе перевод на другую работу, допускаются только по соглашению сторон, которое заключается в письменной форме.

Понятие перевода на другую работу трактуется по-новому. Под переводом на другую работу (ст. 721 ТК РФ) понимается постоянное или временное изменение трудовой функции работника и (или) структурного подразделения, в котором работает работник (если оно было указано в трудовом договоре), при продолжении работы у того же работодателя, а также перевод на работу в другую местность вместе с работодателем. При этом необходимо письменное согласие работника, кроме случаев чрезвычайного характера, указанных в частях второй и третьей ст. 722 ТК РФ.

Перемещение работника на другое рабочее место, в другое структурное подразделение, расположенное в той же местности, поручение ему работы на другом механизме или агрегате, как и ранее, возможно в случае, если это не влечет за собой изменения определенных сторонами условий трудового договора (как обязательных, так и дополнительных).

Новеллой Трудового кодекса является возможность временного перевода работника на другую работу на срок до одного года, а в случае, когда такой перевод осуществляется для замещения временно отсутствующего работника, за которым сохраняется место работы, – до выхода этого работника на работу. Расширяется перечень исключительных случаев, при которых работодатель вправе переводить работника без его согласия на другую работу на срок до одного месяца (см. части вторую и третью ст. 72 ТК РФ). При этом перевод на работу, требующую более низкой квалификации, допускается, как и прежде, только с письменного согласия работника.

В настоящее время подробно регулируется перевод работника на другую работу по медицинским показаниям. Этому вопросу посвящена отдельная статья 73 ТК РФ, устанавливающая обязанность работодателя перевести на другую имеющуюся работу работника, с его согласия, не противопоказанную ему по состоянию здоровья.

Определены особенности временного перевода работника по состоянию здоровья на срок до четырех месяцев. В частности, если работник отказывается от перевода либо соответствующая работу отсутствует, то работодатель обязан на весь указанный в медицинском заключении период отстранить работника от работы с сохранением места работы (должности).
Если же по медицинским показаниям срок временного перевода превышает четыре месяца, то при отказе работника от перевода либо отсутствии соответствующей работы трудовой договор может прекращаться в соответствии с пунктом 8 части первой ст. 77 ТК РФ.

По этому же основанию возможно прекращение трудового договора с руководителями организаций (филиалов, представительств или иных обособленных структурных подразделений), их заместителями и главными бухгалтерами, нуждающимися в соответствии с медицинским заключением во временном или в постоянном переводе на другую работу, при отказе их от перевода либо отсутствии у работодателя соответствующей работы. Часть четвертая ст. 73 ТК РФ, предусматривающая особенности перевода таких лиц по медицинским показаниям, вводит еще одну новеллу: работодатель имеет право с письменного согласия указанных работников не прекращать с ними трудовой договор, а отстранить их от работы на срок, определяемый соглашением сторон.

В период отстранения от работы заработная плата указанным работникам, а также другим работникам, нуждающимся в соответствии с медицинским заключением во временном переводе на другую работу на срок до четырех месяцев, не начисляется. Иное может быть предусмотрено другими федеральными законами, коллективным договором, соглашениями, трудовым договором.

Статья 74 ТК РФ, устанавливающая правовую регламентацию изменения определенных сторонами условий трудового договора по причинам, связанным с изменением организационных или технологических условий труда, в основном повторяет нормы прежней ст. 73 ТК РФ об изменении существенных условий трудового договора, за исключением предложения вакансий в других местностях. Предлагать вакансии в других местностях работодатель обязан, если это предусмотрено коллективным договором, соглашениями, трудовым договором. Важным является также дополнение в части второй ст. 74 ТК РФ о необходимости работодателя уведомлять за два месяца не только о предстоящих изменениях определенных сторонами условий трудового договора, но и о причинах, вызвавших необходимость таких изменений.

Практическим работникам известны сложности, связанные с неоднозначной трактовкой правоприменителями положений части пятой ст. 75 ТК РФ “о продолжении трудовых отношений с согласия работника при изменении подведомственности (подчиненности) организации, а равно при ее реорганизации”. В настоящее время часть четвертая ст. 75 ТК РФ изложена в новой редакции: “Изменение подведомственности (подчиненности) организации или ее реорганизация (слияние, присоединение, разделение, выделение, преобразование) не может являться основанием для расторжения трудовых договоров с работниками организации”, что оставляет значительно меньше возможностей для ущемления прав работников.

Статья 76 ТК РФ дополнена двумя новыми основаниями отстранения от работы. Во-первых, это обязательное психиатрическое освидетельствование определенной категории работников. В практической деятельности в настоящее время следует руководствоваться Постановлением Правительства Российской Федерации от 23.09.2002 № 695 “О прохождении обязательного психиатрического освидетельствования работниками, осуществляющими отдельные виды деятельности, в том числе деятельность, связанную с источниками повышенной опасности (с влиянием вредных веществ и неблагоприятных производственных факторов”. Во-вторых, в случае приостановления действия на срок до двух месяцев специального права работника (лицензии, права на управление транспортным средством, права на ношение оружия, другого специального права), если это влечет за собой невозможность исполнения работником обязанностей по трудовому договору и если невозможно перевести работника с его письменного согласия на другую имеющуюся у работодателя работу (как вакантную должность или работу, соответствующую квалификации работника, так и вакантную нижестоящую должность или нижеоплачиваемую работу), которую работник может выполнять с учетом его состояния здоровья. При этом работодатель обязан предлагать работнику все отвечающие указанным критериям вакансии, имеющиеся у него в данной местности. Предлагать вакансии в других местностях работодатель обязан, если это предусмотрено коллективным договором, соглашениями, трудовым договором.

На вопросах прекращения трудового договора (глава 13 ТК РФ) подробнее остановимся в следующей статье.

Ю.И.Пелешенко, заведующий Правовым отделом Аппарата ФНПР
главный правовой инспектор труда ФНПР

Что могут сделать работодатели в Армении с 1 октября? Рекомендации юриста – Панорама

Юрист Роберт Айрапетян на своей странице в социальной сети  Facebook пишет:

«Что могут сделать работодатели с 1 октября, когда приказом № 65-Н министра здравоохранения РА от 20.08.2021 г. на них возложено противоправное обязательство, а они являются добросовестными и не хотят нарушать Трудового кодекса (ТК) РА?

Согласно части 2 статьи 3 ТК РА, трудовые права могут ограничиваться только законом, которого в данном случае нет.

Статья 33 ТК РА устанавливает, что государственный надзор и контроль за выполнением требований трудового законодательства и иных нормативных правовых актов, содержащих нормы трудового права, коллективных договоров осуществляют соответствующие государственные органы, применяя в предусмотренных законом случаях меры ответственности.

Согласно решению правительства № 718-Н от 30.04.2020 г., соответствующая проверка инспекционным органом должна проводиться с проверочным листом, под которым подписывается служащий Инспекционного органа и хозяйствующий субъект (работодатель). После заполнения контрольного листа не подписывайте его, в конце добавив надпись, что не согласны с зафиксированным нарушением на основании его противоправности.  Попросите отправить акт о штрафе через почтовую службу, а затем обжалуйте его в вышестоящем порядке, а в случае не достижения результата – в судебном порядке.

Вышеуказанным приказом нарушаются принцип соразмерности, предусмотренный Конституцией РА (статья 78), а также статья 57 Конституции (Свобода выбора труда и трудовые права) и ряд существенных положений Трудового кодекса РА.

  Государству разрешается осуществлять ограничения прав и свобод человека в то ймере, в какаой они пригодны и необходимы в целях реализации других конституционных прав.

Министр здравоохранения-“юрист”, которая сегодня говорила о манипулировании фантастическими глупостями, во всех интервью ссылается на закон “о медицинской помощи и обслуживании населения”, в то время как подписанный ею приказ противоречит статье 25 этого закона, согласно которой каждый имеет право письменно отказаться от медицинского вмешательства или потребовать его прекращения.

Поверьте, в случае незаконного увольнения с работы, как минимум, через год вам придется платить единовременную сумму за весь год вынужденного простоя, плюс судебные издержки».

Согласно приказу министра здравоохранения, с 1 октября в Армении работники ряда сфер должны будут каждые 14 дней предоставлять работодателю отрицательный  результат ПЦР-теста на коронавирус, сделанный не позднее, чем за 72 часа. Без теста на работу могут приходить вакцинированные граждане (полностью привитые или получившие первую дозу), беременные женщины и люди, имеющие медицинские противопоказания к вакцинации.

Индивидуальное дозирование ФСГ по сравнению со стандартным у женщин, начинающих ЭКО / ИКСИ: рандомизированное контролируемое исследование. Часть 2: предсказанный гиперответчик | Репродукция человека

Аннотация

ВОПРОС ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Приводит ли сниженная доза ФСГ у женщин с прогнозируемым гиперреагом, очевидным из-за высокого числа антральных фолликулов (AFC), которым запланировано ЭКО / ИКСИ, к другому результату в отношении кумулятивной частоты живорождений и безопасности ?

КРАТКИЙ ОТВЕТ

Хотя у женщин с прогнозируемым гиперответом (AFC> 15), которым проводится ЭКО / ИКСИ, сниженная доза ФСГ (100 МЕ в день) приводит к аналогичной совокупной частоте живорождений и меньшей частоте гиперстимуляции яичников любой степени. синдром (СГЯ) по сравнению со стандартной дозой (150 МЕ / день), наблюдалась более высокая частота отмены первого цикла и аналогичная частота тяжелого СГЯ.

ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО

Чрезмерная реакция яичников на контролируемую стимуляцию яичников (COS) при ЭКО / ИКСИ может привести к увеличению частоты отмены цикла, возникновению СГЯ и субоптимальному уровню живорождений. У женщин, которым назначено ЭКО / ИКСИ, для прогнозирования реакции на COS можно использовать тест яичникового резерва (ORT). Не было достигнуто единого мнения о том, улучшает ли дозирование ФСГ на основе ORT эффективность и безопасность у женщин с прогнозируемым гиперреагированием.

РАЗМЕР ИССЛЕДОВАНИЯ, ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ

С мая 2011 г. по май 2014 г. мы провели открытое многоцентровое РКИ у женщин с регулярными менструальными циклами и AFC> 15.Женщины с синдромом поликистозных яичников (критерии Роттердама) были исключены. Первичным результатом была продолжающаяся беременность, достигнутая в течение 18 месяцев после рандомизации и приведшая к рождению живого ребенка. Вторичные результаты включали возникновение СГЯ и рентабельность. Поскольку это рандомизированное контролируемое исследование было включено в когортное исследование, в котором участвовало более 1500 женщин, мы ожидали рандомизации 300 пациентов с предполагаемым гиперреагированием.

УЧАСТНИКИ / МАТЕРИАЛЫ, УСЛОВИЯ, МЕТОДЫ

Женщины с AFC> 15 были рандомизированы на дозу ФСГ 100 или 150 МЕ / день.В обеих группах была разрешена корректировка дозы в последующих циклах (максимум 25 МЕ в уменьшенной и 50 МЕ в стандартной группе) на основе заранее определенных критериев. И эффективность, и рентабельность оценивались с точки зрения намерения лечить.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ШАНС

Мы рандомизировали 255 женщин на суточную дозу ФСГ 100 МЕ и 266 женщин на суточную дозу ФСГ 150 МЕ. Кумулятивный коэффициент живорождения составил 66,3% (169/255) в сниженной группе по сравнению с 69,5% (185/266) в стандартной группе (относительный риск (ОР) 0.95 [95% ДИ, 0,85–1,07], P = 0,423). Частота возникновения СГЯ любой степени была ниже после более низкой дозы ФСГ (5,2% против 11,8%, ОР 0,44 [95% ДИ, 0,28–0,71], P = 0,001), но частота тяжелых СГЯ не различалась ( 1,3% против 1,1%, ОР 1,25 [95% ДИ, 0,38–4,07], P = 0,728). Поскольку снижение дозы было не менее затратным (4,622 евро против 4,714 евро, дельта-затраты на женщину 92 евро [95% ДИ, −479–325]), в экономическом анализе не было доминирующей стратегии.

ОГРАНИЧЕНИЯ, ПРИЧИНЫ ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ

Несмотря на нашу программу обучения, AFC могла пострадать от различий между наблюдателями.Несмотря на то, что были предоставлены строгие критерии отмены, нельзя исключить выборочную отмену в группе с уменьшенной дозой (в частности, из-за плохого ответа), поскольку наблюдатели не были ослеплены для дозы ФСГ, и в последующих циклах допускались небольшие корректировки дозы. Однако, поскольку коэффициенты живорождения в первом цикле не отличались от совокупных результатов, открытый дизайн, вероятно, не скрывал потенциальную пользу для группы с уменьшенной дозировкой. Поскольку это РКИ было включено в более крупное когортное исследование, мощность в этом исследовании неизбежно была ниже, чем должна быть.Участники имели относительно низкий ИМТ с международной точки зрения, что может ограничивать обобщение результатов.

РАСШИРЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

У женщин с прогнозируемым гиперреагом, запланированным на ЭКО / ИКСИ, снижение дозы ФСГ не влияет на частоту живорождений. Более низкая доза ФСГ действительно снизила частоту легкого и умеренного СГЯ, но не повлияла на тяжелое СГЯ. В будущих исследованиях дозирования на основе ОРТ у женщин с прогнозируемым гиперреагированием следует сравнить различные стратегии управления безопасностью и следует опираться на клинически значимый результат безопасности при оценке не меньшей эффективности по сравнению с показателями живорождения.

ФИНАНСИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / КОНКУРЕНЦИЯ (-И)

Это исследование финансировалось Нидерландской организацией исследований и разработок в области здравоохранения (ZonMW, номер проекта 171102020).

SCO, TCvT и HLT получили неограниченный исследовательский грант от Merck Serono (Нидерланды). CBL получает гранты от Merck, Ferring и Guerbet. BWJM поддерживается стипендиатом NHMRC (GNT1082548) и предоставляет консультации для OvsEva, Merck и Guerbet. FJMB получает денежную компенсацию в качестве члена внешнего консультативного совета Ferring Pharmaceutics BV и Merck Serono за консультационную работу для компаний Gedeon Richter (Бельгия) и Roche Diagnostics (Швейцария), а также за исследовательское сотрудничество с Ansh Labs (США). Всем остальным авторам декларировать нечего.

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР СУДЕБНЫХ ПРОБЛЕМ

Зарегистрировано в голландском регистре судебных процессов, признанном ICMJE (www.trialregister.nl). Регистрационный номер: NTR2657.

ДАТА РЕГИСТРАЦИИ ИССЛЕДОВАНИЯ

20 декабря 2010 г.

ДАТА ЗАПИСИ ПЕРВОГО ПАЦИЕНТА

12 мая 2011 г.

Введение

Оптимизация ответа яичников на контролируемую стимуляцию яичников (COS) при ЭКО продолжает оставаться важной темой для дискуссий и исследований в области репродуктивной медицины.За последнее десятилетие произошел сдвиг от принципа «чем больше ооцитов, тем лучше» к оптимальному диапазону количества извлеченных ооцитов при получении яйцеклетки (OPU), чтобы максимизировать шансы на зачатие (van der Gaast et al. , 2006; Сункара и др. , 2011), контролируя при этом затраты и побочные эффекты (Чен и др. , 2015). Наиболее серьезным осложнением чрезмерной реакции на COS является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Циклы часто отменяются до OPU или выбирается подход замораживания всего, когда выясняется, что у женщины высокий риск развития СГЯ во время стимуляции (Humaidan et al., 2016). СГЯ не только связан с повышенным риском тромбоэмболии (Hignett et al. , 1995), но и женщинам не дают шанса на зачатие в отмененном цикле. Пытаясь избежать гиперреактивности, клиницист часто корректирует дозу ФСГ прагматично на основе известных предикторов ответа, которые обычно включают возраст женщины в сочетании с одним или несколькими тестами яичникового резерва (ORT). Было показано, что антимюллеров гормон (AMH) и количество антральных фолликулов (AFC) являются наиболее точными ORT для прогнозирования ответа яичников на COS (Broekmans et al., 2006, Broer et al. , 2009 г.).

Однако остается неясным, влияет ли снижение дозы ФСГ у женщин с прогнозируемым гиперреагированием на исход лечения с точки зрения коэффициента живорождения и безопасности, как недавно проанализировали van Tilborg et al. (2016). Таким образом, целью настоящего РКИ было оценить, влияет ли сниженная доза гонадотропина у женщин, назначенных для ЭКО / ИКСИ, с прогнозируемым гиперреагом на основе высокой AFC на совокупную частоту живорождений и безопасность.

Материалы и методы

Дизайн исследования и популяция

Это открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с прогнозируемым гиперреагентом было включено в голландское проспективное многоцентровое когортное исследование с участием женщин, запланированных на первый цикл ЭКО / ИКСИ (исследование OPTIMIST). Протокол исследования был опубликован ранее (van Tilborg et al. , 2012), подробности также можно найти в van Tilborg et al. (2017а, б).

Что наиболее важно, критерии включения включали регулярное показание к ЭКО / ИКСИ, возраст женщин <44 лет и регулярный цикл (средняя продолжительность цикла 25–35 дней). Женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) (Роттердамская группа консенсусного семинара по СПКЯ, спонсируемая ESHRE / ASRM) были исключены. После получения письменного информированного согласия все участвующие женщины прошли трансвагинальное ультразвуковое исследование (TVS) для измерения их AFC.

Учебные процедуры

AFC выполняли на ранней фолликулярной фазе (цикл 1-3 дня) цикла стимуляции (Broekmans et al. , 2010). Если общая АФК обоих яичников составляла> 15 фолликулов, женщин классифицировали как прогнозируемую гиперреагирующую и рандомизировали для получения сниженной дозы 100 МЕ ФСГ или стандартной дозы 150 МЕ ФСГ ежедневно.Не существует единого мнения относительно точных уровней отсечения AFC для прогнозирования гиперответа, однако граница между 14 и 16 антральными фолликулами, по-видимому, обеспечивает лучший баланс между чувствительностью и частотой ложноположительных результатов (Broer et al. , 2011; Ла Марка и Сункара, 2014).

Более подробная информация о процедурах COS и IVF / ICSI была опубликована ранее (van Tilborg et al. , 2012) и написана van Tilborg et al. (2017b). За всеми участвующими женщинами наблюдали в течение 18 месяцев после рандомизации, и все циклы лечения (свежие и криогенные / оттаивание) в течение этого периода были зарегистрированы.

Корректировка дозы во время стимуляции не разрешалась. Между циклами лечения в обеих группах исследования разрешалось корректировать дозу в соответствии со строгими заранее определенными критериями. В группе с пониженной дозой доза ФСГ могла быть скорректирована с шагом 25 МЕ в случае плохого или гиперреагирования. Плохой ответ определялся как отмена цикла стимуляции, если на TVS наблюдались <2 фолликула> 12 мм в диаметре или <3 фолликула> 17 мм, или если было извлечено <5 ооцитов. Гиперответ определялся как отмена цикла стимуляции, поскольку росло> 20 фолликулов> 12 мм в диаметре, а уровень эстрадиола превышал 11 700 пмоль / л (= 3187,08 нг / л), если росло> 30 фолликулов> 12 мм или если было извлечено> 15 ооцитов. Для группы стандартной дозы разрешалась корректировка дозы между циклами с максимальным значением 50 МЕ ФСГ в соответствии с критериями, упомянутыми выше.

