Часть 3 статья 256 тк рф: Статья 256 ТК РФ. Отпуска по уходу за ребенком

Содержание

Статья 256 ТК РФ 2016-2019. Отпуска по уходу за ребенком. ЮрИнспекция

Может получать Ваш супруг наличными в кассе организации – по доверенности. Никаких проблем. А можете написать заявление о перечислении пособия на лицевой счет в банке. Гражданский кодекс РФ Статья 185. Доверенность 1. Доверенностью признается письменное уполномочие, выдаваемое одним лицом другому лицу для представительства перед третьими лицами. Письменное уполномочие на совершение сделки представителем может быть представлено представляемым непосредственно соответствующему третьему лицу. 4. Доверенность на получение заработной платы и иных платежей, связанных с трудовыми отношениями, на получение вознаграждения авторов и изобретателей, пенсий, пособий и стипендий, вкладов граждан в банках и на получение корреспонденции, в том числе денежной и посылочной, может быть удостоверена также организацией, в которой доверитель работает или учится, жилищно-эксплуатационной организацией по месту его жительства и администрацией стационарного лечебного учреждения, в котором он находится на излечении.

Доверенность на получение представителем гражданина его вклада в банке, денежных средств с его банковского счета, адресованной ему корреспонденции в организациях связи, а также на совершение от имени гражданина иных сделок, указанных в абзаце первом настоящего пункта, может быть удостоверена соответствующими банком или организацией связи. Такая доверенность удостоверяется бесплатно. Т. е. не обязательно нотариально удостоверять доверенность – можно по месту Вашей работы ее оформить согласно п. 4 ст. 185 ГК РФ. Или если пособие будут перечислять на сберкнижку – точно также можно в банке оформить доверенность на получение вклада. Если же Вы имеете в виду, чтобы пособие по уходу за ребенком ему назначили, то такое пособие назначается только лицу, находящемуся в отпуске по уходу за ребенком – статья 256 Трудового кодекса РФ. Тогда Вам надо будет отпуск прерывать и выходить на работу, а супругу написать заявление своему работодателю о предоставлении отпуска по уходу за ребенком.

Ст. 256 ТК РФ.

Отпуска по уходу за ребенком

По заявлению женщины ей предоставляется отпуск по уходу за ребенком до достижения им возраста трех лет. Порядок и сроки выплаты пособия по государственному социальному страхованию в период указанного отпуска определяются федеральными законами.

Отпуска по уходу за ребенком могут быть использованы полностью или по частям также отцом ребенка, бабушкой, дедом, другим родственником или опекуном, фактически осуществляющим уход за ребенком.

По заявлению женщины или лиц, указанных в части второй настоящей статьи, во время нахождения в отпусках по уходу за ребенком они могут работать на условиях неполного рабочего времени или на дому с сохранением права на получение пособия по государственному социальному страхованию.

На период отпуска по уходу за ребенком за работником сохраняется место работы (должность).

Отпуска по уходу за ребенком засчитываются в общий и непрерывный трудовой стаж, а также в стаж работы по специальности (за исключением случаев досрочного назначения страховой пенсии по старости).

1. О порядке финансового обеспечения расходов на выплату ежемесячного пособия по уходу за ребенком лицам, фактически осуществляющим уход за ребенком и не подлежащим обязательному социальному страхованию, см. Постановление Правительства РФ от 30 декабря 2006 г. N 866; разъяснение о порядке назначения и выплаты ежемесячного пособия по уходу за ребенком, утв. Приказом Минздравсоцразвития России и ФСС РФ от 13 апреля 2007 г. N 270/106.

2. Постановлением Правительства РФ от 30 декабря 2006 г. N 865 утв. Положение о назначении и выплате государственных пособий гражданам, имеющим детей” (извлечение) (п. п. 35 – 53.19 не приводятся).

3. Если в период отпуска по уходу за ребенком в возрасте до 3 лет у женщины возникает право на получение оплачиваемого отпуска в связи с обучением в образовательном учреждении, то по заявлению женщины отпуск по уходу за ребенком прерывается и ей предоставляется оплачиваемый учебный отпуск. По его окончании женщина вправе возобновить прерванный отпуск без продления его за счет учебного отпуска.

ст 256 ТК РФ. Отпуска по уходу за ребенком

Главная — ГЛАВА 41. ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛИРОВАНИЯ ТРУДА ЖЕНЩИН, ЛИЦ С СЕМЕЙНЫМИ ОБЯЗАННОСТЯМИ – ст 256 ТК РФ. Отпуска по уходу за ребенком Задать вопрос юристу
По заявлению женщины ей предоставляется отпуск по уходу за ребенком до достижения им возраста трех лет. Порядок и сроки выплаты пособия по государственному социальному страхованию в период указанного отпуска определяются федеральными законами. Отпуска по уходу за ребенком могут быть использованы полностью или по частям также отцом ребенка, бабушкой, дедом, другим родственником или опекуном, фактически осуществляющим уход за ребенком. По заявлению женщины или лиц, указанных в части второй настоящей статьи, во время нахождения в отпусках по уходу за ребенком они могут работать на условиях неполного рабочего времени или на дому с сохранением права на получение пособия по государственному социальному страхованию.

На период отпуска по уходу за ребенком за работником сохраняется место работы (должность). Отпуска по уходу за ребенком засчитываются в общий и непрерывный трудовой стаж, а также в стаж работы по специальности (за исключением случаев досрочного назначения трудовой пенсии по старости).

trkodeks.ru/stat/tk-glava-41/statia-256/

24.04.2020 – Сергей Канский

В 51 год я ушла в декретный отпуст по уходу за внучкой. На дату ухода на пенсию мой ИПК был 102,919, а для расчета пенсии его уменьшили до 101,614. Это правомерно? Мой тел. ***

08.07.2016 – Любовь Белоусова

Здравствуйте. с декретного отпуска вышла досрочно.отработала 8 мес можно ли мне уйти в очередной отпуск

22.05.2016 – Тамара Веселова

Могу ли я обратно оформить отпуск по уходу за ребенком до 1,5 лет, если я работаю, а свекровь на работу, так как сейчас она оформила отпуск по уходу за моим ребенком. И как это все сделать?? Спасибо.

Ответ на вопрос дан по телефону.

19.11.2015 – Павел Моисеенко

Здравствуйте, скажите ,в случае когда родоразрешение произошло путем кесарева сечения к больничному прибавили 16 дней. Может ли супруг взять отпуск по уходу за ребенком через 70 дней после родов,а не через 86?

06.11.2015 – Диана Маркова

в первый день выхода на работу после декретного начальство в тайне от меня планирует провести аттестацию, законно ли это

09.10.2015 – Мария Волкова

Здравствуйте,я работала на предприятии более 4 лет.Родила ребёнка,теперь нахожусь в декрете.Мой бухгалтер теперь перечисляет ежемесячное пособие по уходу за ребёнком в любое время месяца,а не в определённые числа.Правильно ли она делает?

Ответ на вопрос дан по телефону.

09.09.2015 – Любовь Яковалева

Доброе время суток. Моему ребенку 1.3 хочу вернуться на прежнее место работы где проработала 10 лет,за время моего декркта на аботе поменялся деректор который говорит что не может предоставить мне моё место т. к. у меня нет высшего образования. законно ли это? спасибо

Ответ на вопрос дан по телефону.

08.09.2015 – Илья Адвокатов

Здравствуйте, работник по основному мнсту работы находится в отпуске по уходу за ребенком до 1,5 лет и желает выйти на работу в другую организацию внешним совместителем. Законно это или нет. Если да, то каким ее рабочий день должен быть? ( 0,75 ставки или 0,5 ставки)

23.06.2015 – Алина Осипова

У работника закончилась выплата пособия по уходу за ребенком до 1,5 лет 03.06.2015 года. С 04.06.2015 по 30.06.2015 года работник просит предоставить ей отпуск по уходу за ребенком до 3-х лет. Можно ли предоставить ей частичный отпуск если ее рабочее место занято другим работником?

Ответ на вопрос дан по телефону.

09.06.2015 – Диана Александрова

Доброе утро!Я работающая бабушка,могу ли я оформиться на пол ставки,чтобы помогать больше дочери,которая сейчас в декретном отпуске по уходу за реб. до 1,5 года.

Ответ на вопрос дан по телефону.

01.06.2015 – Елизавета Королева

Добрый день. Работаю по срочному трудовому договору, работодатель хочет и он вправе это сделать уволить меня после окончания отпуска по беременности и родам (140 дней). После этого получив трудовую книжку с записью об увольнении планирую устроиться на новое место работы на полный день. Имею ли я право на новом месте работы написать заявление на отпуск по уходу за ребенком до 1.5 лет, и уйти в этот отпуск, выплаты в соц защите оформлять не планирую. Обязан ли будет мне новый работодатель выплачивать пособие до 1,5 лет ребенку в размере 40 процентов с учетом расчета дохода за последние 2 года перед отпуском у другого работодателя. А то не очень хочется получать пособие в соц защите. Спасибо

05.04.2015 – Наталья Филиппова

Мама сидит по уходу за ребенком до 1.5 лет может ли она взять оплачиваемый по учебе отпуск и оформить бабушку

Ответ на вопрос дан по телефону.