Результаты

Первичным результатом был совокупный коэффициент живорождения, текущий статус которого должен был быть достигнут в течение 18 месяцев после рандомизации. Беременность может быть достигнута путем переноса свежих или замороженных / размороженных эмбрионов. Также рассматривались спонтанные беременности и беременности в результате ВМИ после отмены циклов ЭКО / ИКСИ.Вторичные критерии оценки включали: другие стадии беременности (определения приведены в van Tilborg et al. , 2017 b ), количество циклов лечения, количество корректировок дозы и количество корректировок дозы между первым и вторым циклами лечения, цикл частота отмены, количество извлеченных ооцитов, возникновение плохого или гиперреагирования (определения см. выше), возникновение СГЯ (легкое, умеренное или тяжелое) и количество переносов замороженных эмбрионов. Эти показатели исходов оценивались и сообщались для всех циклов лечения в течение 18 месяцев после наблюдения и только для первого цикла лечения, так как корректировка дозы была разрешена в последующих циклах, и поэтому результаты первого цикла лечения наиболее четко отражают две стратегии.

Определения по классификации OHSS

OHSS было разделено на три категории. Легкая СГЯ определялась как вздутие живота или легкая боль в животе с размером яичников обычно <8 см. Умеренный СГЯ определялся как умеренная боль в животе, тошнота с рвотой или без нее или ультразвуковые признаки асцита, размер яичников обычно 8–12 см, в то время как тяжелый СГЯ определялся как клинический асцит (иногда гидроторакс), олигурия, гемоконцентрация с гематокритом> 45%. или гипопротеинемия, и размер яичников обычно> 12 см (адаптировано из Golan and Weissman, 2009 и Navot and Bergh, 1993 в голландском руководстве «Ovarieel Hyperstimulatiesyndoom» голландского общества акушерства и гинекологии).

Расчет размера выборки

Это РКИ было включено в более крупное когортное исследование, дизайн которого был опубликован ранее (van Tilborg et al. , 2012). Общий размер выборки когортного исследования составил 1500, из которых мы ожидали, что 300 женщин будут гиперреагирующими.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнялся с использованием SPSS Statistics для Windows (версия 21.0: IBM Corp, Армонк, Нью-Йорк, США) и R (версия 3.1.3, Фонд R для статистических вычислений, Вена, Аутрия). Более подробную информацию о статистическом анализе и анализе экономической эффективности можно найти в van Tilborg et al. (2017 г. a , b ). Кроме того, поскольку было высказано предположение, что использование антагониста ГнРГ у прогнозируемых гиперреагентов может предотвратить возникновение СГЯ (Tarlatzis and Kolibianakis, 2007), предварительно определенный анализ чувствительности первых циклов лечения был проведен у женщин, использующих только агонисты ГнРГ. . Подгруппа женщин, принимавших антагонисты, была слишком маленькой, чтобы также проводить этот анализ чувствительности только для совместного лечения антагонистами.

Результаты

В период с 12 мая 2011 г. по 5 мая 2014 г. мы включили 1515 женщин в когорту OPTIMIST, из которых 521/1515 (34,4%) имели AFC> 15 и были классифицированы как предполагаемый гиперреагент. Из этих женщин 255 были рандомизированы для получения уменьшенной дозы 100 МЕ, а 266 были рандомизированы для получения стандартной дозы 150 МЕ ФСГ в день (рис. 1). Ожидая клинически значимого увеличения частоты наступления беременности с 35 до 42% в группе с уменьшенной дозой по сравнению с группой со стандартной дозой, размер группы обеспечивал степень 37% для обнаружения этой разницы (двусторонняя альфа, 0.05). Исходные характеристики женщин перечислены в Таблице I.

Таблица I

Исходные характеристики прогнозируемых гиперреагентов в исследовании, сравнивающем сниженную дозу ФСГ по сравнению со стандартной дозой ФСГ для ЭКО / ИКСИ.

62,8162 167 ( )
Исходные характеристики
Доза ФСГ .
100 МЕ ( n = 255) . 150 МЕ ( n = 266) .
Возраст (лет) 32.0 (4,3) 31,6 (4,5)
Продолжительность бесплодия (лет) 2,7 (1,7) 2,5 (1,4)
Курение 38/246 (15,4%) 45 / 256 (17,6%)
ИМТ – кг / м 2 23,8 (3,6) 23,9 (3,8)
Первичное бесплодие 166/254 (65,4%)
Причина бесплодия a
Необъяснимая 74 (29.4%) 81 (30,5%)
Мужской фактор 153 (60,0%) 162 (60,9%)
Эндометриоз 20 (7,8%) 6 (2,3%)
Трубный фактор 27 (10,6%) 24 (9,0%)
AFC (медиана, IQR) 20,0 (7,0) 21,0 (8,0)
мл AMH (AMH) ) (медиана, IQR) 3,26 (1,98) 3,00 (1. 89)
Совместное лечение ГнРГ b
Агонист ГнРГ 187 (73,9%) 196 (73,7%)
Антагонист Гн3,1 9016 (26162) 70 (26,3%)
62,8162 167 ( )
Исходные характеристики
Доза ФСГ .
100 МЕ ( n = 255) . 150 МЕ ( n = 266) .
Возраст (лет) 32.0 (4,3) 31,6 (4,5)
Продолжительность бесплодия (лет) 2,7 (1,7) 2,5 (1,4)
Курение 38/246 (15,4%) 45 / 256 (17,6%)
ИМТ – кг / м 2 23,8 (3,6) 23,9 (3,8)
Первичное бесплодие 166/254 (65,4%)
Причина бесплодия a
Необъяснимая 74 (29. 4%) 81 (30,5%)
Мужской фактор 153 (60,0%) 162 (60,9%)
Эндометриоз 20 (7,8%) 6 (2,3%)
Трубный фактор 27 (10,6%) 24 (9,0%)
AFC (медиана, IQR) 20,0 (7,0) 21,0 (8,0)
мл AMH (AMH) ) (медиана, IQR) 3,26 (1,98) 3,00 (1.89)
Совместное лечение ГнРГ b
Агонист ГнРГ 187 (73,9%) 196 (73,7%)
Антагонист Гн3,1 9016 (26162) 70 (26,3%)
Таблица I

Исходные характеристики прогнозируемых гиперреагентов в исследовании, сравнивающем сниженную и стандартную дозу ФСГ для ЭКО / ИКСИ.

9014 (29,4%) 66 (26,1%)
Исходные характеристики
Доза ФСГ .
100 МЕ ( n = 255) . 150 МЕ ( n = 266) .
Возраст (лет) 32,0 (4,3) 31,6 (4,5)
Продолжительность бесплодия (лет) 2,7 (1,7) 2,5 (1,4)
38/246 (15,4%) 45/256 (17,6%)
ИМТ – кг / м 2 23.8 (3,6) 23,9 (3,8)
Первичное бесплодие 166/254 (65,4%) 167 (62,8%)
Причина бесплодия a
81 (30,5%)
Мужской фактор 153 (60,0%) 162 (60,9%)
Эндометриоз 20 (7,8%) 6 (2,3%)
Тубальный фактор 27 (10.6%) 24 (9,0%)
AFC (медиана, IQR) 20,0 (7,0) 21,0 (8,0)
AMH (нг / мл) (медиана, IQR) 3,26 (1,98) 3,00 (1,89)
Совместное лечение ГнРГ b
Агонист ГнРГ 187 (73,9%) 196 (73,7%) антагонист ГнРГ
70 (26,3%)
9014 (29,4%) 66 (26,1%)
Исходные характеристики
Доза ФСГ .
100 МЕ ( n = 255) . 150 МЕ ( n = 266) .
Возраст (лет) 32,0 (4,3) 31,6 (4,5)
Продолжительность бесплодия (лет) 2,7 (1,7) 2,5 (1,4)
38/246 (15,4%) 45/256 (17,6%)
ИМТ – кг / м 2 23.8 (3,6) 23,9 (3,8)
Первичное бесплодие 166/254 (65,4%) 167 (62,8%)
Причина бесплодия a
81 (30,5%)
Мужской фактор 153 (60,0%) 162 (60,9%)
Эндометриоз 20 (7,8%) 6 (2,3%)
Тубальный фактор 27 (10.6%) 24 (9,0%)
AFC (медиана, IQR) 20,0 (7,0) 21,0 (8,0)
AMH (нг / мл) (медиана, IQR) 3,26 (1,98) 3,00 (1,89)
Совместное лечение ГнРГ b
Агонист ГнРГ 187 (73,9%) 196 (73,7%) антагонист ГнРГ
70 (26,3%)

Рисунок 1

Блок-схема всей когорты исследования, включая гиперреагентов. AFC – количество антральных фолликулов; FU, продолжение. a Общий анализ стратегии представлен в van Tilborg et al. (2017 a ). b Испытания с прогнозируемым плохим ответом описаны в van Tilborg et al. (2017b). c N = 2 женщины в группе с пониженной дозой не имеют данных цикла.

Рис. 1

Блок-схема всей когорты исследования, включая гиперреагентов. AFC – количество антральных фолликулов; FU, продолжение. a Общий анализ стратегии представлен в van Tilborg et al. (2017 a ). b Испытания с прогнозируемым плохим ответом описаны в van Tilborg et al. (2017b). c N = 2 женщины в группе с пониженной дозой не имеют данных цикла.

Потери для последующего наблюдения были минимальными в обеих группах (16/255 (6,3%) в группе с уменьшенной дозой по сравнению с 18/266 (6,8%) в группе стандартной дозы, P = 0,820). Средняя продолжительность наблюдения для женщин с неполным периодом наблюдения составила 213 дней (SD 177) для сокращенной группы и 269 дней (SD 135) для стандартной группы ( P = 0. 304).

В таблице II и на рис. 2 показаны совокупные результаты беременности. Не было статистически значимой разницы в нашем первичном исходе, совокупном коэффициенте живорождений, в уменьшенной (169/255, 66,3%) группе по сравнению со стандартной (185/266, 69,5%), ОР 0,953 [0,85–1,07], P = 0,423), ни во время достижения этой беременности (в среднем 185,4 дня (SD 129,4) по сравнению с 191,4 дня (SD 129,8), P = 0,664).

Рисунок 2

Кривая совокупной заболеваемости живорождением.Рейтинг журнала = 0,504.

Рисунок 2

Кривая совокупной заболеваемости живорождением. Рейтинг журнала = 0,504.

Таблица II

Данные о беременности на женщину.

0,054 b . 7%)
Данные о беременности на женщину a . 100 МЕ ( n = 255) . 150 МЕ ( n = 266) . ОР [95% ДИ] . P -значение .
Продолжающаяся беременность в течение 18 месяцев после ФУ, в результате которой родились живые дети 169 (66,3%) 185 (69,5%) 0,953 [0,85–1,07] 0,423
Первый цикл 91 (36,0%) 104 (39,1%)
Второй цикл 39 (15,3%) 45 (16,9%)
Третий цикл 9. 4%) 18 (6,8%)
Четвертый цикл 4 (1,6%) 6 (2,3%)
Биохимическая беременность 190 (74,5%) 215 (80,8%) 0,922 [0,84–1,01] 0,083
Клиническая беременность 180 (.6%) 207 (77,8%) 0,907 [0,82–1,00] 0,059
Выкидыш 18 (7,1%) 32 (12,0%) 0,587 [0,34 ,02]
Текущая беременность 173 (67,8%) e 189 (71,1%) f 0,955 [0,85–1,07] 0,426
b (3,0%) 12 (6.5%) 0,434 [0,16–1,21] 0,101
Режим зачатия (% живорождений) 0,748
Спонтанно 9 (4,3%)
ЭКО / ИКСИ свежее c 118 (69,8%) 123 (66,8%)
50 (27,2%)
Другое d 2 (1,2%) 4 (1,6%)
Время до продолжающейся беременности живорождений (дни) 185,4 (129,4) 191,4 (129,8) 0,664
90 ) 90
Данные о беременности на женщину a . 100 МЕ ( n = 255) . 150 МЕ ( n = 266) . ОР [95% ДИ] . P -значение .
Продолжающаяся беременность в течение 18 месяцев после ФУ, которая привела к рождению живого ребенка 169 (66,3%) 185 (69,5%) 0,953 [0,85–1,07] 0,423
Первый цикл 91 (36,0%) 104 (39,1%)
Второй цикл 39 (15.3%) 45 (16,9%)
Третий цикл 24 (9,4%) 18 (6,8%)
162 4 6 (2,3%)
Пятый цикл 0
Биохимическая беременность 190 (74,5162) 9016 . 922 [0,84–1,01] 0,083
Клиническая беременность 180 (70,6%) 207 (77,8%) 0,907 [0,82–1,00] 0,059
Выкидыш %) 32 (12,0%) 0,587 [0,34–1,02] 0,054
Текущая беременность 173 (67,8%) e 189 (71,1%) f 9016 [ 0,85–1,07] 0.426
Многоплодная беременность b 5 (3,0%) 12 (6,5%) 0,434 [0,16–1,21] 0,101
Режим зачатия (% живорождений) 0,748
Самопроизвольно 9 (5,3%) 8 (4,3%)
IVF / ICSI fresh c 118163 (66.8%)
Крио ЭКО / ИКСИ 40 (23,7%) 50 (27,2%)
Другое d 4 (1,6%)
Время до продолжающейся беременности, ведущей к рождению живого ребенка (дни) 185,4 (129,4) 191,4 (129,8) 0,664
Таблица II

на женщину.

Режим зачатия ( 9016
Данные о беременности на женщину a . 100 МЕ ( n = 255) . 150 МЕ ( n = 266) . ОР [95% ДИ] . P -значение .
Продолжающаяся беременность в течение 18 месяцев после ФУ, в результате которой родились живые дети 169 (66,3%) 185 (69,5%) 0,953 [0.85–1,07] 0,423
Первый цикл 91 (36,0%) 104 (39,1%)
Второй цикл 39 (15,3%) )
Третий цикл 24 (9,4%) 18 (6,8%)
Четвертый цикл 4 (1,6%) 6
Пятый цикл 0
Биохимическая беременность 190 (74. 5%) 215 (80,8%) 0,922 [0,84–1,01] 0,083
Клиническая беременность 180 (70,6%) 207 (77,8%) 0,907 [0,8163–1,00] 0,059
Выкидыш 18 (7,1%) 32 (12,0%) 0,587 [0,34–1,02] 0,054
Текущая беременность 173 67,8% 189 (71,1%) ж 0.955 [0,85–1,07] 0,426
Многоплодная беременность b 5 (3,0%) 12 (6,5%) 0,434 [0,16–1,21] 0,101
) % живорождений) 0,748
Самопроизвольные 9 (5,3%) 8 (4,3%)
ICF / c ICF / c 118 (69.8%) 123 (66,8%)
Криогенное ЭКО / ИКСИ 40 (23,7%) 50 (27,2%)
2 (1,2%) 4 (1,6%)
Время до продолжающейся беременности, ведущей к рождению живого ребенка (дни) 185,4 (129,4) 191,4 (129,8) 0,664
90 24146 Режим зачатия ( 9016
Данные о беременности на женщину a . 100 МЕ ( n = 255) . 150 МЕ ( n = 266) . ОР [95% ДИ] . P -значение .
Продолжающаяся беременность в течение 18 месяцев после ФУ, в результате которой родились живые дети 169 (66,3%) 185 (69,5%) 0,953 [0,85–1,07] 0,423
Первый цикл 91 (36.0%) 104 (39,1%)
Второй цикл 39 (15,3%) 45 (16,9%)
Третий цикл Третий цикл ) 18 (6,8%)
Четвертый цикл 4 (1,6%) 6 (2,3%)
Пятый цикл 0163
Биохимическая беременность 190 (74.5%) 215 (80,8%) 0,922 [0,84–1,01] 0,083
Клиническая беременность 180 (70,6%) 207 (77,8%) 0,907 [0,8163–1,00] 0,059
Выкидыш 18 (7,1%) 32 (12,0%) 0,587 [0,34–1,02] 0,054
Текущая беременность 173 67,8% 189 (71,1%) ж 0. 955 [0,85–1,07] 0,426
Многоплодная беременность b 5 (3,0%) 12 (6,5%) 0,434 [0,16–1,21] 0,101
) % живорождений) 0,748
Самопроизвольные 9 (5,3%) 8 (4,3%)
ICF / c ICF / c 118 (69.8%) 123 (66,8%)
Крио ЭКО / ИКСИ 40 (23,7%) 50 (27,2%)
2 (1,2%) 4 (1,6%)
Время до продолжающейся беременности, ведущей к рождению живого ребенка (дни) 185,4 (129,4) 191,4 (129,8) 0,664

Данные для всех циклов лечения, проведенных в течение 18 месяцев после рандомизации, перечислены в таблице III. Женщины в обеих группах прошли одинаковое количество циклов свежего лечения. После завершения первого цикла доза была увеличена у 77/135 (57,3%) женщин в группе с более низкой дозой по сравнению с 19/136 (14,0%) в стандартной группе ( P <0,001) в группе. 2. Наоборот, доза была снижена у 6/135 (4,4%) в группе с более низкой дозой по сравнению с 53/136 (39,0%) в стандартной группе ( P <0,001). Меньшее количество ооцитов было получено при OPU в уменьшенной дозе по сравнению с группой стандартной дозы (9.0 против 11,9, P <0,001). При объединении скорости отмены и выхода ооцитов плохой ответ чаще наблюдался в группе с уменьшенной дозой, чем в стандартной группе (133/459 (29,0%) по сравнению с 68/474 (14,3%), P <0,001). Напротив, гиперответ чаще возникал в группе стандартной дозы по сравнению с группой с уменьшенной дозой (144/474 (30,4%) по сравнению с 48/459 (10,5%), P <0,001). Легкая и умеренная СГЯ реже встречалась в группе с уменьшенной дозой по сравнению со стандартной группой (легкая 18/456 (3. 9%) против 40/474 (8,4%), P = 0,008, ОР 0,47 [0,27–0,81] и умеренного 0/456 против 11/474 (2,3%), P = 0,001, соответственно). Частота тяжелого СГЯ была низкой и не различалась между группами (6/456 (1,3%) в уменьшенной дозе по сравнению с 5/474 (1,1%) в группе стандартной дозы, P = 0,712, ОР 1,25 [0,38–4,07). ]).

Таблица III

Совокупные результаты лечения.

b 16 (3,4%) Плохой ответ количество эмбрионов %)
Результаты Контрольное наблюдение через 18 месяцев . 100 МЕ ( n = 253 a ) . 150 МЕ ( n = 266) . P -значение .
Количество свежих циклов на женщину 1,8 (0,9) 1,8 (0,9) 0,722
Общее количество циклов свежего цикла 461 476
Первый цикл 253 (54,9%) 266 (55,9%)
Второй цикл 136 (29. 5%) 136 (28,6%)
Увеличение дозы между первым и вторым циклами 77/135 (57,3%) 19/136 (14,0%) <0,001
Сумма увеличения (МЕ / л) Медиана (IQR) 25,0 (25) 50,0 (0) <0,001
Снижение дозы между первым и вторым циклами 6/135 (4,4%) 53 / 136 (39,0%) <0,001
Величина сокращения (МЕ / л) Медиана (IQR) 25.0 (12,5) 50,0 (14,6) 0,002
Третий цикл 56 (12,1%) 58 (12,2%)
Четвертый цикл 14 (3,0%) 14 (3,0%)
Пятый цикл 2 (0,4%) 0
Отмена цикла 82/461 (17,8%) 65/475 (13,7%) 0,104 b
Причина отмены
Недостаточный рост 72/461 (15. 6%) 25/475 (5,3%)
Чрезмерный отклик 6/461 (1,3%) 32/475 (6,7%)
Другое 4/46 (0,9%) 8/475 (1,7%)
Количество ооцитов c 9,0 (4,9) 11,9 (6,0) <0,001 b
133/459 (29,0%) 68/474 (14.3%) <0,001 b
Гиперответ 48/459 (10,5%) 144/474 (30,4%) <0,001 b
349/461 (75,7%) 376/475 (79,2%) 0,219 b
Количество событий OHSS 24/456 (5,2%) 56/474 (11,8%) 0,001 b
Классификация OHSS 0.001 b
Слабый 18/456 (3,9%) 40/474 (8,4%) 0,008 b
Умеренный 0/456 0,001 d
Тяжелая 6/456 (1,3%) 5/474 (1,1%) 0,712 b
Количество переносов крио-эмбрионов 9016 на женщину 0,9 (1,4) 1,0 (1. 4) 0,314
90) 6.0) b / 456 (3. 9%) 9016 тяжелое 6/456 (1,3%)
Результаты 18 месяцев наблюдения . 100 МЕ ( n = 253 a ) . 150 МЕ ( n = 266) . P -значение .
Количество свежих циклов на женщину 1,8 (0,9) 1,8 (0,9) 0,722
Общее количество циклов свежего цикла 461 476 0.761 b
Первый цикл 253 (54,9%) 266 (55,9%)
Второй цикл 136 (29,5%) 136 (28,616%)
Увеличение дозы между первым и вторым циклами 77/135 (57,3%) 19/136 (14,0%) <0,001
Величина увеличения (МЕ / л) Медиана (IQR) 25,0 (25) 50,0 (0) <0.001
Снижение дозы между первым и вторым циклами 6/135 (4,4%) 53/136 (39,0%) <0,001
Величина снижения (МЕ / л) Медиана (IQR) 25,0 (12,5) 50,0 (14,6) 0,002
Третий цикл 56 (12,1%) 58 (12,2%)
Четвертый цикл 14 ( 16 (3,4%)
Пятый цикл 2 (0. 4%) 0
Отмена цикла 82/461 (17,8%) 65/475 (13,7%) 0,104 b
9016 Причина отмены
Недостаточный рост 72/461 (15,6%) 25/475 (5,3%)
Чрезмерный ответ 6/461 (1,3%) 32/475 .7%)
Прочие 4/461 (0,9%) 8/475 (1,7%)
Число ооцитов c 9,0 (4,9) <0,001 b
Плохой ответ 133/459 (29,0%) 68/474 (14,3%) <0,001 b
Гиперответ 90/16 459 (10,5%) 144/474 (30.4%) <0,001 b
Количество переносов эмбрионов 349/461 (75,7%) 376/475 (79,2%) 0,219 b
событий 24/456 (5,2%) 56/474 (11,8%) 0,001 b
Классификация OHSS 0,001
40/474 (8,4%) 0,008 b
Умеренное 0/456 11/474 (2,3%) 0,001 d
5/474 (1,1%) 0,712 b
Число криоэмбрионов на одну женщину 0,9 (1,4) 1,0 (1,4) 0,314
Таблица III

Совокупные результаты лечения.

90) 6. 0) b / 456 (3.9%) 9016 тяжелое 6/456 (1,3%)
Результаты Контрольное наблюдение через 18 месяцев . 100 МЕ ( n = 253 a ) . 150 МЕ ( n = 266) . P -значение .
Количество свежих циклов на женщину 1,8 (0,9) 1,8 (0,9) 0,722
Общее количество циклов свежего цикла 461 476 0.761 b
Первый цикл 253 (54,9%) 266 (55,9%)
Второй цикл 136 (29,5%) 136 (28,616%)
Увеличение дозы между первым и вторым циклами 77/135 (57,3%) 19/136 (14,0%) <0,001
Величина увеличения (МЕ / л) Медиана (IQR) 25,0 (25) 50,0 (0) <0. 001
Снижение дозы между первым и вторым циклами 6/135 (4,4%) 53/136 (39,0%) <0,001
Величина снижения (МЕ / л) Медиана (IQR) 25,0 (12,5) 50,0 (14,6) 0,002
Третий цикл 56 (12,1%) 58 (12,2%)
Четвертый цикл 14 ( 16 (3,4%)
Пятый цикл 2 (0.4%) 0
Отмена цикла 82/461 (17,8%) 65/475 (13,7%) 0,104 b
9016 Причина отмены
Недостаточный рост 72/461 (15,6%) 25/475 (5,3%)
Чрезмерный ответ 6/461 (1,3%) 32/475 .7%)
Прочие 4/461 (0,9%) 8/475 (1,7%)
Число ооцитов c 9,0 (4,9) <0,001 b
Плохой ответ 133/459 (29,0%) 68/474 (14,3%) <0,001 b
Гиперответ 90/16 459 (10,5%) 144/474 (30.4%) <0,001 b
Количество переносов эмбрионов 349/461 (75,7%) 376/475 (79,2%) 0,219 b
событий 24/456 (5,2%) 56/474 (11,8%) 0,001 b
Классификация OHSS 0,001
40/474 (8,4%) 0,008 b
Умеренное 0/456 11/474 (2,3%) 0,001 d
5/474 (1,1%) 0,712 b
Число криоэмбрионов на одну женщину 0,9 (1,4) 1,0 (1,4) 0,314
b
Результаты Контрольное наблюдение через 18 месяцев . 100 МЕ ( n = 253 a ) . 150 МЕ ( n = 266) . P -значение .
Количество свежих циклов на женщину 1,8 (0,9) 1,8 (0,9) 0,722
Общее количество циклов свежего цикла 461 476
Первый цикл 253 (54.9%) 266 (55,9%)
Второй цикл 136 (29,5%) 136 (28,6%)
Увеличение дозы между первым и вторым циклами 77/135 (57,3%) 19/136 (14,0%) <0,001
Величина увеличения (МЕ / л) Медиана (IQR) 25,0 (25) 50,0 (0) <0,001
Снижение дозы между первым и вторым циклами 6/135 (4.4%) 53/136 (39,0%) <0,001
Величина снижения (МЕ / л) Медиана (IQR) 25,0 (12,5) 50,0 (14,6) 0,002
Третий цикл 56 (12,1%) 58 (12,2%)
Четвертый цикл 14 (3,0%) 16 (3,4%)
Пятый цикл 2 (0,4%) 0
Отмена цикла 82/461 (17.8%) 65/475 (13,7%) 0,104 b
Причина отмены
Недостаточный рост 72/46 / 475 (5,3%)
Чрезмерный отклик 6/461 (1,3%) 32/475 (6,7%)
Другое 4/461 (0,9%) 8/475 (1,7%)
Количество ооцитов c 9.0 (4,9) 11,9 (6,0) <0,001 b
Плохой ответ 133/459 (29,0%) 68/474 (14,3%) <0,001 b
Гиперответ 48/459 (10,5%) 144/474 (30,4%) <0,001 b
Число переносов эмбрионов 349/461 (75,7%) 376 475 (79,2%) 0,219 b
Количество событий OHSS 24/456 (5.2%) 56/474 (11,8%) 0,001 b
Классификация OHSS 0,001 b
3,39 90/45 40/474 (8,4%) 0,008 b
Умеренный 0/456 11/474 (2,3%) 0,001 d
тяжелый 6 (1.3%) 5/474 (1,1%) 0,712 b
Число криоэмбрионов на женщину 0,9 (1,4) 1,0 (1,4) 0,314

Первое цикл

Почти все включенные женщины получили назначенную дозу в первом цикле лечения (241/255 (94,5%) в группе пониженной дозы и 263/266 (98,9%) в группе стандартной дозы). В группе с пониженной дозой первые циклы чаще отменяли из-за недостаточного роста фолликулов (53/253 (20.9%) по сравнению с 9/266 (3,4%, P <0,001) и реже из-за чрезмерного ответа (5/253 (2,0%) против 21/266 (7,9%), P = 0,002). Другие результаты первого цикла были сопоставимы с результатами всех курсов лечения (Таблица IV).

Таблица IV.

Результаты лечения первого цикла.

(6,1) 13162 13162 <0,001
. 100 МЕ ( N = 253 a ) . 150 МЕ ( N = 266) . P -значение .
Отмена цикла 61 (24,1%) 33 (12,4%) 0,001
Причина отмены <0,001 <0,001 (20,9%) 9 (3,4%) <0,001
Чрезмерный отклик 5 (2,0%) 21 (7.9%) 0,002
Прочие 3 (1,2%) 3 (1,1%) 0,95
Число ооцитов b 8,8 (5,0) <0,001
Плохой ответ 91 (34,0%) 20 (7,5%) <0,001
Гиперответ 28 (11,6%) 102 (38,3%)
Количество переносов эмбрионов 175 (69.2%) 212 (79,7%) 0,006
Количество событий OHSS 12 (4,7%) 39 (14,7%) <0,001
Классификация OHSS16 <0,001
Слабый 8 (3,2%) 29 (10,9%) 0,001
Умеренный 0 7 (2,6%) 0,00163 тяжелый 4 (1.6%) 3 (1,1%) 0,66
Количество криоэмбрионов на одну женщину 0,5 (1,1) 0,7 (1,2) 0,079
живорождение (только свежие) c 65 (25,7%) 67 (25,2%) 0,90
Живорождение (свежие и криогенные) c 91 (36,0%) 104 (39,1%) 0,46
M (3.2%)
. 100 МЕ ( N = 253 a ) . 150 МЕ ( N = 266) . P -значение .
Отмена цикла 61 (24,1%) 33 (12,4%) 0,001
Причина отмены <0,001 <0,001 (20.9%) 9 (3,4%) <0,001
Чрезмерный отклик 5 (2,0%) 21 (7,9%) 0,002
Другое 3 (1,2%) 3 (1,1%) 0,95
Число ооцитов b 8,8 (5,0) 13,2 (6,1) <0,001
Плохой ответ 9016 91 (34,0% 91 (34,0%) 20 (7,5%) <0.001
Гиперответ 28 (11,6%) 102 (38,3%) <0,001
Число переносов эмбрионов 175 (69,2%) 212 (79,7%)
Количество событий OHSS 12 (4,7%) 39 (14,7%) <0,001
Классификация OHSS <0,001
29 (10,9%) 0,001
Умеренное 0 7 (2,6%) 0,009
Серьезное 4 (1,6%) 3 (1,1%) 3 (1,1%) 3 (1,1%) 0,66
Количество криоэмбрионов на одну женщину 0,5 (1,1) 0,7 (1,2) 0,079
Живые роды (только свежие) c 653 (25,7%) 90 67 (25,2%) 0.90
Живорождение (свежие и криогенные) c 91 (36,0%) 104 (39,1%) 0,46
Таблица IV

Результаты лечения для первого цикла.

9016 902 0,95
. 100 МЕ ( N = 253 a ) . 150 МЕ ( N = 266) . P -значение .
Отмена цикла 61 (24.1%) 33 (12,4%) 0,001
Причина отмены <0,001
Недостаточный рост 53 (20,9%) <0,001
Чрезмерный отклик 5 (2,0%) 21 (7,9%) 0,002
Другое 3 (1,2%) 3 (1,1%)
Количество ооцитов b 8.8 (5,0) 13,2 (6,1) <0,001
Плохой ответ 91 (34,0%) 20 (7,5%) <0,001
Гиперответ 28 (11,6% ) 102 (38,3%) <0,001
Количество переносов эмбрионов 175 (69,2%) 212 (79,7%) 0,006
Количество событий OHSS %) 39 (14.7%) <0,001
Классификация OHSS <0,001
Легкий 8 (3,2%) 29 (10,9% 0,00168 0 7 (2,6%) 0,009
Тяжелая 4 (1,6%) 3 (1,1%) 0,66
Количество переносов крио-эмбрионов на одну женщину 5 (1,1) 0,7 (1,2) 0,079
Живорожденные (только свежие) c 65 (25,7%) 67 (25,2%) 0,90
Живорожденные ( свежий и криогенный) c 91 (36,0%) 104 (39,1%) 0,46
(6,1) 13162 13162 <0,001
. 100 МЕ ( N = 253 a ) . 150 МЕ ( N = 266) . P -значение .
Отмена цикла 61 (24,1%) 33 (12,4%) 0,001
Причина отмены <0,001 <0,001 (20,9%) 9 (3,4%) <0,001
Чрезмерный отклик 5 (2,0%) 21 (7.9%) 0,002
Прочие 3 (1,2%) 3 (1,1%) 0,95
Число ооцитов b 8,8 (5,0) <0,001
Плохой ответ 91 (34,0%) 20 (7,5%) <0,001
Гиперответ 28 (11,6%) 102 (38,3%)
Количество переносов эмбрионов 175 (69.2%) 212 (79,7%) 0,006
Количество событий OHSS 12 (4,7%) 39 (14,7%) <0,001
Классификация OHSS16 <0,001
Слабый 8 (3,2%) 29 (10,9%) 0,001
Умеренный 0 7 (2,6%) 0,00163 тяжелый 4 (1.6%) 3 (1,1%) 0,66
Количество криоэмбрионов на одну женщину 0,5 (1,1) 0,7 (1,2) 0,079
живорождение (только свежие) c 65 (25,7%) 67 (25,2%) 0,90
живорождение (свежие и криогенные) c 91 (36,0%) 104 (39,1%) 0,46

Анализ чувствительности

Анализ по протоколу для всех циклов лечения показал результаты, аналогичные результатам анализа намерения лечиться (дополнительная таблица SI).Анализ чувствительности у женщин, получавших агонист ГнРГ, не изменил результаты первого цикла (дополнительная таблица SII).

Экономическая оценка здравоохранения

Не было обнаружено значительных различий в экономической эффективности в группе со сниженной дозой ФСГ по сравнению со стандартной (дополнительная таблица SIII и дополнительный рисунок S1).

Обсуждение

Это исследование показывает, что у женщин, подвергающихся ЭКО / ИКСИ с прогнозируемым гиперответом (определяемым как AFC> 15, но без СПКЯ), снижение дозы ФСГ в первом цикле на 50 МЕ не влияет на частоту живорождений или частоту тяжелого СГЯ, как по сравнению со стандартной дозой ФСГ (150 МЕ), несмотря на явно уменьшенное количество извлеченных ооцитов.Поскольку снижение дозировки было лишь незначительно и не значительно дешевле, в экономическом анализе не было доминирующей стратегии.

Недавний систематический обзор van Tilborg et al. пришел к выводу об отсутствии доказательств в пользу индивидуализированного дозирования по сравнению со стандартным лечением для популяции ЭКО в целом (van Tilborg et al. , 2016). Поскольку исследования, на которых был основан этот обзор, не сравнивали коэффициенты живорождения или рентабельность и не предоставили достаточных данных только по прогнозируемым гиперреакторам, трудно напрямую сравнить эти результаты с текущими РКИ.Обзор van Tilborg et al. (2016) заявил, что индивидуализированное дозирование может быть выгодно с точки зрения безопасности у прогнозируемых гиперреагентов. Это основано на двух исследованиях, оценивающих безопасность как вторичный результат. Попович-Тодорович et al. (2003) сообщил, что индивидуализированное дозирование ФСГ на основе алгоритма приводит к меньшему количеству извлеченных ооцитов у женщин, у которых прогнозируется гиперреагент (12,7 против 15,3 в стандартной группе, P <0,001).Однако частота возникновения СГЯ была низкой, не различалась между группами (0% в индивидуализированной группе против 2,3% в стандартной группе) и не оценивалась только для прогнозируемых гиперреагентов. Второе РКИ, проведенное Olivennes et al. (2015) заявил о преимуществах безопасности при индивидуальном дозировании. Это было основано на наблюдении, что как частота отмены из-за чрезмерного ответа, так и частота СГЯ были ниже при индивидуализированной стратегии. Однако для этого комбинированного показателя результатов не проводилось статистического теста, в то время как показатели результатов по отдельности существенно не различались между группами (рассчитаны только в обзоре, а не в исходной статье, van Tilborg et al., 2016).

Совсем недавно проведенное РКИ, посвященное индивидуальному дозированию с использованием системы постепенного дозирования, основанной на AMH и массе тела, также не показало различий в частоте продолжающихся беременностей в одном цикле (Nyboe Andersen et al. , 2017). В отличие от наших результатов, не наблюдалось никакой разницы в частоте возникновения СГЯ любой степени. Авторы предполагают, что СГЯ удалось предотвратить путем отмены стимуляции или использования триггера-агониста вместо ХГЧ, и наблюдалась статистически значимая разница в этом комбинированном показателе исхода (предотвращение и возникновение всех СГЯ) (5.6% в индивидуализированной группе против 8,0% в стандартной группе, P = 0,037). Аналогичный вывод можно сделать из наших данных первого цикла, однако, поскольку этот комбинированный результат (отмена цикла и возникновение СГЯ) не был заранее определен, мы не проводили статистический тест на наших данных.

AFC и AMH оказались наиболее точными ORT для прогнозирования ответа яичников на стимуляцию, но не добавляют релевантной информации при одновременном применении или в сочетании с возрастом женщины (Broer, et al., 2013 a , Broer et al. , 2013 б ). Поэтому мы считаем, что использование только AFC, в принципе, достаточно для дозирования на основе ORT. Стратегия с фиксированной дозой использовалась как van Hooff et al. (1993) продемонстрировали, что изменение дозировки во время стимуляции яичников у фактически плохо реагирующих на лечение лиц не влияет на исход цикла с точки зрения беременности или ответа. К сожалению, нет других доступных исследований, демонстрирующих актуальность корректировки дозы во время стимуляции.

Первая сильная сторона этого исследования заключается в том, что это рандомизированное контролируемое исследование, включенное в большое многоцентровое когортное исследование с использованием легко применимого AFC в качестве ОРТ. Поскольку это было многоцентровое исследование, оно носит прагматичный характер, что увеличивает обобщаемость и приводит к лучшему знанию и внедрению результатов исследования в участвующих центрах (Litjens et al. , 2013). Еще одним преимуществом является то, что мы выбрали коэффициент живорождения в качестве основного исход, наиболее важный исход для пациентки, что контрастирует с большинством других исследований, которые не выходят за рамки ответа яичников или частоты наступления беременности (Wilkinson et al., 2016). Кроме того, мы не только сообщили результаты первого цикла, но и кумулятивные результаты, что лучше отражает клиническую практику, поскольку большинство женщин проходят несколько циклов лечения после неудач предыдущих (Scholten et al. , 2016). Для этого исследования было особенно важно сообщить данные как о первом цикле, так и о совокупных данных о циклах лечения, поскольку между циклами разрешалось корректировать дозу. Таким образом, первый цикл наиболее четко отражает эффекты двух лечебных стратегий.Поскольку не было обнаружено различий в уровне живорождения и безопасности между данными первого и совокупного цикла, наша интерпретация результатов остается той же. Наконец, была проведена экономическая оценка здравоохранения, которая предоставляет важную информацию о стоимости двух лечебных стратегий, прежде чем можно будет рассмотреть возможность их реализации.