05.04.2015 – Даниил Шустиков

Мама сидит по уходу за ребенком до 1.5 лет. Может ли она взять оплачиваемый по учебе отпуск и оформить бабушку?

Ответ на вопрос дан по телефону.

02.04.2015 – Георгий Раков

Здравствуйте! Я нахожусь в декретном отпуске до 1,5 лет, хочу продлить до трех лет. Слышала, что отпуска продлили до трех лет в некоторых регионах, хотела бы узнать наша республика вошла??? Живу в Чеченской Республике. Заранее спасибо!

Ответ на вопрос дан по телефону.

12.03.2015 – Людмила Федорова

Добрый день. С какого числа начинается отсчет отпуска по уходу за ребенком до 1,5 лет? С момента окончания декретного отпуска или с момента рождения ребенка?

Ответ на вопрос дан по телефону.

10.03.2015 – Зинаида Баранова

ребенку 2 года. Выхожу на работу.Обязаны ли мне предоставить прежнее место работы?

12.12.2014 –

Я находусь в декретном отпуске с ребенком до 3-х лет.

Знаю,что и после этого периода я могу (на усмотрение руководства) сохранить за собой рабочее место(проще говоря сидеть еще в неоплачиваемом отпуске).Можно ли ссылку на такую статью в ткрф

Ответ на вопрос дан по телефону.

26.08.2014 – Ника

Скажите , пожалуйста, ребенку 2 года. Хочу выйти на работу. Мама работает в гражданской организации и получает военную пенсию. Может ли она уйти в отпуск по уходу за ребенком до 3 лет и сохранится ли у нее непрерывный стаж? Спасибо.

Ответ на вопрос дан по телефону.

11.04.2014 – Виолетта

Здраствуйте.Моему ребёнку 1,7мес. Месяц назад написала заявление что прерываю декретный отпск и выхожу на работу.Ребёнок стал часто болеть.И мне хотелось бы вернуться обратно в декретный отпуск,могу ли я это сделать и на какую статью ТК мне операться?

Ответ на вопрос дан по телефону.

18.12.2013 – Анна

Здравствуйте! У меня ребенку 1,11 месяцев.

Год назад я вышла на работу на полный рабочий день. Сейчас с ребенком не кому сидеть и мне надо вернуться в декрет обратно. Могу ли я это сделать и на какую статью ТК мне опираться? Заранее спасибо.

03.09.2013 – Оксана

Здпавствуйте! Я получала от соцзащиты пособие по уходу за ребенком до 1,5 лет. Когда ребенку был год я устроилась на работу на полную ставку. Соцзащита не зная продолжала платить пособие. А потом узнала, что я работаю и теперь заставляет выплачивать излишки. Кроме того, отказывается выдавать справку на молочное питание, пока не выплачу всю сумму. Законно ли все это? Что мне делать? Спасибо.

Ответ на вопрос дан по телефону.

30.08.2013 – Алла Борисовна

Здравствуйте! Ответьте, пожалуйста на такой вопрос: потеряет ли бабушка пенсионные выплаты, ей 56 лет, если оформит на себя пособия по уходу за внуком до 1,5 лет, которому на сегодняшний день 8 месяцев. Либо перед ней будет стоять выбор: или получение пособия по уходу, или получение пенсии???? Нигде не трудится, из доходов только пенсия.

11.06.2013 – НАТАЛИЯ…

сноха не работает, сейчас нашла работу, ребенку 2 месяца. я свекровь, работаю. как оформить заявление и какие документы необходимы для оформления отпуска по уходу за ребенком до 1,5лет.

Ответ на вопрос дан по телефону.

29.04.2013 – Ольга

Я нахожусь в отпуске по уходу за ребенком до 1,5 лет. На момент моего ухода в декрет наша зарплата исчислялась как оклад плюс проценты, а теперь сказали будут только проценты, а рабочий день не будет оплачиваться. Я должна буду с утра до пяти вечера бегать по улице и искать рекламодателей, когда раньше я их обзванивала из офиса. Законно ли это?

Ответ на вопрос дан по телефону.