Следует упомянуть несколько ограничений. Ограничения исследования OPTIMIST в целом были рассмотрены в общем стратегическом документе и документе, включая прогнозируемые плохие респонденты (van Tilborg et al., 2017 а , б ). В дополнение к этим ограничениям, для настоящей статьи мы сначала должны указать, что расчет размера выборки в исследовании OPTIMIST был основан на 80% мощности для выявления разницы в коэффициентах живорождения только у ожидаемых малоэффективных респондентов (van Tilborg et al. al. , 2012, 2017 b ). Число женщин, включенных в текущее рандомизированное контролируемое исследование, позволило лишь 37% выявить заранее заданную клинически значимую разницу в уровне живорождения в 7%.Наблюдалась небольшая разница в уровне живорождений в 3,2%, что не считается клинически значимым. Более того, для доказательства того, что эта небольшая разница является статистически значимой, потребовалась бы выборка из более чем 3000 женщин в обеих группах исследования. Поскольку наблюдаемая разница заключалась в преимуществе группы со стандартной дозой, мы все же можем сделать вывод, что сниженная доза ФСГ у прогнозируемых гиперреагентов не улучшает показатели живорождения.

Во-вторых, необходимо отметить, что ИМТ у включенных женщин был относительно низким (23.8 кг / м 2 в группе с уменьшенной дозой и 23,9 кг / м 2 в группе стандартной дозы), если смотреть с международной точки зрения. Таким образом, результаты не могут быть обобщены на женщин с более высоким ИМТ, хотя соотношение ИМТ или массы тела и реакции яичников может подвергаться значительной степени вариации, что делает перевод в сторону дозирования сложной задачей (Oudshoorn et al. , 2017). Дальнейшие запланированные анализы OPTIMIST должны выяснить, играет ли ИМТ или масса тела роль в индивидуализации дозы ФСГ.

В-третьих, наши результаты показывают, что снижение дозы на 50 МЕ (со 150 МЕ до 100 МЕ) могло быть слишком строгим. В группе с пониженной дозой 91 из 133 плохих ответов (68%) произошли в первом цикле, а доза была увеличена между первым и вторым циклами у 77 из 135 женщин (57%). Поскольку соотношение доза-ответ присутствует, когда вводится начальная доза ФСГ <150 МЕ (Sterrenburg et al. , 2011), меньшее уменьшение начальной дозы (например, 125 МЕ / день), вероятно, уменьшит возникновение плохой ответ.С другой стороны, это может по-прежнему увеличивать частоту гиперреагирования, что может поставить под угрозу безопасность. Предыдущее исследование предпочтений пациентов показало, что женщины готовы жертвовать частотой наступления беременности на снижение риска СГЯ (van den Wijngaard et al. , 2014). С этой точки зрения стандартная доза 150 МЕ может быть несколько завышенной для прогнозируемых гиперреагентов, поскольку более низкая доза действительно снижает частоту легкого и умеренного СГЯ без отрицательного воздействия на уровень живорождения.В целом это может означать, что снижение дозы ФСГ, возможно, придется проводить с использованием более постепенной системы дозирования.

Наконец, в последние годы усиливается консенсус в отношении того, что женщин с прогнозируемым гиперреагом следует лечить антагонистом GnRH для подавления гипофиза и, при необходимости, триггером агониста GnRH для повышения безопасности без снижения эффективности. В то время, когда планировалось исследование, это еще не было обычной практикой, поэтому только одна треть женщин в текущем испытании получила антагонист ГнРГ.Причем был разрешен только запуск ХГЧ. Поскольку процент женщин, получавших совместное лечение антагонистами GnRH, был одинаковым в группах дозирования, это не должно было повлиять на результаты. Еще предстоит установить, приводит ли антагонист с запуском агониста к более оптимальному балансу между эффективностью и безопасностью по сравнению с профилактическим лечением первой линии путем снижения дозы ФСГ.

В заключение, это рандомизированное контролируемое исследование демонстрирует, что снижение дозы ФСГ в первом цикле у прогнозируемых гиперреагентов на основе AFC не влияет на уровень живорождения.Что касается безопасности, текущее исследование показывает, что использование сниженной дозы ФСГ 100 МЕ / день не снижает риск тяжелого СГЯ у прогнозируемых гиперреагентов, хотя частота СГЯ любой степени была снижена. Возникновение тяжелого СГЯ само по себе может не быть наиболее значимым исходом безопасности у женщин, подвергающихся COS. Поэтому будущие исследования должны также включать влияние профилактических мер, таких как отмена гиперреагирования, запуск агонистов ГнРГ и политика замораживания всего. Однако, поскольку отмена цикла происходила в два раза чаще в первом цикле в группе с уменьшенной дозой, однозначное утверждение в пользу снижения дозы ФСГ у прогнозируемых гиперреагентов не может быть сделано до тех пор, пока не станут доступны результаты будущих исследований, сравнивающих различные подходы к управлению безопасностью.

Дополнительные данные

Дополнительные данные доступны на сайте Human Reproduction онлайн.

Благодарности

Мы благодарим женщин, принявших участие в этом исследовании, персонал участвующих больниц и членов офиса Голландского консорциума за их вклад.

Авторские роли

M.J.C.E., H.L.T., F.J.M.B. и B.W.J.M. разработал испытание. T.C.v.T., H.L.T, F.J.M.B и B.W.J.M. координировал судебное разбирательство. T.C.v.T., S.C.O., G.J.E.O., J.F., M.A.H.v.H., E.J.P.v.S., E.A.B., J.M.J.S., J.K., C.H.d.K., C.B.L., F.J.M.B. и все остальные члены исследовательской группы OPTIMIST собирали данные. S.C.O. провели статистический анализ. H.G. и M.J.C.E. предоставил исходные данные для статистического анализа. S.C.O., M.J.C.E., H.L.T., F.J.M.B. и B.W.J.M. интерпретировал данные. S.C.O. подготовил рукопись. Все авторы отредактировали отчет и одобрили окончательную представленную версию.

Финансирование

Это исследование финансировалось Нидерландской организацией исследований и разработок в области здравоохранения (ZonMW, номер проекта 171102020).

Конфликт интересов

S.C.O., T.C.v.T. и H.L.T. получил неограниченный исследовательский грант от Merck Serono (Нидерланды). C.B.L. получает гранты от Merck, Ferring и Guerbet. B.W.J.M. поддерживается стипендией практиков NHMRC (GNT1082548) и предоставляет консультации для OvsEva, Merck и Guerbet. F.J.M.B. получает денежную компенсацию в качестве члена внешнего консультативного совета Ferring Pharmaceutics BV и Merck Serono за консультационную работу для компаний Gedeon Richter (Бельгия) и Roche Diagnostics (Швейцария) и за исследовательское сотрудничество с Ansh Labs (США).Всем остальным авторам декларировать нечего.

Список литературы

Broekmans

FJM

,

Kwee

J

,

Hendriks

DJ

,

Mol

BW

,

Lambalk

CB.

Систематический обзор тестов, прогнозирующих овариальный резерв и исход ЭКО

.

Обновление репродукции гула

2006

;

12

:

685

718

.

Broekmans

FJ

,

de Ziegler

D

,

Howles

CM

,

Gougeon

A

,

Trew

G

,

Olive

Подсчет антральных фолликулов: практические рекомендации для лучшей стандартизации

.

Fertil Steril

2010

;

94

:

1044

1051

.

Broer

SL

,

Mol

BW

,

Hendriks

D

,

Broekmans

FJM.

Роль антимуллерного гормона в прогнозировании исхода после ЭКО: сравнение с количеством антральных фолликулов

.

Fertil Steril

2009

;

91

:

705

714

.

Broer

SL

,

Dólleman

M

,

Opmeer

BC

,

Fauser

BC

,

Mol

BW

,

Broekmans 9000.

AMH и AFC как предикторы чрезмерного ответа при контролируемой гиперстимуляции яичников: метаанализ

.

Обновление репродукции гула

2011

;

17

:

46

54

.

Broer

SL

,

фургон Disseldorp

J

,

Broeze

KA

,

Dolleman

M

,

Opmeer

BC

,

000

000 P0005,

ESC

000 EK ,

Mol

BWJ

,

Broekmans

FJM

,

Anderson

R.

et al. .

Дополнительная ценность тестирования яичникового резерва на характеристиках пациенток при прогнозировании реакции яичников и продолжающейся беременности: индивидуальный подход к данным пациента

.

Hum Reprod Update

2013

a;

19

:

26

36

.

Broer

SL

,

Dólleman

M

,

фургон Дисселдорп

J

,

Broeze

KA

,

Opmeer

BC

00050004000

M0004M Boss40005 ,

Mol

BW

,

Broekmans

FJM.

Прогнозирование чрезмерного ответа при экстракорпоральном оплодотворении на основе характеристик пациенток и тестов яичникового резерва и сравнение в подгруппах: метаанализ индивидуальных данных пациента

.

Fertil Steril

2013

b;

100

:

420

429

.

Chen

YH

,

Xu

XH

,

Wang

Q

,

Zhang

SD

,

Jiang

LL

,

Zhang

,

Zhang

Оптимальная стратегия извлечения и переноса ооцитов у молодых женщин с нормальным овариальным резервом, проходящих длительный протокол лечения: ретроспективное когортное исследование

.

J Assist Reprod Genet.

2015

;

32

:

1459

1467

.

Golan

A

,

Weissman

A.

Симпозиум: обновленная информация о прогнозировании и управлении OHSS. Современная классификация OHSS

.

Reprod Biomed Online

2009

;

19

:

28

32

.

Humaidan

P

,

Nelson

SM

,

Devroey

P

,

Coddington

CC

,

Schwartz

LB

,

000 Gord

Tarlatzis

BC

,

Fatemi

HM

,

Lutjen

P

et al..

Синдром гиперстимуляции яичников: обзор и новые критерии классификации для отчетности в клинических испытаниях

.

Hum Reprod

2016

;

31

:

1997

2004

.

Hignett

M

,

Spence

JE

,

Claman

P.

Тромбоз внутренней яремной вены: позднее осложнение синдрома гиперстимуляции яичников, несмотря на профилактику мини-дозой гепарина

.

Hum Reprod

1995

;

10

:

3121

3123

.

La Marca

A

,

Sunkara

SK.

Индивидуализация контролируемой стимуляции яичников при ЭКО с использованием маркеров овариального резерва: от теории к практике

.

Обновление Hum Reprod

2014

;

20

:

124

140

.

Litjens

RJ

,

Oude Rengerink

K

,

Danhof

NA

,

Kruitwagen

RF

,

Mol

BW.

Улучшает ли набор для многоцентровых клинических испытаний распространение и своевременное внедрение их результатов? Опрос, проведенный в Нидерландах

.

Клинические испытания

2013

;

10

:

915

923

.

Навот

D

,

Bergh

PA.

Синдром гиперстимуляции яичников: практический подход. В кн .: Эндокринопатии яичников. Материалы 8-го симпозиума Рейнье де Граафа , Амстердам, 2–4 сентября

1993

; 215–25.

Nyboe Andersen

A

,

Nelson

SM

,

Fauser

BC

,

Garcia-Velasco

JA

,

Klein

BM 9000 J5,

Учебная группа ESTHER-1. Сравнение индивидуализированной стимуляции яичников с традиционной для экстракорпорального оплодотворения: многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, слепое исследование неэффективности 3 фазы

.

Fertil Steril

2017

;

107

:

387

396

.

Olivennes

F

,

Trew

G

,

Borini

A

,

Broekmans

F

,

Arriagada

P

, Howles

9000 9000 DW 9000 9000 9000 DW

Рандомизированное контролируемое открытое исследование не меньшей эффективности алгоритма CONSORT для индивидуального дозирования фоллитропина α

.

Reprod Biomed Online

2015

;

30

:

248

257

.

Oudshoorn

SC

,

van Tilborg

TC

,

Hamdine

O

,

Torrance

HL

,

Eijkemans

MJC

.

Lentjes EGWM, Lambalk CB, Broekmans FJM. Ответ яичников на контролируемую гиперстимуляцию яичников: что говорит сывороточный уровень ФСГ?

.

Hum Reprod

2017

;

32

:

1701

1709

.

Popovic-Todorovic

B

,

Лофт

A

,

Bredkjaeer

HE

,

Bangsbøll

S

,

Nielsen

IK4

.

Проспективное рандомизированное клиническое исследование, сравнивающее индивидуальную дозу рекомбинантного ФСГ, основанную на прогностических факторах, и «стандартную» дозу 150 МЕ / день для «стандартных» пациентов, подвергающихся лечению ЭКО / ИКСИ

.

Hum Reprod

2003

;

18

:

2275

2282

.

Роттердам Группа семинаров по консенсусу по СПЯ, спонсируемая ESHRE / ASRM

.

Пересмотренный консенсус 2003 года по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)

.

Hum Reprod

2004

;

19

:

41

.

Scholten

I

,

Braakhekke

M

,

Limpens

J

,

Hompes

PG

,

van der Veen

F

,

Mol

,

Mol

Отчетность о нескольких циклах испытаний вспомогательной репродуктивной медицины

.

Reprod Biomed Online

2016

;

33

:

646

651

.

Стерренбург

MD

,

Veltman-Verhulst

SM

,

Eijkemans

MH

,

Hughes

EG

,

Macklon

ser

NS

000,

000 BC,

000 BC 9000,

000 BC

.

Клинические результаты в отношении суточной дозы рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона для стимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении у предполагаемых нормальных респондентов моложе 39 лет: метаанализ

.

Обновление репродукции гула

2011

;

17

:

184

196

.

Sunkara

SK

,

Rittenberg

V

,

Raine-Fenning

N

,

Bhattacharya

S

,

Zamora

, Ассоциация количество яйцеклеток и живорождений при лечении ЭКО: анализ 400 циклов лечения 135

.

Hum Reprod

2011

;

26

:

1768

1774

.

Tarlatzis

BC

,

Kolibianakis

EM.

Агонисты гонадолиберина в сравнении с антагонистами

.

Best Practices Clin Obstet Gynaecol

2007

;

21

:

57

65

.

van den Wijngaard

L

,

van Wely

M

,

Dancet

EAF

,

van Mello

NM

,

Koks

CAM

r

Van

r

Мол

BWJ

,

Mochtar

MH.

Предпочтения пациентов в отношении аналогов гонадотропин-рилизинг гормона при экстракорпоральном оплодотворении

.

Gynecol Obstet Invest

2014

;

78

:

16

21

.

van der Gaast

MH

,

Eijkemans

MJ

,

van der Net

JB

,

de Boer

EJ

,

Burger

EJ

,

Burger

0004 CW

, Lee 9000 5 Fauser

BC

,

Macklon

NS.

Оптимальное количество ооцитов для успешного первого цикла лечения ЭКО

.

Reprod Biomed Online

2006

;

13

:

476

480

.

van Hooff

MH

,

Alberda

AT

,

Huisman

GJ

,

Zeilmaker

GH

,

Leerentveld

RA.

Удвоение дозы менопаузального гонадотропина человека в ходе цикла лечения экстракорпоральным оплодотворением у лиц с низким ответом: рандомизированное исследование

.

Hum Reprod

1993

;

8

:

369

373

.

ван Тилборг

ТЦ.

,

Eijkemans

MJC

,

Laven

JSE

,

Koks

CA

,

de Bruin

JP

,

Scheffer

GJ

,

Scheffer

GJ

,

,

K

,

Hoek

A

,

Nap

AW

et al..

Исследование OPTIMIST: оптимизация экономической эффективности за счет индивидуальной дозировки стимуляции ФСГ для лечения ЭКО. Рандомизированное контролируемое исследование

.

BMC Women’s Health

2012

;

12

:

статья 29

.

van Tilborg

TC

,

Broekmans

FJ

,

Dólleman

M

,

Eijkemans

MJ

,

Mol

BW

9000 9000 J, 9000 4

Индивидуальный

FSH

Дозирование и результат ЭКО в циклах с пониженной регуляцией агонистов: систематический обзор

.

Acta Obstet Gynecol Scand

2016

;

95

:

1333

1344

.

ван Тилборг

TC

,

Торранс

HL

,

Oudshoorn

SC

,

Eijkemans

MJC

,

Koks

CAM

000

000 HR

000

0004 ,

Scheffer

GJ

,

Manger

AP

,

Schoot

BC

et al..

Индивидуальное дозирование по сравнению со стандартным дозированием ФСГ у женщин, начинающих ЭКО / ИКСИ: рандомизированное контролируемое исследование. Часть 1: Прогнозируемый плохой респондент

.

Hum Reprod

2017

а;

32

:

2485

2495

.

ван Тилборг

TC

,

Oudshoorn

SC

,

Eijkemans

MJC

,

Mochtar

MH

,

van Golde

000

RJT4000

RJT4000

,

Fleischer

K

,

de Bruin

JP

,

Groen

H

et al..

Индивидуальное дозирование ФСГ на основе анализа овариального резерва у женщин, начинающих ЭКО / ИКСИ: многоцентровое исследование и анализ экономической эффективности

.

Hum Reprod

2017

б;

32

:

2496

2505

.

Wilkinson

J

,

Roberts

SA

,

Showell

M

,

Brison

DR

,

Vail

A.

9000 RC5

Нет общего результата оценки IV

.

Hum Reprod

2016

;

31

:

2714

2722

.

Заметки автора

© Автор, 2017. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейского общества репродукции человека и эмбриологии. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

Новая основа для механики артериальной стенки и сравнительное исследование моделей материалов

  • 1.

    Х. Абе, К. Хаяси и М. Сато (редакторы), Книга данных по механическим свойствам живых клеток, тканей и органов , Springer-Verlag, Нью-Йорк (1996).

    Google ученый

  • 2.

    Бадер Х. Зависимость напряжения стенки грудной аорты человека от возраста и давления. Circ. Res. 20 (1967) 354–361.

    ADS Google ученый

  • 3.

    P.C. Блок, Механизм транслюминальной ангиопластики. г. J. Кардиология 53 (1984) 69C-71C.

    Артикул Google ученый

  • 4.

    T.E. Кэрью, Р. Вайшнав и Д.Дж. Патель, Сжимаемость артериальной стенки. Circ. Res. 23 (1968) 61–68.

    Google ученый

  • 5.

    C.J. Chuong и Y.C. Фунг, Трехмерное распределение напряжения в артериях. J. Biomech. Engr. 105 (1983) 268–274.

    Артикул Google ученый

  • 6.

    C.J. Chuong, Y.C. Гриб, Остаточное напряжение в артериях. В: G.W. Schmid-Schönbein, S.L-Y. Ву и Б. Zweifach (eds), Frontiers in Biomechanics , Springer-Verlag, New York (1986), стр. 117–129.

    Google ученый

  • 7.

    P.G. Ciarlet, Математическая эластичность. Том I: трехмерная эластичность , Северная Голландия, Амстердам (1988).

    MATH Google ученый

  • 8.

    Р. Х. Кокс, Региональные вариации ряда эластичности в гладких мышцах артерий собак. г. J. Physiol. 234 (1978) H542-H551.

    Google ученый

  • 9.

    R.H. Cox, Сравнение механики артериальной стенки с использованием кольцевых и цилиндрических сегментов. г. J. Phys. 244 (1983) х398-х403.

    Google ученый

  • 10.

    А. Дельфино, Н. Стергиопулос, Дж. Э. Мур и Дж .-Дж. Мейстер, Влияние остаточной деформации на поле напряжений в толстостенной конечно-элементной модели бифуркации сонной артерии человека. J. Biomech. 30 (1997) 777–786.

    Артикул Google ученый

  • 11.

    H. Demiray, Модель слоистой цилиндрической оболочки для аорты. Внутр. J. Engr. Sci. 29 (1991) 47–54.

    MATH MathSciNet Статья Google ученый

  • 12.

    S.X. Дэн, Дж. Томиока, Дж.К. Дебес и Ю.С. Фунг, Новые эксперименты по сдвиговому модулю упругости артерий. г. J. Physiol. 266 (1994) х2-х20.

    Google ученый

  • 13.

    H.M. Финли, Л. Маккалоу и П. Кэнхэм, Трехмерная организация коллагена в артериях головного мозга человека при различных трансмуральных давлениях. J. Vasc. Res. 32 (1995) 301–312.

    Google ученый

  • 14.

    Флори П. Термодинамические соотношения для высокоэластичных материалов. Пер. Faraday Soc. 57 (1961) 829–838.

    MathSciNet Статья Google ученый

  • 15.

    Р.Ф. Fuchs, Zur Physiologie und Wachstumsmechanik des Blutgefäßsystems. Archiv für die gesamte Physiologie 28 (1900).

  • 16.

    Y.C. Fung, Биомеханика: движение, поток, напряжение и рост , Springer-Verlag, New York (1990).

    MATH Google ученый

  • 17.

    Y.C. Fung, Биомеханика: механические свойства живой ткани , 2-е изд., Springer-Verlag, New York (1993).

    Google ученый

  • 18.

    Y.C. Фунг, К. Фронек и П. Патитуччи, Псевдоэластичность артерий и выбор ее математического выражения. г. J. Physiol. 237 (1979) H620-H631.

    Google ученый

  • 19.

    Y.C. Фунг и С. Лю, Изменение остаточных деформаций в артериях из-за гипертрофии, вызванной сужением аорты. Circ. Res. 65 (1989) 1340–1349.

    Google ученый

  • 20.

    T.C. Гассер и Г.А. Хольцапфель, Независимое от скорости эластопластическое конститутивное моделирование биологических мягких тканей: Часть I.Базис континуума, алгоритмическая формулировка и реализация методом конечных элементов. Отправлено (2000).

  • 21.

    T.C. Гассер, К.А.Дж. Шульце-Бауэр, Э. Пернкопф, М. Штадлер, Г.А. Хольцапфель, Независимое от скорости эластопластическое конститутивное моделирование биологических мягких тканей: Часть II. Чрескожная транслюминальная ангиопластика. Отправлено (2000).

  • 22.

    Дж.М. Гуччионе, А.Д. Маккалок и Л.К. Вальдман, Свойства пассивного материала интактного миокарда желудочков, определенные на цилиндрической модели. ASME J. Biomech. Engr. 113 (1991) 42–55.

    Google ученый

  • 23.

    H.C. Хан и Ю. Фунг, Зависимость от видов нулевого стрессового состояния аорты: свинья против крысы. J. Biomech. Engr. 113 (1991) 446–451.

    Google ученый

  • 24.

    К. Хаяси, Экспериментальные подходы к измерению механических свойств и основных законов стенок артерий. J. Biomech. Engr. 115 (1993) 481–488.

    Google ученый

  • 25.

    Г.А. Хольцапфель, Нелинейная механика твердого тела. Континуальный подход для проектирования , Wiley, Chichester (2000).

    MATH Google ученый

  • 26.

    Г.А. Хольцапфель и Т. Гассер, Вязкоупругая модель для армированных волокном композитов при конечных деформациях: основа континуума, вычислительные аспекты и приложения. Comput. Методы Прил. Мех. Engr. В печати (2000).

  • 27.

    Г.А. Хольцапфель, Т. Гассер, М. Стадлер и К.А.Дж. Шульце-Бауэр, Многослойная структурная модель упругого и вязкоупругого поведения артериальных стенок: формулировка континуума и анализ методом конечных элементов. Отправлено (2000).

  • 28.

    Г.А. Хольцапфель, C.A.J. Шульце-Бауэр и М. Штадлер, Механика ангиопластики: стенка, баллон и стент. В: Дж. Кейси и Г. Бао (ред.), Механика в биологии , AMD-Vol.242 / BED-Vol. 46, Американское общество инженеров-механиков, Нью-Йорк (2000), стр. 141–156.

    Google ученый

  • 29.

    Г.А. Хольцапфель и Х. Вайцзеккер, Биомеханическое поведение артериальной стенки и его числовая характеристика. Сравн. Биол. Med. 28 (1998) 377–392.

    Артикул Google ученый

  • 30.

    W.H. Хоппманн, Л. Ван, Большая деформация упругих трубок. J. Biomech. 3 (1970) 593–600.

    Артикул Google ученый

  • 31.

    T.J.R. Хьюз, Метод конечных элементов: линейный статический и динамический анализ методом конечных элементов , Прентис-Холл, Энглвуд Клиффс, Нью-Джерси (1987).

    MATH Google ученый

  • 32.

    Дж. Д. Хамфри, Механика артериальной стенки: Обзор и направления. Критических обзоров в Biomed. Engr. 23 (1995) 1–162.

    Google ученый

  • 33.

    Дж. Д. Хамфри, Оценка псевдоупругих дескрипторов, используемых в артериальной механике. J. Biomech. Engr. 121 (1999) 259–262.

    Google ученый

  • 34.

    J.M. Huyghe, D.H. van Campen, T. Arts and R.M. Heethaar, Двухфазная модель конечных элементов диастолического левого желудочка. J. Biomech. 24 (1991) 527–538.

    Артикул Google ученый

  • 35.

    В.А. Касьянов, А.И. Рачев, Деформация кровеносных сосудов при растяжении, внутреннем давлении и кручении. мех. Комп. Мат. 16 (1980) 76–80.

    Артикул Google ученый

  • 36.

    Ю. Ланир, Ю.С. Гриб, Двумерные механические свойства кожи кролика-I. Экспериментальная система. J. Biomech. 7 (1974) 29–34.

    Артикул Google ученый

  • 37.

    Б.М. Лиройд и М. Тейлор, Возрастные изменения вязкоупругих свойств стенок артерий человека. Circ. Res. 18 (1966) 278–292.

    Google ученый

  • 38.

    W.-W. Фон Мальцан, Д. Бесдо и В. Вимер, Упругие свойства артерий: нелинейная двухслойная цилиндрическая модель. J. Biomech. 14 (1981) 389–397.

    Артикул Google ученый

  • 39.

    W.-W.Фон Мальцан и Р.Г. Варрияр, Экспериментальные измерения упругих свойств сред и адвентиций сонных артерий крупного рогатого скота. J. Biomech. 17 (1984) 839–847.

    Артикул Google ученый

  • 40.

    W.W. Николс и М.Ф. О’Рурк, McDonald’s Blood Flow in Arteries , 4-е изд., Арнольд, Лондон (1998), глава 4, стр. 73–97.

    Google ученый

  • 41.

    Р. В. Огден, Почти изохорные упругие деформации: Применение к резинообразным твердым телам. J. Mech. Phys. Твердые 26 (1978) 37–57.

    MATH MathSciNet Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ Google ученый

  • 42.

    Р. В. Огден, Нелинейные упругие деформации , Dover Publication, New York (1997).

    Google ученый

  • 43.

    Р.У. Огден и К.А.Дж. Шульце-Бауэр, Феноменологические и структурные аспекты механической реакции артерий. В: Дж. Кейси и Г. Бао (ред.), Механика в биологии , AMD-Vol. 242 / BED-Vol. 46, Американское общество инженеров-механиков, Нью-Йорк (2000), стр. 125–140.

    Google ученый

  • 44.

    H.S. Октай, Т. Канг, Дж. Д. Хамфри и Г.Г. Бишоп, Изменения в механическом поведении артерий после баллонной ангиопластики.В: 1991 ASME Advances in Bioengineering , Нью-Йорк (1991).

  • 45.

    D.J. Патель и Д. Фрай, Упругая симметрия артериальных сегментов у собак. Circ. Res. 24 (1969) 1–8.

    Google ученый

  • 46.

    А. Рачев, Теоретическое исследование влияния стресс-зависимого ремоделирования на геометрию артерий в условиях гипертонии. J. Biomech. 30 (1997) 819–827.

    Артикул Google ученый

  • 47.

    А. Рачев и К. Хаяши, Теоретическое исследование влияния сокращения гладких мышц сосудов на распределение напряжения и напряжения в артериях. Ann. Биомед. Engr. 27 (1999) 459–468.

    Артикул Google ученый

  • 48.

    J.A.G. Родин, Архитектура стенки сосуда. В: H.V. Спаркс-младший, Д.Ф. Бор, А.Д. Сомлио и С. Geiger (eds), Справочник по физиологии, Сердечно-сосудистая система , Vol. 2, Американское физиологическое общество, Бетесда, Мэриленд (1980), стр. 1–31.

    Google ученый

  • 49.

    М.Р. Роуч, А.С. Бертон, Причина формы кривой растяжимости артерий. Canad. J. Biochem. Physiol. 35 (1957) 681–690.

    Google ученый

  • 50.

    E.K. Родригес, А. Хогер, А.Д. Маккалок, Зависящий от напряжения конечный рост в мягких эластичных тканях. J. Biomech. 27 (1994) 455–467.

    Артикул Google ученый

  • 51.

    К.С. Рой, Эластические свойства артериальной стенки. J. Physiol. 3 (1880–1882) 125–159.

    Google ученый

  • 52.

    B.S. Schultze-Jena, Ñber die schraubenförmige Struktur der Arterienwand. Gegenbauers Morphol. Jahrbuch 83 (1939) 230–246.

    Google ученый

  • 53.

    C.A.J. Шульце-Бауэр, К. Мёрт и Г.А. Хольцапфель, Пассивный двухосный механический ответ подвздошных артерий пожилого человека. Отправлено (2000).

  • 54.

    F.H. Silver, D.L. Кристиансен и К. Бунтин, Механические свойства аорты: обзор. Критических обзоров в Biomed. Engr. 17 (1989) 323–358.

    Google ученый

  • 55.

    B.R. Саймон, М. Кауфманн, М.А.Макафи и А.Л. Болдуин, Анализ порогиперэластических конечных элементов крупных артерий с использованием ABAQUS. J. Biomech. Engr. 120 (1998) 296–298.

    Google ученый

  • 56.

    B.R. Саймон, М. Кауфманн, М.А.Макафи, А.Л. Болдуин и Л.М. Уилсон, Идентификация и определение свойств материала для анализа порогиперэластичности крупных артерий. J. Biomech. Engr. 120 (1998) 188–194.

    Google ученый

  • 57.

    A.J.M. Спенсер, Конститутивная теория для сильно анизотропных твердых тел, В: А.Дж. М. Спенсер (редактор), Теория континуума механики армированных волокном композитов , Курсы и лекции по CISM № 282, Международный центр механических наук, Springer-Verlag, Wien (1984), стр. 1–32.

    Google ученый

  • 58.

    J. Staubesand, Anatomie der Blutgefäße. I. Funktionelle Morphologie der Arterien, Venen und arterio-venösen Anastomosen. В: M. Ratschow (ed.), Angiology , Thieme, Stuttgart (1959), Chapter 2, pp.23–82.

    Google ученый

  • 59.

    К. Такамидзава и К. Хаяси, Функция плотности энергии деформации и гипотеза равномерной деформации для механики артерий. J. Biomech. 20 (1987) 7–17.

    Артикул Google ученый

  • 60.

    А. Тезерен, Эластические свойства артерий и их влияние на сердечно-сосудистую систему. J. Biomech. Engr. 106 (1984) 182–185.

    Артикул Google ученый

  • 61.

    R.N. Vaishnav и J. Vossoughi, Оценка остаточных деформаций в сегментах аорты. В: C.W. Hall (ed.), Biomedical Engineering II: Recent Developments , Pergamon Press, New York (1983), стр. 330–333.

    Google ученый

  • 62.

    Р.Н. Вайшнав, Дж. Янг и Д. Патель, Распределение напряжений и плотности энергии деформации по толщине стенки в собачьем сегменте аорты. Circ. Res. 32 (1973) 577–583.

    Google ученый

  • 63.

    Д.А. Ворп, К. Раджагопал, П.Дж.Смолинский и Х.С. Боровец, Определение эластических свойств однородных ортотропных сегментов сосудов при растяжении. Дж.Биомех. 28 (1995) 501–512.

    Артикул Google ученый

  • 64.

    J. Vossoughi, Z. Hedjazi and F.S.I. Борисс, Остаточное напряжение интимы и деформация крупных артерий. В: 1993 Успехи ASME в биоинженерии , Нью-Йорк (1993), стр. 434–437.

  • 65.

    J. Vossoughi и A. Tözeren, Определение эффективного модуля сдвига аорты. Русский J.Биомех. 1 2 (1998) 20–35.

    Google ученый

  • 66.

    H.W. Вайцзеккер и Дж. Пинто, Изотропия и анизотропия артериальной стенки. J. Biomech. 21 (1988) 477–487.

    Артикул Google ученый

  • 67.

    F.L. Вуйц, В.Дж. Vanhuyse, G.J. Langewouters, W.F. Decraemer, E.R. Raman и S. Buyle, Эластические свойства аорты человека в зависимости от возраста и атеросклероза: структурная модель. Phys. Med. Биол. 40 (1995) 1577–1597.

    Артикул Google ученый

  • 68.

    Дж. Се, Дж. Чжоу и Ю.С. Фунг, Изгиб стенки кровеносного сосуда: законы напряжения-деформации слоев интимедиа и адвентиции. J. Biomech. Engr. 117 (1995) 136–145.

    Google ученый

  • 69.

    Q. Yu, J. Zhou and Y.C. Грибок, положение нейтральной оси при изгибе и модуль Юнга различных слоев артериальной стенки. г. J. Physiol. 265 (1993) H52-H60.

    Google ученый

  • Хирургические методы: радиочастотная термокоагуляция под контролем стереоэлектроэнцефалографии (RF-TC под контролем SEEG)

    https: // doi.org / 10.1016 / j.seizure.2019.01.021Получить права и контент

    Основные моменты

    Суммарные показатели отсутствия приступов и респондентов после RF-TC на основе SEEG составляют 23% и 58% соответственно.

    Риск осложнений низкий: 2,5% пациентов страдают стойким неврологическим дефицитом.

    Наилучшие результаты получены при перивентрикулярной узловой гетеротопии (38% без приступов и 81% респонденты).

    Что касается TLE, RF-TC под контролем SEEG уступает передней височной лобэктомии.

    Abstract

    Радиочастотная термокоагуляция под контролем стереоэлектроэнцефалографии (RF-TC под контролем SEEG) состоит из соединения исследования SEEG со стереотаксическим поражением RF-TC непосредственно через записывающие электроды. В этом систематическом обзоре описываются хирургическая техника, показания и результаты. Максимальная точность достигается, когда выполняется процедура на основе кадра с помощью робота и выполняется хирургическая рентгенография сосудов.Мониторинг процедуры поражения на основе импеданса, резкое изменение которого указывает на то, что термокоагуляция достигла своего максимального объема, позволяет оптимизировать размер поражения. Первое показание касается пациентов, которым требуется SEEG для определения возможности операции и у которых действительно возможна резекция. Даже если операция выполняется из-за недостаточной эффективности RF-TC под контролем SEEG, процедура остается интересной из-за ее высокой положительной прогностической ценности для хорошего результата после операции.Второе показание касается пациентов, у которых неинвазивные исследования фазы I пришли к выводу о противопоказании к хирургическому вмешательству и которые все еще могут проходить SEEG с чисто терапевтической точки зрения (небольшие глубокие зоны, недоступные для хирургии, и сетевые узлы больших эпилептических сетей). Наконец, RF-TC под контролем SEEG можно рассматривать как терапию первой линии при перивентрикулярной узловой гетеротопии (ПНГ). Независимо от показаний, общая частота отсутствия приступов составляет 23%, а частота ответивших составляет 58%. Наилучшие результаты получены для ПНГ (38% пациентов без приступов и 81% респондентов), в то время как худшие результаты были получены для височной эпилепсии в специальном исследовании.Общая частота осложнений составляет 2,5%. Необходимы дополнительные доказательства, чтобы помочь определить точное место RF-TC под контролем SEEG в алгоритме хирургического лечения.

    Ключевые слова

    SEEG

    Хирургия эпилепсии

    Стереотаксическая

    Радиочастотная

    Лекарственная устойчивость

    Фокальная эпилепсия

    Thermo-SEEG

    Рекомендуемые статьи

    des

    des

    des

    000

    Британская ассоциация эпилепсии.Опубликовано Elsevier Ltd.

    Рекомендуемые статьи

    Цитирующие статьи

    Как переводить персонал из одной компании в другую

    Благодарим нашего читателя, Скрипову Татьяну Александровну, Главный бухгалтер ООО «Суперфрукт», г. Сыктывкар, Республика Коми, за предложенную тему статьи

    Иногда владельцы организации делят бизнес, а вместе с ним и сотрудников. В этом случае часть сотрудников может быть переведена массово либо в существующую, либо во вновь созданную компанию.При таком переводе сотрудники ничего не могут изменить. Они продолжат выполнять свою обычную работу, возможно, даже на своей предыдущей работе.

    При массовых переводах бухгалтеры часто задаются вопросом: а можно ли как-то сделать это с наименьшим количеством документов? Посмотрим с точки зрения трудового законодательства, как правильно оформить такое «перемещение» кадров.

    Новая компания – новый трудовой договор

    Как ни крути, но при переводе персонала из одной организации в другую происходит смена работодателя.Отсюда вывод: сотрудников нужно уволить, а потом переводить в новую компанию – заключать с ними новые трудовые договоры. Оформить перевод как дополнительное соглашение к старому трудовому договору не получится. Ведь меняются не условия трудового договора, а его стороны – статьи 56, 57 ТК РФ.

    Организуем перевод сотрудников в новую компанию

    Оформление такого перевода укладывается в несколько этапов.

    ШАГ 1. Предложите сотрудникам перевод

    Для этого вам необходимо дать каждому сотруднику, которого вы хотите перевести в другую организацию, письменное предложение о переводе. В нем укажите условия, предлагаемые сотруднику на новой работе (зарплата, должность и т. Д.).

    ШАГ 2. Получаем письменное согласие каждого сотрудника на перевод

    Такое согласие можно получить:

    • в виде отдельного документа;
    • прямо на предложение перевода.