18.03.2013 – Ольга

Здравствуйте. Я нахожусь в декретном отпуске, моему сыну в мае этого года исполнится три года, детского сада на не дадут и оставлять ребенка не с кем. Подскажите, могу я оформить отпуск за свой счет до детского сада или начальник имеет право в этом отказать?

Ответ на вопрос дан по телефону.

06.03.2013 – Елена

Добрый день. Я нахожусь в отпуске по уходу за ребенком до 3 лет (сейчас ребенку 1 год). С сентября (ребенку будет 1,5 года и пособие закончится) я хочу оформить работу на дому. В статье 256 написано, что я могу выйти на работу по сокращенному времени работы ИЛИ перейти на работу на дому. А могу я оформить работу на дом по сокращенному графику? Как это все будет контролироваться? И могут ли мне отказать в переводе работы на дом? Спасибо.

24.09.2012 – Татьяна, Красноярск

Здравствуйте! Я нахожусь в отпуске по уходу за ребенком до 1,5лет. Сейчас ребенку 1 год. Я вышла на работу досрочно. Мне сказали написать заявление о предоставлении времени на кормление. А только под конец месяца, я узнала, что нужно было писать другое заявление о предоставлении неполного рабочего времени, для того чтобы пособие сохранилось. Если я напишу заявление месяцем позже пособие сохраниться или нет?

Ответ на вопрос дан по телефону.

17. 09.2012 – Светлана

Здравствуйте, я работаю в компании на месте сотудника который находится в отпуске по уходом за ребенком.Скорее всего она не выйдет на работу так как проживает в другом городе. Я тоже собираюсь в декрет, могу ли я расчитывать на сохранении за мной рабочего места? Если договор заключен со мной: на время отсутствия основного работника?

10.08.2012 – Ольга

Здравствуйте! Я вышла на работу досрочно из декретного отпуска, но мой руководитель предоставил мне другое место работы и другую должность. Соответственно мне пришлось написать заявление о переводе на другую должность. Имел ли право руководитель перевести меня на другую должность в другой офис и могу ли я потребовать перевода на прежнее место работы?

Ответ на вопрос дан по телефону.

11.05.2012 – Анна, Магадан

здравствуйте. Я мать одиночка. Находилась в отпуске по уходу за ребенком до 1,5 лет, после чего вышла на работу. Меня перевели на точку с маленьким заработком.

Из за этого хочу уволиться. Сейчас ребенку 1,11 почти 2 года. Есть информация что при написании заявления на увольнение по собственному желанию, организация обязана мне предоставить увольнение в течении 3х дней и 2 недели отрабатывать я не обязана. Так ли это? И могу ли я потребовать перевода на другую точку с более высокой оплатой?

Ответ на вопрос дан по телефону.

06.04.2012 – Лилия

Здравствуйте. Нахожусь в отпуске по уходу за ребенком до трех лет. Ребенку сейчас два года. Хочу выйти поработать полный день за полную ставку но только на три месяца, а потом опять уйти в отпуск по уходу до трех лет до лостижения ребенком трехлетнего возраста. Могу ли я так поступить и на какую норму какого закона мне опираться?
Спасибо

Ответ на вопрос дан по телефону.

04.04.2012 – Светлана

Подскажите пожалуйста, что мне делать! Дочери исполняется 1,5 года и я хочу выйти на работу. До декретного отпуска работала учителем начальных классов, но сейчас директор мне предлагает работу на группе продленного дня и несколько часов.

Насколько это правомерно??? Спасибо!!!

Ответ на вопрос дан по телефону.

03.04.2012 – андрей

Возможно ли нахождения в отпуске по уходу за детьми обоим родителям

28.03.2012 – эльмира

Здравствуйте.Нахожусь в отпуске по уходу за ребенком,нам сейчас 1,8.Наш филиал закрылся,на заявление о том что я хочу выйти досрочно на работу мне отказали,мотивируя отсутствием филиала в моем городе.Могу ли я что то еще предпринять.Они говорят увольняйтесь по собственному,но я бы не хотела.Заранее спасибо

Ответ на вопрос дан по телефону.

26.02.2012 – Аня Р.

Здравствуйте. Нахожусь в отпуске по уходу за ребенком (2года 3 месяца). Выхожу на работу сейчас. Рабочий день до 19.00ч. Не успеваю забрать ребенка из сада. Подскажите имею ли я право сократить свой рабочий день на некоторое время. Если имею, то на какую статью опираться? Спасибо.

21.02.2012 – Наталья

Здравствуйте. Я нахожусь в отпуске по уходу за ребенком до 1.

5 лет, могу ли я выйти на работу раньше, чем через 1.5 года

Ответ на вопрос дан по телефону.