    ШАГ 3. Издаем приказы о «перемещении» персонала и заключаем новые трудовые договоры с сотрудниками

    Для выполнения перевода вам понадобится:

    • выдать приказ об увольнении сотрудников старого предприятия по единой форме № Т-8а. Действительно, гораздо удобнее, вместо того, чтобы отдавать приказы об увольнении каждого сотрудника отдельно по форме № Т-8, выдавать одно распоряжение об увольнении всех сотрудников по форме №Т-8а.

    В данном порядке при заполнении графы «Основания прекращения (расторжения) трудового договора (увольнения)» укажите, например, «Перевод с согласия работника в Общество с ограниченной ответственностью« Бета ». В графе «Дата расторжения (расторжения) трудового договора (увольнения)» должна быть указана дата, предшествующая дате приема сотрудников в другую организацию. А в графе «Документ, номер, дата» укажите документ, подтверждающий согласие сотрудника на перевод.Например, вы можете указать номер и дату письменного предложения сотруднику о переводе в другую организацию, на котором сотрудник подписал свое согласие на этот перевод. Его можно приложить к приказу об увольнении;

    • заключить письменный трудовой договор с каждым из переведенных сотрудников от имени нового работодателя Я Ст. 57 ТК РФ;
    • оформить «массовый» приказ о приеме на работу в новую компанию по единой форме №Т-1а утвержден Постановлением Госкомстата России от 05.01.2004 № 1.

    Рабочие должны подписать оба приказа NS Art. 84.1, арт. 68 ТК РФ.

    ШАГ 4. Делаем записи в трудовых книжках

    В трудовых книжках сотрудников необходимо вписать:

    • увольнение в связи с переводом м ст. 66 ТК РФ; п. 4 Правил ведения и хранения трудовых книжек, оформления трудовых книжек и обеспечения ими работодателей, утв.Постановление Правительства РФ от 16.04.2003 №225 (далее – Правила) … Также вписывайте на личных карточках по форме № Т-2 п.12 Правил … Не забудьте попросить сотрудников расписаться в трудовых книжках после прекращения увольнения и в личных карточках. NS p. 12, стр. 35 Правил;
    • запись о приеме на работу в новую компанию в порядке перевода.

    В трудовой книжке эти записи будут выглядеть так.

    ШАГ 5. Рассчитываемся с сотрудниками в день увольнения

    При увольнении работнику придется выплатить компенсацию за неиспользованные дни отпуска. При таком увольнении выплачивать выходное пособие не нужно O Ст. 140, арт. 178 ТК РФ.

    Право работников на увольнение

    С момента приема в новую компанию начинает начисляться стаж работника O ст. 127, арт.121 ТК РФ … Как известно, право на отпуск за первый год работы в новой компании возникает через 6 месяцев после начала работы в новой компании. й ст. 122 ТК РФ … Исключений из этого правила для переведенных работников нет. И даже если владельцы и старой, и новой компании одинаковы, невозможно договориться с сотрудниками о том, что при увольнении им не будет выплачиваться компенсация за отпуск, но после перевода они сохранят полученный отпускной опыт. предыдущий работодатель.

    Предупреждаем менеджера

    При переводе сотрудника в другую компанию он имеет право на компенсацию за неиспользованный отпуск.

    Поэтому, если для вас и ваших сотрудников важно, чтобы после перевода они ушли в отпуск в первоначально запланированное время, дайте им отпуск заранее. м Арт. 122 ТК РФ … Если один из них желает уволиться по собственному желанию до окончания рабочего года, в связи с которым он уже получил отпуск, то нетрудовые отпускные с него могут удерживаться при увольнении и ст.137 ТК РФ … Но если вы не можете этого сделать (не хватит выплат при увольнении), то можете попробовать взыскать с работника нетрудовые отпускные через суд. Но не факт, что у вас все получится. Дело в том, что в вопросе взыскания нетрудовых отпусков в судах нет единства. Например, в Санкт-Петербурге решение суда может быть не в вашу пользу. Так, суд указал на невозможность такого взыскания ввиду отсутствия недобросовестности со стороны бывшего сотрудника и ошибки бухгалтерского учета со стороны компании.и Постановление Президиума Санкт-Петербургского городского суда от 08.12.2010 № 44г-111/2010.

    Также судебная практика не в пользу работодателя во многих других регионах, в частности в Омской, Кировской, Калининградской областях и Приморском крае. Суды констатируют, что механизм судебного взыскания с работника незаработанных отпусков не налажен. п разд. Бюллетень «Вопросы, возникающие из трудовых, пенсионных и социальных правоотношений»; п. 2 сек. Исследование «Споры, возникающие из трудовых отношений»; секта«Нарушение или ненадлежащее применение норм материального права» Обзора; секта «Споры, связанные с материальной ответственностью работника» Справки … Но в Москве и Пермском крае есть примеры судебных решений в пользу работодателя Постановление Президиума Пермского областного суда от 07.12.2007 г. 44-г-2392; Определение Московского городского суда от 28.10.2010 № 33-34064.

    Будет ли передача права работникам на пенсию и отпуск по болезни

    Иногда работников спрашивают, повлияет ли перевод на их пенсионные права и права в больнице.Вам не о чем беспокоиться. Ведь для назначения трудовой пенсии важна не постоянная, а страховая. ф п. 2 ст. 7 Федерального закона от 17 декабря 2001 г. № 173-ФЗ «О трудовых пенсиях в Российской Федерации» … И рассчитывается он в обычном календарном порядке п. 1 ст. 12 Федерального закона от 17.12.2001 № 173-ФЗ … А если, например, сотрудника уволили 2 июня 2011 года, а уже 3 июня того же года его приняли в новую организацию. , то он вообще не потеряет ни одного дня страхового стажа.Также не беспокойтесь о размере больничного листа. С 2007 года для расчета такого пособия также важен не непрерывный, а страховой стаж сотрудника. п.1 ст. 7 Федерального закона от 29 декабря 2006 г. № 255-ФЗ «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» (как правило, по трудовому договору). И перерывы в работе его не прерывают (тем более, что в нашей ситуации, когда уволенных переводом сотрудников принимают в новую компанию уже на следующий день, таких перерывов нет вообще) п.2 п.8 п.21 Правил расчет и подтверждение страхового стажа для определения размера пособия по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, утв.Приказ Минздравсоцразвития России от 06.02.2007 № 91.

    Как видите, ничего сложного в дизайне перевода сотрудников из одной компании в другую нет. Всегда можно принять решение по вопросу «отпуска», устраивающее обе стороны, это было бы доброй волей сторон. И бумажек будет не так много, поскольку есть единые формы для «общего» увольнения и приема на работу. Мы ими пользуемся редко, но здесь они действительно пригодятся.

    Динамические свойства высокотемпературных сверхпроводящих нанопереходов, созданных с помощью сфокусированного пучка ионов гелия

    Для изготовления ВТСП JJ мы начинаем с коммерческой тонкой пленки YBCO толщиной 50 нм толщиной 50 нм на сапфировой подложке. -ситу с 250 нм золота для электрических контактов. После удаления слоя Au ионным травлением Ar + везде, кроме контактных площадок, мы структурируем 4 канала мкм шириной м и 20 каналов мкм длиной м, используя технику HEII 12 .Электронно-лучевая резистивная маска защищает пленку от облучения ионами кислорода с энергией 70 кэВ при дозе 1 × 10 15 ионов / см 2 , чтобы сохранить ее сверхпроводимость. Незащищенная часть становится изолирующей. На втором этапе образцы загружаются в ионный микроскоп Zeiss Orion NanoFab Helium / Neon, и пучок He + с энергией 30 кэВ (ток ~ 1,15 пА) сканировался через сверхпроводящие мостики шириной 4 мкм и шириной м с образованием JJ. В этих экспериментах используется одна линия, след которой можно отобразить непосредственно в микроскопе 28 (рис.1 (а)). Получение изображений с помощью луча He + создает беспорядок, который дополняет тот, который использовался для создания JJ. Вот почему мы не отображали каналы, которые мы измерили в настоящем исследовании. На одном и том же чипе YBCO мы облучали разные каналы разными дозами от 200 до 1000 ионов / нм. Затем образцы были измерены в криостате, не содержащем криогенов, с базовой температурой 2 К, оборудованном фильтрованными линиями постоянного тока. РЧ-освещение осуществляется через широкополосную спиральную антенну, расположенную на 1 см выше чипа и подключенную к генератору в режиме непрерывной волны (CW) на частоте f .Для измерения «отклика детектора», описанного ниже, РЧ-сигнал электрически модулируется на низкой частоте ( f mod = 199 Гц ). Выходной сигнал В det измеряется синхронизирующим усилителем, синхронизированным на этой частоте.

    Рис. 1

    ( a ) Изображение JJ в режиме визуализации микроскопа He-FIB. Светло-серая область между пунктирными линиями – это сверхпроводящий канал, определенный HEII. Горизонтальная линия – зона облучения дозой 600 ионов / нм, которая соответствует барьеру JJ.( b ) Схема, используемая для измерения сигнала отклика детектора В det . Радиочастотный сигнал, амплитуда которого модулируется с частотой f mod , отправляется на JJ через антенну. В det измеряется с синхронным усилителем при f mod . JJ описывается в соответствии с моделью RSJ как соединение, параллельное сопротивлению R n .( c ) R vs T Кривые (сплошные линии) для JJ, полученные с использованием различных доз облучения: 200 ионов / нм (синий), 400 ионов / нм (зеленый) и 600 ионов / нм (красный). Такой же цветовой код для панелей ( c, d ). Ниже T J , R n (символы) извлечено из подгонок RSJ. Пунктирными линиями показано линейное уменьшение кривых R ( T ) ниже T J . ( d ) I c по сравнению с T для разных доз облучения.Пунктирные линии соответствуют квадратичной аппроксимации. вставка : I В характеристики 200 ионов / нм ДжДж. Синяя линия – данные, а черная линия – соответствие RSJ. ( e ) I c R n продукт по сравнению с T для разных доз облучения. Цветные области рассчитаны по пунктирным линиям в ( c , d ) и соответствуют режимам Джозефсона.

    На рисунке 1 (c) показано сопротивление R как функция температуры T для образцов, облученных дозой 200, 400 и 600 ионов / нм.Ниже T c резервуаров ( T c = 84 K) плато сопротивления развивается до тех пор, пока не произойдет переход в состояние с нулевым сопротивлением, что соответствует джозефсоновской связи через облученная часть канала. Пусть T J будет этой температурой связи, которая уменьшается с увеличением дозы, как уже сообщалось 18,28 . Сопротивление выше Тл Дж увеличивается с беспорядком, как и ожидалось, с \ (\ lesssim \) 1 Ом (200 ионов / нм) до ~ 3 Ом (600 ионов / нм).При дозе облучения более 1000 ионов / нм изоляционные свойства наблюдаются вплоть до самой низкой температуры. Для исследованных здесь образцов (дозы от 200 до 600 ионов / нм) мы измерили вольт-амперные характеристики ( I В ) ниже T J . На вставке к рис. 1 (d) показана кривая I V образца 200 ионов / нм, записанная при T = 73 K, которая может быть точно согласована с резистивно-шунтированным переходом (RSJ). модель с учетом теплового шума (черная линия), как уже сообщалось 18,28 .

    Эта модель учитывает джозефсоновские слабые связи и переходы сверхпроводник-нормальный металл-сверхпроводник (СНС), где квазичастичный ток параллелен сверхпроводящему, в пределе малой емкости перехода 37,38 . Эффект конечной температуры вводится посредством шумового тока, спектральная плотность мощности которого соответствует шуму Джонсона сопротивления нормального состояния R n 35,39 (см. Раздел «Методы» для более подробной информации и численных расчетов).

    Посадки RSJ все еще действительны при изменении дозы и температуры, что доказано расширенными подгонками, показанными на рис. 2. Из этих подгонок мы извлекли зависящее от температуры сопротивление в нормальном состоянии R n ( T ) и критический ток I c ( T ), представленные на рис. цифры. Первый примерно соответствует кривой R ( T ), измеренной выше T J , линейно уменьшается с температурой (пунктирные линии) и стремится к нулю при сверхпроводящей температуре облучаемой части, где заканчивается режим Джозефсона. .Последний имеет квадратичную температурную зависимость (пунктирные линии), как и ожидалось для SNS JJ 12,40 . Его абсолютное значение может превышать 1 мА (дозы 200 и 400 ионов / нм), что соответствует критическим плотностям тока более 500 кА / см 2 28 . На рис. 1 (е) показан продукт I c R n как функция температуры для различных доз облучения.

    Рисунок 2

    I V характеристики ( a ) 200 ионов / нм ДжДж, ( b ) 400 ионов / нм ДжДж и ( c ) 600 ионов / нм ДжДж , с (красный) и без (синий) облучением 10 ГГц.Сплошные линии – данные, а пунктирные линии – соответствие RSJ. Цветовая диаграмма R d как функция I и V RF при f = 10 ГГц для ( d ) 200 ионов / нм JJ и ( e ) 400 ионов / нм ДжДж (цветовая шкала внизу). ( f ) Тот же график для JJ 600 ионов / нм (цветовая шкала справа).

    При низких дозах он показывает максимум, характерный для SS’S-переходов (где S ’- сверхпроводник с T c ниже, чем у S), как это наблюдалось с HEII HTS JJ 14 .Однако для максимальной дозы (600 ионов / нм) она монотонно повышается с понижением температуры. Его максимальное значение ( I c R n ~ 600 μ В при 4 K) находится между значениями, указанными Cybart и др. . 18 и Мюллер и др. . 28 . Соответствующая характеристическая частота \ ({f} _ {c} = {I} _ {c} {R} _ {n} {/ \ Phi} _ {0} \ sim 300 \) ГГц (\ ({\ Phi} _ {0} = h / 2e \) квант потока) выше, чем полученный методом HEII, который перспективен для работы в диапазоне частот до ТГц 14 .

    Теперь мы сосредоточимся на свойствах этих JJ на частотах f намного ниже, чем f c , и, более конкретно, на ступенях Шапиро, которые появляются на характеристиках I V при напряжениях \ ({{ V} _ {n} = n \ cdot f \ cdot {\ Phi} _ {0} \) ( n – целое число). На рисунке 2 (a) показаны кривые I V JJ 200 ионов / нм, измеренные при T = 72 K без (синий) и с (красным) радиочастотным излучением при f = 10 ГГц, где мы наблюдаем четкие шаги Шапиро.Обе кривые хорошо согласуются с моделью RSJ (пунктирные линии) со следующими параметрами: R n = 0,5 Ом, I c = 133 μ A и для кривой RF: I RF = 133 μ A (ток RF). Для этого температура близка к T J = 75 K, R n не зависит от тока смещения I , в отличие от HEII HTS JJ 15,41 .Проверив как ВЧ-напряжение В RF , так и ток смещения I , мы записали кривые I В , по которым мы численно вычислили дифференциальное сопротивление \ ({R} _ {d} = \ frac {dV} {dI} \). Результат представлен в цветовой шкале на рис. 2 (г). Наблюдение за четко очерченными и высокоиндексными (до n = 12) ступенями Шапиро свидетельствует о качестве этого SNS JJ. Аналогичные измерения были выполнены и на других JJ. Результаты представлены на рис.2 (б, в) для 400 ионов / нм ДжДж и 600 ионов / нм соответственно. В каждом случае температуры измерения ( T = 60 K и T = 30 K) близки к их соответствующим T J . В этом режиме все кривые очень хорошо соответствуют модели RSJ со следующими параметрами: R n = 0,68 Ом, I c = 205 μ A и I РФ = 143.5 μ A для 400 ионов / нм JJ и R n = 2,9 Ом, I c = 32,5 μ A и I RF = 26,2 мкм А для 600 ионов / нм. Важно отметить, что посадки RSJ были выполнены, когда шумовая температура принималась равной температуре ванны. На рис. 2 (e, f) показаны цветные графики для соответствующих образцов. В обоих случаях наблюдаются ярко выраженные колебания с ВЧ-напряжением, соответствующие ступеням Шапиро высокого порядка.

    Ступеньки Шапиро раскрывают внутренние джозефсоновские колебания, которые возникают, когда JJ смещается за пределы критического тока. {2}} \ right) $$

    (1)

    Этот тепловой эффект Δ f представляет собой минимальную ширину линии Джозефсона, которую можно измерить, поскольку любой другой источник шума увеличивает эту внутреннюю ширину линии.Дивин и др. . показали, что Δ f может быть измерена экспериментально по шагам Шапиро с помощью метода «отклика детектора» 42,43,44 . JJ смещен по постоянному току, в то время как РЧ-освещение модулируется на низкой частоте ( f mod ) 45 . Сигнал «отклика детектора» В det измеряется синхронизированным усилителем, синхронизированным при f mod , и отображается как функция постоянного напряжения В , преобразованного в частоту f через соотношение Джозефсона \ (f = V \, {/ \ Phi} _ {0} \).С центром на частоте Джозефсона, i . и . на ступеньке Шапиро появляется нечетно-симметричная структура, ширина которой (расстояние между экстремумами) соответствует Δ f . Если быть более точным, Divin et al . 42 показал, что обратное преобразование Гильберта величины \ (g (V) = (8 / \ pi) \ cdot ({V} _ {\ det} / {R} _ {d}) \ cdot I \ cdot V \) является прямым S V ( f ), лоренциан шириной Δ f с центром на частоте Джозефсона f .Эта процедура, успешно использованная в материалах LTS 43 и HTS 44 , позволяет точно выделить ширину линии Джозефсона.

    Мы измерили ширину линии джозефсоновских колебаний различных JJ, облученных на частоте f = 40 ГГц, используя метод «отклика детектора». На рисунке 3 (a) (нижняя панель) показано значение V det (левая ось) как функция частоты (\ (f = V {/ \ Phi} _ {0} \)) для 200 ионов. / нм JJ. В районе 40 ГГц наблюдается характерная структура с двумя пиками, предсказанная Divin 42 , из которой мы извлекли ширину линии Джозефсона (Δ f = 4.87 ГГц). Стоит отметить, что этот метод очень чувствителен, поскольку шаги Шапиро не видны на одновременно записанной кривой I V (верхняя панель). Затем мы вычислили S V с помощью описанной выше процедуры и нанесли его на тот же график (рис. 3 (a) (нижняя панель, правая ось). Наблюдаются два пика, соответствующие первому и второму Шаги Шапиро, которые можно подогнать с помощью лоренцевой шкалы, чтобы извлечь соответствующие ширины линий джозефсоновских колебаний.Для первого шага (индекс n = 1) значение точно такое же, как вычисленное выше. В зависимости от условий эксперимента мы могли точно измерить джозефсоновскую ширину линии первых двух ступеней Шапиро или только одной из них.

    Рисунок 3

    ( a ) I V характеристики 200 ионов / нм JJ при f = облучение 40 ГГц. V det vs \ (f = V {/ \ Phi} _ {0} \). Расстояние Δ f между экстремумами соответствует ширине линии джозефсоновских колебаний. S V , извлеченный из обратного преобразования Гильберта нормализованного отклика g ( V ) (розовый), ширина которого Δ f (серый). ( b ) V det и V для JJ 400 ионов / нм, измеренных при различных температурах при облучении f = 40 ГГц. ( c ) Δ f против T для разных доз облучения. Сплошные символы соответствуют первому шагу Шапиро, открытые – второму.Сплошные линии (синий, зеленый, красный) рассчитаны из модели RSJ для n = 1 (200 и 400 ионов / нм) и n = 2 (600 ионов / нм), черная – из туннельной. ( d ) Δ f vs Δ f RSJ (левая панель) и vs Δ f Tunnel (правая панель, 600 ионов / нм JJ ( n = 2) для \ (T \ le 26 \, K \)). Наклон пунктирных линий равен единице. вставка : Δ f vs I c для 600 ионов / нм JJ ( n = 2) для \ (T \ le 26 \, K \).Пунктирные линии лучше всего подходят для степенного показателя 1 (фиолетовый) и 1,35 (оранжевый).

    Мы измерили В det как функцию В при различных температурах, как, например, показано на рис. 3 (b) для JJ 400 ионов / нм. Нечетно-симметричная структура при В = 82,7 мк В (соответствует 40 ГГц, пунктирная линия) расширяется с повышением температуры, как и ожидалось для теплового шума. Мы извлекли Δ f как функцию температуры для различных образцов.Результат показан на рис. 3 (c). Открытые (соответственно сплошные) символы соответствуют измерениям на первом (соответственно втором) шаге Шапиро. На том же графике мы добавили ширину линии Δ f RSJ , рассчитанную для теплового шума в модели RSJ с использованием уравнения. 1 35,39 , без регулируемого параметра . Согласие отличное для 200 и 400 ионов / нм JJ при всех температурах. Для 600 ионов / нм данные хорошо воспроизводятся при высокой температуре, но сильно отличаются от расчетов ниже T = 20 K.На рис. 3 (г) мы построили параметрический график тех же данных: экспериментальная Δ f как функция расчетной Δ f RSJ в модели RSJ с тепловым шумом (левая панель) . Все данные выровнены по пунктирной линии наклона 1, что означает, что шум в He FIB JJ является чисто тепловым, за исключением 600 ионов / нм JJ при низкой температуре.

    Это указывает на то, что дополнительный источник шума имеет место ниже T = 20 K в этом JJ. Заметим, что эта температура соответствует изгибу кривой R (T) (рис.1 (в)).

    Этот термически активированный электронный транспорт, характерный для индуцированного беспорядком изолятора Андерсона, где носители заряда скачкообразно перемещаются между локализованными состояниями 46 , хорошо известен для облученных ионами купратов 47 . Об этом сообщили Cybart и др. . 18 из YBCO JJ, полученного методом He FIB для образца, немного более облученного, чем наш образец с 600 ионами / нм. Они показали, что образуется SIS-переход, и они наблюдали структуру проводимости, связанную со сверхпроводящей щелью, как и ожидалось в туннельных переходах, где дифференциальная проводимость пропорциональна плотности состояний резервуаров в первом приближении.Стоит отметить, что в этом режиме, в отличие от режима SS, оба I c и R n увеличиваются при понижении температуры, а также I . c R n product (см. рис. 1e)) для достижения интересного высокого значения (~ 600 μ V). В этом случае туннельный подход, предложенный Dahm и др. . 48 более подходит, чем RSJ, для расчета ширины линии джозефсоновских колебаний, которая включает в себя нелинейную суперпозицию тепловых и дробовых шумов в этих JJ при промежуточном затухании 35,48 .{2}} {nf {\ Phi} _ {0}} \ cdot I $$

    (2)

    Мы рассчитали Δ f для 600 ионов / нм JJ с этим выражением и получили очень хорошее согласие с данными, показанными на рис. 3 (c) (черная линия), снова без регулируемого параметра . Таким образом, избыточный шум возникает из-за дробового шума при приближении к пределу туннелирования. Параметрический график экспериментальной Δ f как функции расчетной Δ f Tunnel с учетом дробового шума (рис.3 (г) правая панель) ясно показывает, что в нашем JJ нет дополнительного источника шума.

    Великий крах, резкий скачок цен на нефть и гипотеза единичного корня в JSTOR

    Абстрактный

    Мы рассматриваем нулевую гипотезу о том, что временной ряд имеет единичный корень с возможным ненулевым дрейфом, в отличие от альтернативы, согласно которой процесс является «стационарным по тренду». Интересно то, что мы допускаем как при нулевой, так и при альтернативной гипотезе наличие единовременного изменения уровня или наклона функции тренда.Мы показываем, как стандартные тесты гипотезы единичного корня против стационарных альтернатив тренда не могут отвергнуть гипотезу единичного корня, если истинный механизм генерации данных – это стационарные колебания вокруг функции тренда, которая содержит разовый разрыв. Это верно даже асимптотически. Мы получаем статистику тестов, которая позволяет нам различать две гипотезы при наличии перерыва. Устанавливается их предельное распределение, а выбранные процентные точки заносятся в таблицу. Мы применяем эти тесты к набору данных Нельсона-Плоссера и к ряду послевоенного квартального реального ВНП.В первом случае разрыв связан с крахом 1929 года и принимает форму внезапного изменения уровня сериала. Для 11 из 14 рядов, проанализированных Нельсоном и Плоссером, мы можем с высокой степенью достоверности отвергнуть гипотезу единичного корня. В случае послевоенных квартальных рядов реального ВНП излом функции тренда происходит во время шока цен на нефть (1973 г.) и принимает форму изменения наклона. Здесь мы снова можем отвергнуть нулевую гипотезу о единичном корне. Если кто-то готов постулировать, что крах 1929 г. и замедление роста после 1973 г. не являются реализацией лежащего в основе неизменного во времени случайного процесса, но могут быть смоделированы как экзогенные, тогда можно сделать вывод, что большинство макроэкономических временных рядов не характеризуются наличием единичного корня.Колебания действительно стационарны вокруг детерминированной функции тренда. Единственные «потрясения», которые имели стойкие последствия, – это крах 1929 года и шок цен на нефть 1973 года.

    Информация о журнале

    Econometrica публикует оригинальные статьи по всем отраслям экономики – теоретическим и эмпирическим, абстрактным и прикладным, обеспечивая широкий охват предметной области. Он продвигает исследования, направленные на объединение теоретико-количественного и эмпирическо-количественного подходов к экономическим проблемам, которые пронизаны конструктивным и строгим мышлением.Ежегодно он исследует уникальный круг тем – от теоретических разработок во многих новых и важных областях до исследований текущих и прикладных экономических проблем, до методологически новаторских, теоретических и прикладных исследований в области эконометрики.

    Информация об издателе

    Эконометрическое общество – международное сообщество, продвигающее экономическую теорию в ее отношении к статистике и математике.

    Количественная оценка радиационного воздействия светопоглощающих частиц в течение двух разных снежных сезонов в Коль-дю-Лотарэ (2058 м над у.s.l., Французские Альпы)

    Aðalgeirsdóttir, G., Jóhannesson, T., Björnsson, H., Палссон, Ф., Сигурдссон, О.: Ответ Хофсйёкюдля и южный Ватнайёкюдль, Исландия, к изменению климата, J. ​​Geophys. Res.-Earth, 111, F03001, https://doi.org/10.1029/2005JF000388, 2006. a

    Аоки, Т., Кучики, К., Нивано, М., Кодама, Ю., Хосака, М. , и Танака, Т .: Физическая модель альбедо снега для расчета широкополосного альбедо и Профиль солнечного нагрева в снежном покрове для моделей с общей циркуляцией, J.Geophys. Res., 116, D11114, https://doi.org/10.1029/2010JD015507, 2011. a

    Arnaud, L., Picard, G., Champollion, N., Domine, F., Gallet, J.C. ., Лефевр, Э., Фили М. и Барнола Ж.-М .: Измерение вертикальных профилей снега. удельная поверхность с разрешением 1 см с использованием коэффициента отражения инфракрасного излучения: описание и проверка прибора, J. ​​Glaciol., 57, 17–29, https://doi.org/10.3189/0022143117

    664, 2011. a

    Bergmann, M., Mützel, S., Primpke, S., Tekman, M. B., Trachsel, J., а также Гердц, Г .: Белое и чудесное? В снегу из Альп преобладает микропластик в Арктику, Science Advances, 5, eaax1157, https://doi.org/10.1126/sciadv.aax1157, 2019. a

    Бонд Т.К. и Бергстром Р.У .: Поглощение света углеродистыми частицами: Исследовательский обзор, Aerosol Sci. Tech., 40, 27–67, 2006. а, б

    Бонд, Т. К., Андерсон, Т. Л., и Кэмпбелл, Д.: Калибровка и взаимное сравнение. измерения поглощения видимого света аэрозолями на основе фильтров, Аэрозоль Sci.Tech., 30, 582–600, 1999. а

    Брун, Э., Мартин, Э., Саймон, В., Жандр, К., и Колеу, К.: Энергия и массовая модель снежного покрова, пригодная для оперативного прогнозирования схода лавин, J. Glaciol., 35, 333–342, 1989. a

    Caponi, L., Formenti, P., Massabó, D., Di Biagio, C., Cazaunau, M., Pangui, E., Chevaillier, S. ., Ландро, Г., Андреэ, М. О., Кандлер, К., Пикет, С., Саид, Т., Зайберт, Д., Уильямс, Э., Балкански, Ю., Прати, П., и Дуссен, Дж. .-F .: Эффективность массового поглощения аэрозолей минеральной пыли с разрешением по спектру и размеру в коротковолновом спектре: исследование камеры моделирования, Atmos.Chem. Phys., 17, 7175–7191, https://doi.org/10.5194/acp-17-7175-2017, 2017. a

    Cavalli, F., Viana, M., Yttri, KE, Genberg, J. , и Путо, Ж.-П .: К стандартизированному термооптическому протоколу для измерения атмосферного органического и элементарного углерода: протокол EUSAAR, Atmos. Измер. Tech., 3, 79–89, https://doi.org/10.5194/amt-3-79-2010, 2010. a

    Чан, Т.В., Хуанг, Л., Лиич, В.Р., Шарма, С., Брук, JR, Slowik, JG, Abbatt, JPD, Brickell, PC, Liggio, J., Ли, С.-М., и Моосмюллер, Х .: Наблюдения за OM ∕ OC и удельными коэффициентами затухания (SAC) в атмосферных мелких частицах PM в сельской местности в центральном Онтарио, Канада, Atmos. Chem. Phys., 10, 2393–2411, https://doi.org/10.5194/acp-10-2393-2010, 2010. a, b

    Chan, TW, Brook, JR, Smallwood, GJ, and Lu, G. .: Измерения с временным разрешением увеличения поглощения света сажистым углеродом в городах и пригородах южного Онтарио, Канада, Atmos. Chem. Phys., 11, 10407–10432, https: // doi.org / 10.5194 / acp-11-10407-2011, 2011. а, б

    Даниэль, М., Лемонсу, А., Деке, М., Сомот, С., Псевдоним, А., и Массон, В .: Преимущества явной параметризации городов в моделировании регионального климата для изучения взаимодействия климата и города, Clim. Dynam., 52, 2745–2764, г. 2019. а

    Де Анжелис, М. и Гаудишет, А.: Отложение пыли в Сахаре над Монбланом (Французские Альпы) за последние 30 лет, Tellus B, 43, 61–75, 1991. a, b, c

    Дельмонте, Б., Пети, Дж., Андерсен, К. К., Базиль-Дельш, И., Магги, В., и Липенков, В. Я .: Доказательства размера пыли для противоположных региональных атмосферных явлений. изменение циркуляции над восточной Антарктидой во время последнего климатического перехода, Клим. Динамика, 23, 427–438, 2004. а, б

    Ди Мауро, Б., Фава, Ф., Ферреро, Л., Гарсонио, Р., Бакколо, Г., Дельмонте, Б., и Коломбо, Р.: Влияние минеральной пыли на радиационные свойства снега в Европейские Альпы, сочетающие наземные, беспилотные и спутниковые наблюдения, Дж. Geophys. Res.-Atmos., 120, 6080–6097, 2015. а, б, в

    Ди Мауро, Б., Гарсонио, Р., Россини, М., Филиппа, Г., Польотти, П., Гальваньо, М., Морра ди Селла, У., Мильявакка, М., Бакколо, Г., Клеменца, М., Дельмонте, Б., Магги, В., Дюмон, М., Тузет, Ф., Лафайсс, М., Морин, С., Кремонезе, Э. и Коломбо, Р.: Пыльные явления в Сахаре в европейских Альпах: роль в таянии снега и геохимическая характеристика, Криосфера, 13, 1147–1165, https://doi.org/10.5194/tc-13-1147-2019, 2019. a, b

    Доэрти, С.Дж., Уоррен, С.Г., Гренфелл, ТС, Кларк, А.Д., и Брандт, Р.Е .: Светопоглощающие примеси в снегу Арктики, Атмос. Chem. Phys., 10, 11647–11680, https://doi.org/10.5194/acp-10-11647-2010, 2010. а, б, в

    Доэрти, С. Дж., Гренфелл, Т. К., Форсстрём, С., Хегг, Д. Л., Брандт, Р. Э. и Уоррен, С. Г.: Наблюдается вертикальное перераспределение сажи и других нерастворимых светопоглощающих частиц в талом снеге, J. Geophys. Рес.-Атмос., 118, 5553–5569, 2013.

    Доэрти С.Дж., Данг К., Хегг Д.А., Чжан Р. и Уоррен С.Г .: Черный углерод и другие светопоглощающие частицы в снегу в центральной части Северной Америки. Дж.Geophys. Res.-Atmos., 119, 12–807, 2014. a

    Доэрти, С. Дж., Хегг, Д. А., Джонсон, Дж. Э., Куинн, П. К., Шварц, Дж. П., Данг, К., и Уоррен, С.Г .: Причины изменчивости поглощения света частицы в снегу на площадках в Айдахо и Юте, J. Geophys. Res.-Atmos., 121, 4751–4768, 2016. a

    Dong, Z., Kang, S., Qin, D., Shao, Y., Ulbrich, S., и Qin, X .: Изменчивость в индивидуальная структура частиц и состояния смешения между ледником-снежным покровом и атмосферой на северо-востоке Тибетского плато, Криосфера, 12, 3877–3890, https: // doi.org / 10.5194 / tc-12-3877-2018, 2018. a

    Друге, Т., Набат, П., Маллет, М., и Сомот, С.: Моделирование распределения аэрозолей аммония и нитратов в Европе. Средиземноморский регион и их радиационные и климатические эффекты в 1979–2016 гг., Атмос. Chem. Phys., 19, 3707–3731, https://doi.org/10.5194/acp-19-3707-2019, 2019. a

    Dumont, M., Arnaud, L., Picard, G., Libois, Q ., Lejeune, Y., Nabat, P., Voisin, D., and Morin, S .: Непрерывная спектроскопия альпийского снежного покрова в видимом и ближнем инфракрасном диапазоне на месте, Криосфера, 11, 1091–1110, https: // doi.org / 10.5194 / tc-11-1091-2017, 2017. a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k

    Дюран, Ю., Брун, Э., Мериндоль, Л., Гайомарч, Г., Лезаффр, Б., и Мартин, Э .: Метеорологическая оценка соответствующих параметров снега модели, Ann. Glaciol., 18, 65–71, 1993. a

    Essery, R., Morin, S., Lejeune, Y., and Menard, C.B .: Сравнение 1701 г. модели снега с использованием наблюдений с альпийской площадки, Adv. Воды Ресур., 55, 131–148, https://doi.org/10.1016/j.advwatres.2012.07.013, 2013. a

    Flanner, M.Г. и Зендер, К. С .: Радиационное нагревание снежного покрова: влияние на Климат Тибетского плато, Geophys. Res. Lett., 32, l06501, https://doi.org/10.1029/2004GL022076, 2005. a, b

    Фланнер, М. Г., Зендер, К. С., Рандерсон, Дж. Т., и Раш, П. Дж .: Настоящее время. день климатическое воздействие и реакция на черный углерод в снегу, J. Geophys. Res., 112, D11202, https://doi.org/10.1029/2006JD008003, 2007. a, b

    Фланнер, М.Г., Лю, X., Чжоу, К., Пеннер, Дж. Э. и Цзяо, К.: Повышенная солнечная энергия поглощение внутренне смешанным черным углеродом снежными зернами, Атмос.Chem. Phys., 12, 4699–4721, https://doi.org/10.5194/acp-12-4699-2012, 2012. a

    Gabbi, J., Huss, M., Bauder, A., Cao, F ., и Швиковски, М .: Влияние сахарной пыли и черного углерода на альбедо и долгосрочный баланс массы альпийского ледника, Криосфера, 9, 1385–1400, https://doi.org/10.5194/tc- 9-1385-2015, 2015. a, b

    Gallet, J.-C., Domine, F., Zender, CS, and Picard, G .: Измерение удельной площади поверхности снега с использованием коэффициента отражения инфракрасного излучения в интегрирующем сфера на 1310 и 1550 нм, Криосфера, 3, 167–182, https: // doi.org / 10.5194 / tc-3-167-2009, 2009. a, b

    Гренфелл Т.К. и Уоррен С.Г .: Представление несферической частицы льда набором независимых сфер для рассеяния и поглощения излучения. J. Geophys. Res., 104, 31697–31709, https://doi.org/10.1029/2000JC000414, 1999. a

    Hadley, O. L. и Kirchstetter, T.W .: Уменьшение альбедо снега с помощью черного углерода, Nat. Клим. Change, 2, 437–440, https://doi.org/10.1038/NCLIMATE1433, 2012. a, b

    Хансен, Дж. И Назаренко, Л.: Воздействие сажи на климат за счет альбедо снега и льда, P. Natl. Акад. Sci. USA, 101, 423–428, 2004. a

    Jenk, TM, Szidat, S., Schwikowski, M., Gäggeler, HW, Brütsch, S., Wacker, L., Synal, H.-A., and Заурер, М .: Радиоуглеродный анализ в керне альпийского льда: запись антропогенных и биогенных вкладов в углеродсодержащие аэрозоли в прошлом (1650–1940), Atmos. Chem. Phys., 6, 5381–5390, https://doi.org/10.5194/acp-6-5381-2006, 2006. a

    Клок, Э., Джаспер, К., Рулофсма, К., Гурц, Дж., и Баду, А .: Распространено гидрологическое моделирование сильно ледникового альпийского речного бассейна, Hydrolog. Sci. J., 46, 553–570, 2001. a

    Kochendorfer, J., Nitu, R., Wolff, M., Mekis, E., Rasmussen, R., Baker, B., Earle, ME, Reverdin, А., Вонг, К., Смит, С.Д., Янг, Д., Руле, Й.-А., Буйсан, С., Лайне, Т., Ли, Г., Асейтуно, JLC, Аластру, Дж., Исаксен К., Мейерс, Т., Бреккан, Р., Ландольт, С., Ячик, А., и Пойконен, А.: Анализ измерений смешанных и твердых осадков с одной альтернативной защитой и без нее по данным WMO-SPICE, Hydrol.Earth Syst. Sci., 21, 3525–3542, https://doi.org/10.5194/hess-21-3525-2017, 2017. a

    Кохановский А., Зеге Э .: Рассеивающая оптика снега, Прикл. Опт., 43, 1589–1602, 2004. a, b

    Кохановский, А., Ламар, М., Ди Мауро, Б., Пикард, Г., Арно, Л., Дюмон, М., Тузет, Ф., Брокманн, К. ., и Box, JE: О спектроскопии отражения снега, Криосфера, 12, 2371–2382, https://doi.org/10.5194/tc-12-2371-2018, 2018. a

    Кохановский А. , Ламар, М., Данне, О., Дюмон, М., Брокманн, К., Пикар, Г., Арно, Л., Фавье, В., Журден, Б., Лемер, Э., Ди Мауро, Б., Аоки, Т., Нивано, М. ., Розанов, В., Коркин, С., Кипфштуль, С., Фрейтаг, Дж., Хёрхольд, М., Зухр, А., Владимирова, Д., Фабер, А.-К., Стин-Ларсен, ХК. , Валь, С., Андерсен, Дж., Вандекрук, Б., ван Ас, Д., Манкофф, К. Д., Керн, М., Зеге, Э., и Бокс, Дж. Э .: Извлечение снега свойства от прибора цвета океана и суши Sentinel-3, Remote Sensing, 11, 2280, https: // doi.org / 10.3390 / rs111, 2019. a

    Криннер, Г., Дерксен, К., Эссери, Р., Фланнер, М., Хагеманн, С., Кларк, М., Холл, А., Ротт, Х. , Brutel-Vuilmet, C., Kim, H., Ménard, CB, Mudryk, L., Thackeray, C., Wang, L., Arduini, G., Balsamo, G., Bartlett, P., Boike, J ., Бун, А., Шеруи, Ф., Колин, Дж., Кунц, М., Дай, Й., Дечарм, Б., Дерри, Дж., Дюшарн, А., Дутра, Э., Фанг, X ., Фирц, К., Гаттас, Дж., Гусев, Ю., Хаверд, В., Конту, А., Лафайсс, М., Лоу, Р., Лоуренс, Д., Ли, В., Марк, Т. ., Маркс Д., Менегос, М., Насонова, О., Нитта, Т., Нивано, М., Помрой, Дж., Роли, М.С., Шедлер, Г., Семенов, В., Смирнова, Т.Г., Стаке, Т., Штрассер , У., Свенсон, С., Турков, Д., Ван, Т., Вевер, Н., Юань, Х., Чжоу, В., и Чжу, Д .: ESM-SnowMIP: оценка моделей снега и количественная оценка снега климатические обратные связи, Geosci. Model Dev., 11, 5027–5049, https://doi.org/10.5194/gmd-11-5027-2018, 2018. a, b

    Lafaysse, M., Cluzet, B., Dumont, M., Lejeune, Y., Vionnet, V., и Morin, S .: Мультифизическая ансамблевая система численного моделирования снега, Криосфера, 11, 1173–1198, https: // doi.org / 10.5194 / tc-11-1173-2017, 2017. a, b, c, d, e

    Ламар, М.Л., Ли-Тейлор, Дж., и Кинг, Мэриленд: Влияние осаждения атмосферных минеральных аэрозолей на альбедо снега и морского льда: являются ли оптические свойства снега и морского льда более важными, чем оптические свойства минерального аэрозоля ?, Атмос. Chem. Phys., 16, 843–860, https://doi.org/10.5194/acp-16-843-2016, 2016. a

    Larue, F., Picard, G., Arnaud, L., Ollivier, I. ., Delcourt, C., Lamare, M., Tuzet, F., Revuelto, J., and Dumont, M.: Чувствительность альбедо снега к макроскопической шероховатости поверхности с использованием новой модели трассировки лучей, Криосфера, 14, 1651–1672, https://doi.org/10.5194/tc-14-1651-2020, 2020. a

    Legagneux, Л., Кабанес А. и Домин Ф .: Измерение удельной поверхности. площадь 176 образцов снега с использованием адсорбции метана при 77 K, J. Geophys Res., 107, 4335, https://doi.org/10.1029/2001JD001016, 2002. a

    Lehning, M., Bartelt, P., Brown, B., Fierz, C., и Satyawali, P .: физическое Модель SNOWPACK для швейцарской системы предупреждения о сходе лавин.Часть II: микроструктура снега, холодная рег. Sci. Технол., 35, 147–167, https://doi.org/10.1016/S0165-232X(02)00073-3, 2002. a

    Либуа, К .: Evolution des propriétés physiques de neige de surface sur плато Антарктида. Наблюдения и моделирование передачи radiatif et du métamorphisme, докторская диссертация, Лаборатория гляциологии и геофизики окружающей среды, Гренобль, 2014. a

    Libois, Q., Picard, G., France, JL, Arnaud, L., Dumont, M., Carmagnola , CM, и Кинг, М.D .: Влияние формы зерна на проникновение света в снег, Криосфера, 7, 1803–1818, https://doi.org/10.5194/tc-7-1803-2013, 2013. a, b, c

    Libois , К., Пикар, Г., Арно, Л., Морин, С., и Брун, Э .: Моделирование влияние снежного заноса на декаметровую изменчивость свойств снега на Антарктическое плато, J. Geophys. Res., 119, 11662–11681, https://doi.org/10.1002/2014JD022361, 2014. a, b

    Лим, С., Файн, X., Занатта, М., Козич, Дж., Джаффрезо, Ж.-Л., Жино, П. ., и Лай П.: Массовые концентрации тугоплавкого черного углерода в снегу и льду: оценка метода и взаимное сравнение с измерением элементарного углерода, Atmos. Измер. Tech., 7, 3307–3324, https://doi.org/10.5194/amt-7-3307-2014, 2014. a, b, c, d

    Mori, T., Goto-Azuma, K., Кондо, Ю., Огава-Цукагава, Ю., Миура, К., Хирабаяси, М., Осима, Н., Койке, М., Купиайнен, К., Мотеки, Н., Охата, С., Синха, ПР , Sugiura, K., Aoki, T., Schneebeli, M., Steffen, K., Sato, A., Tsushima, A., Makarov, V., Омия, С., Сугимото, А., Такано, С., и Нагацука, Н.: Черный углерод и неорганические аэрозоли в снежном покрове над Арктикой, Дж. Geophys. Res.-Atmos., 124, 13325–13356, https://doi.org/10.1029/2019JD030623, 2019. a, b, c, d

    Morin, S., Lejeune, Y., Lesaffre, B., Panel, J.-M., Poncet, D., David, P., and Sudul, M .: 18-летний (1993–2011 гг.) Снег и набор метеорологических данных из средневысотного горного участка (Col de Porte, Франция, 1325 м над уровнем моря) за построение и оценку моделей снежного покрова, Earth Syst.Sci. Data, 4, 13–21, https://doi.org/10.5194/essd-4-13-2012, 2012. a

    Набат, П., Сомот, С., Маллет, М., Мишу, М. , Sevault, F., Driouech, F., Meloni, D., di Sarra, A., Di Biagio, C., Formenti, P., Sicard, M., Léon, J.-F., и Bouin, M. .-N .: Радиационные эффекты пылевого аэрозоля летом 2012 г. смоделированы с помощью связанной региональной модели аэрозоль-атмосфера-океан над Средиземным морем, Atmos. Chem. Phys., 15, 3303–3326, https://doi.org/10.5194/acp-15-3303-2015, 2015. a

    Niwano, M., Аоки, Т., Кучики, К., Хосака, М., и Кодама, Ю.: Снег Модель метаморфизма и альбедо (SMAP) для изучения климата: Модель проверка с использованием метеорологических данных и данных о загрязнении снега, измеренных в Саппоро, J. Geophys. Res., 117, F03008, https://doi.org/10.1029/2011JF002239, 2012. a

    Painter, T. H., Barrett, A. P., Landry, C. C., Neff, J. C. ., Кэссиди, М. П., Лоуренс, К. Р., Макбрайд, К. Э., и Фармер, Г. Л .: Влияние нарушенных пустынные почвы о продолжительности снежного покрова гор, Геофиз.Res. Lett., 34, L12502, https://doi.org/10.1029/2007GL030284, 2007. a, b

    Painter, T.H., Bryant, A.C. и McKenzie Skiles, S .: Радиационное воздействие светопоглощающие примеси в снегу из данных MODIS по отражательной способности поверхности, Geophys. Res. Lett., 39, L17502, https://doi.org/10.1029/2012GL052457, 2012. а, б

    Пейнтер, Т. Х., Фланнер, М. Г., Касер, Г., Марзейон, Б., Ван Кюрен, Р. А., и Абдалати, В .: Конец малого ледникового периода в Альпах, вызванный промышленными черный углерод, P. Natl.Акад. Sci. США, 110, 15216–15221, 2013. a

    Петцольд, А., Огрен, Дж. А., Фибиг, М., Лай, П., Ли, С.-М., Бальтенспергер, У., Хольцер-Попп, Т., Кинне, С., Паппалардо, Г., Сугимото, Н., Верли, К., Виденсохлер, А., и Чжан, X.-Y .: Рекомендации по отчетности об измерениях «черного углерода», Atmos. Chem. Phys., 13, 8365–8379, https://doi.org/10.5194/acp-13-8365-2013, 2013. a, b

    Picard, G., Libois, Q., Arnaud, L., Verin , Г., и Дюмон, М .: Разработка и калибровка автоматического спектрального альбедометра для оценки временных рядов SSA приповерхностного снега, Криосфера, 10, 1297–1316, https: // doi.org / 10.5194 / tc-10-1297-2016, 2016. a, b, c

    Пикард, Г., Дюмон, М., Ламар, М., Тузет, Ф., Лару, Ф., Пираццини, Р. и Арно, Л .: Измерения спектрального альбедо над заснеженными склонами: теория и поправки на эффект наклона, Криосфера, 14, 1497–1517, https://doi.org/10.5194/tc-14-1497-2020, 2020 .A

    Полашенски, К. М., Дибб, Дж. Э., Фланнер, М. Г., Чен, Дж. Й., Курвиль, З. Р., Лай, А. М. Шауэр, Дж. Дж., Шафер, М. М. и Бергин, М.: Ни пыль, ни черный углерод не вызывают явного снижения альбедо в зоне сухого снега Гренландии: влияние на отражательную способность поверхности MODIS C5, Geophys.Res. Lett., 42, 9319–9327, г. 2015. a

    Рэли, М. С., Лундквист, Дж. Д., и Кларк, М. П .: Изучение влияния вынуждающих характеристик ошибок на физическое моделирование снега в рамках глобального анализа чувствительности, Hydrol. Earth Syst. Sci., 19, 3153–3179, https://doi.org/10.5194/hess-19-3153-2015, 2015. a

    Рам, К. и Зарин, М .: Коэффициент абсорбции и массовое поглощение в конкретных местах. эффективность элементарного углерода в аэрозолях над городскими, сельскими и высотные объекты Индии, Environ.Sci. Технол., 43, 8233–8239, 2009. a

    Салако, Г.О., Хопке, П.К., Коэн, Д.Д., Бегум, Б.А., Бисвас, С.К., Пандит, Г.Г., Чанг, Ю.-С., Абд Рахман, С., Хамза, М.С., Дэви, П., Марквиц, А. ., Шагджамба, Д., Лодойсамба, С., Вимолваттанапун, В., и Бунпрапоб, С.: Изучая различия между EC и BC в различных местах, Aerosol Air Qual. Res., 12, 1–7, 2012. a

    Schwarz, J., Gao, R., Spackman, J., Watts, L., Thomson, D., Fahey, D., Ryerson, Т., Пейшль, Дж., Холлоуэй, Дж., Трейнер, М., Фрост, Дж. Дж., Байнард, Т., Лак, Д.А., де Гау, Дж. А., Варнеке К. и Дель Негро Л. А .: Измерение перемешивания. состояние, масса и оптический размер отдельных частиц черного углерода в городских выбросы от сжигания биомассы, Geophys. Res. Lett., 35, L13810, https://doi.org/10.1029/2008GL033968, 2008. a

    Schwarz, J., Gao, R., Perring, A., Spackman, J. и Fahey, D .: Черный углерод размер аэрозоля в снегу, Науки. Rep.-UK, 3, 1356, https://doi.org/10.1038/srep01356, 2013.a

    Schwarz, JP, Doherty, SJ, Li, F., Ruggiero, ST, Tanner, CE, Perring, AE, Gao, RS, and Fahey, DW: Оценка фотометра сажи одиночных частиц и измерения с помощью интегрирующей сферы / сэндвич-спектрофотометра методы количественной оценки концентрации черного углерода в снегу, Atmos. Измер. Tech., 5, 2581–2592, https://doi.org/10.5194/amt-5-2581-2012, 2012. a

    Скилз, С. М. и Пейнтер, Т. Х .: На пути к пониманию прямого поглощения а также обратная связь по размеру зерна из-за радиационного воздействия пыли в снегу с сопряженным снегом моделирование физического и радиационного переноса, Водные ресурсы.Res., 55, 7362–7378, https://doi.org/10.1029/2018WR024573, 2019. a, b, c, d, e, f

    Skiles, S. M., Painter, T. H., Димс, Дж. С., Брайант, А. К. и Ландри, К. К.: Радиационное воздействие пыли на снег в бассейне Верхней части реки Колорадо: 2. Межгодовая изменчивость радиационного воздействия и скорости таяния снегов, Вода Ресурс. Res., 48, W07522, https://doi.org/10.1029/2012WR011986, 2012. a, b, c

    Скилз, С. М., Фланнер, М., Кук, Дж. М., Дюмон, М. ., и Пейнтер, Т. Х .: Радиационное воздействие со стороны светопоглощающих частиц в снегу, Природа Климат Change, 8, 964–971, https: // doi.org / 10.1038 / s41558-018-0296-5, 2018. a, b, c, d

    Стамнес К., Цай С.-К., Вискомб В. и Джаявира К.: численно стабильная. Алгоритм переноса излучения методом дискретных ординат в нескольких рассеивающие и излучающие слоистые среды, Прил. Opt., 27, 2502–2509, 1988. a

    Sterle, KM, McConnell, JR, Dozier, J., Edwards, R., and Flanner, MG: Удержание и радиационное воздействие черного углерода в снегах восточной Сьерра-Невады. Криосфера, 7, 365–374, https://doi.org/10.5194 / tc-7-365-2013, 2013. a

    Тевенон, Ф., Ансельметти, Ф. С., Бернаскони, С. М., и Швиковски, М .: Записи минеральной пыли и элементарного черного углерода из керна альпийского льда (Ледник Колле Гнифетти) за последнее тысячелетие J. Geophys. Res.-Atmos., 114, D17102, https://doi.org/10.1029/2008JD011490, 2009. а, б, в

    Торрес А., Бонд Т. К., Леманн К. М., Субраманиан Р. и Хэдли О. Л.: Измерение органического углерода и черного углерода в дождевой воде: оценка методы, Aerosol Sci.Tech., 48, 239–250, 2014. a, b, c

    Tuzet, F., Dumont, M., Lafaysse, M., Picard, G., Arnaud, L., Voisin, D., Lejeune, Y., Charrois, L., Nabat, P., и Morin, S .: Многослойная физическая модель снежного покрова, имитирующая прямые и косвенные радиационные воздействия светопоглощающих примесей в снегу, Криосфера, 11, 2633–2653, https: //doi.org/10.5194/tc-11-2633-2017, 2017. a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m

    Tuzet, F., Дюмон, М., Арно, Л., Вуазен, Д., Ламар, М., Ларю, Ф., Ревуэльто, Дж., И Пикард, Г.: Влияние светопоглощающих частиц на спектральные профили освещенности снега, Криосфера, 13, 2169–2187, https://doi.org/10.5194/tc-13-2169-2019 , 2019. a, b, c, d, e, f, g, h, i, j

    Tuzet, F., Dumont, M., Picard, G., Lamare, M., Voisin, D., Nabat , П., Лафайс, М., Ларю, Ф., Ревуэльто, Дж., И Арно, Л .: Полевая кампания на Коль дю Лаутаре, 2016–2018 гг. (2058 м над уровнем моря, Французские Альпы): Свойства поверхности снега и измерения альбедо на Col du Lautaret, Data set, Perscido-Grenoble-Alpes, https: // doi.org / 10.18709 / perscido.2020.09.ds330, 2020. a

    Varga, G .: Изменяющийся характер отложения пыли в Сахаре в Карпатском бассейне (Центральная Европа): 40 лет идентифицированных событий, связанных с пылью в Северной Африке (1979–2018 гг.), Environ. Int., 139, 105712, https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.105712, 2020. a

    Венкатачари П., Чжоу Л., Хопке П. К., Шваб Дж. Дж., Демерджян К. Л., Веймер, С., Хогрефе, О., Фелтон, Д., и Раттиган, О.: взаимное сравнение методы измерения углеродсодержащих аэрозолей в окружающем воздухе в Нью-Йорке Город, Аэрозоль.Tech., 40, 788–795, 2006. a

    Vionnet, V., Brun, E., Morin, S., Boone, A., Faroux, S., Le Moigne, P., Martin, E., и Виллемет, Ж.-М .: Подробная схема снежного покрова Crocus и ее реализация в SURFEX v7.2, Geosci. Model Dev., 5, 773–791, https://doi.org/10.5194/gmd-5-773-2012, 2012. a

    Voisin, D., Jaffrezo, J.-L., Houdier, S. , Баррет, М., Козич, Дж., Кинг, М., France, J., Reay, H., Grannas, A., Kos, G., and Ariya, P .: Carbonaceous виды и HUmic LIke Substances (HULIS) в снежном покрове Арктики во время ОАЗИСа полевой поход в Барроу, Дж.Geophys. Рез., 117, D00R19, https://doi.org/10.1029/2011JD016612, 2012. a

    Ван, X., Доэрти, С. Дж., и Хуанг, Дж .: Черный углерод и другие светопоглощающие примеси в снеге в Северном Китае, J. Geophys. Res.-Atmos., 118, 1471–1492, https://doi.org/10.1029/2012JD018291, 2013. a

    Уоррен С. и Брандт Р.: Оптические константы льда от ультрафиолета до микроволновая печь: переработанная компиляция, J. Geophys. Res., 113, D14220, https://doi.org/10.1029/2007JD009744, 2008. a, b

    Уоррен, С.Г .: Можно ли с помощью дистанционного зондирования обнаружить черный углерод в снегу?, Дж. Geophys. Рес.-Атмос, 118, 779–786, https://doi.org/10.1029/2012JD018476, 2013. a

    Уоррен, С. Г. и Вискомб, В .: Модель спектральной альбедо снега. II: Снег, содержащий атмосферные аэрозоли, J. Atmos. Sci., 37, 2734–2745, 1980. а, б, в

    Уоррен, С.Г., Брандт, Р.Э., и Гренфелл, Т.К .: Видимый и ближний ультрафиолетовый спектр поглощения льда от проникновения солнечной радиации в снег, Прикладная оптика, 45, 5320–5334, г. 2006 г.а

    Уотсон, Дж. Г .: Резюме анализа органического и элементарного углерода / черного углерода Методы и сравнения, Aerosol Air Qual. Res., 5, 65–102, 2005. a, b

    Wendl, IA, Menking, JA, Färber, R., Gysel, M., Kaspari, SD, Laborde, MJG, and Schwikowski, M .