24.01.2012 – Саргы

здравствуйте. нахожусь в отпуске потуходу за ребенком до 1,5 лет и одновременно работаю учителем в школе на 0,5 ставки. хочу знать свои права. Если у меня 9 часов в неделю, должна ли я работать вне этих часов, в праздничные дни, послеобеденное время, в дни ,когда нету уроков. ответьте пожалуйста. спасибо,спасибо

Ответ на вопрос дан по телефону.

10.01.2012 – Любовь

Подскажите,пожалуйста,ребенку год и три месяца, я написала заявление и вышла на работу, но полный рабочий день меня сейчас не устраивает. Имею ли я право работать половину рабочего дня без перехода на пол ставки?

Ответ на вопрос дан по телефону.

26.11.2011 – Ансокова Татьяна

Мне 55 лет, но я еще преподаю в школе. Внуку 1 год 8 месяцев. Дочь хочет выйти на работу. Могу ли я ухаживать за внуком, пока ему не исполниться 3 года? Сохраниться ли за мной место работы?В праве ли работодатель отказать мне в этом отпуске?

18. 11.2011 – натали

здравствуйте.я нахожусь в декретном отпуке,ребенку 1г.,4м.жду 2го срок 12 недель.чтоб сохранить сумму декретных выплат на следующего ребенка мне нужно выйти на работу или я могу взять отпуск от 1,5 до 3 лет? заранее спасибо

03.11.2011 – Мария

Здраствуйте. У меня к Вам вопрос, я с 1 февраля 2008 года работала экономистом в организации, с ноября того же года ушла в декретный отпуск. Год назад организацию расформировали, сделали одну из многих, которая находится в мурманске, либо в питере. Должность мою тоже сократили год назад. А трудовую книжку отправили в Питер в самое главное учреждение, которое создали на базе КЭЧ и ОМИС. О сокращении моей должности официально меня никто не уведомлял. Организация переименовывалась. скажите будут ли проблемы с Пенсионным фондом из-за разных печатей, и могу ли я расчитывать на какую-либо компенсацию? Отпуск по уходу за ребенком до 3-х лет заканчивается 27 января2012 года. Заранее спасибо за ответ.

Ответ на вопрос дан по телефону.

31.10.2011 – Елена

Находусь в отпуске по уходу за ребенком до 3-х лет, ребенку годик, на работе просят написать заявление по собственному желанию, на сколько это правомерно?

Ответ на вопрос дан по телефону.

20.10.2011 – Людмила

Я проживаю в районе приравненному к районам Крайнего Севера. Сейчас нахожусь в отпуске по уходу за ребёнком до 3-х лет. Имею ли я право воспользоваться льготным оплачиваемым проездом к месту отдыха и обратно.

Ответ на вопрос дан по телефону.

18.10.2011 – Елена

Здравствуйте. Нахожусь в отпуске по уходу за ребенком (2года 3 месяца). Выхожу на работу сейчас. Рабочий день до 18.00ч. Не успеваю забрать ребенка из сада. Подскажите имею ли я право сократить свой рабочий день на некоторое время. Если имею, то на какую статью опираться? Спасибо.

Ответ на вопрос дан по телефону.

05.10.2011 – Регина

Выхожу на работу после отпуска по уходу за ребенком до 1,5лет, на момент ухода в декрет у меня был определенный функционал, а перед выходом на работу мне сообщили,что функционал будет другой.т.е.мне его просто сократили,а меня это не устраивает,подскажите как мне лучше действовать в данной ситуации?

Ответ на вопрос дан по телефону.

31.08.2011 – Алёна

Добрый день,нахожусь в отпуске по уходу за ребёнком,работадатель предлагает выйти на работу(не полный рабочий день).Как оформляется документально и потеряю ли я право ,на сохранение отпуска до 3-х лет

19.08.2011 – Юлия

Здравствуйте, подскажите, нахожусь в отпуске по уходу за ребенком, на работе идет сокращение штата и поговаривают что уберут декретников, правомерно ли это и еще могут ли мне не подписать заявление по уходу до 3-х лет в этой ситуации.

Ответ на вопрос дан по телефону.

08.07.2011 – Татьяна

Ребёнку скоро 1,5 года собираюсь выходить на работу, я мать одиночка в городе где проживаю никого из родных нет, а меня переводять работать в другой отдел где есть ночные смены и смены в выходные дни, раньше работала 8 часов пятидневку имеют ли они на это право?

Ответ на вопрос дан по телефону.

12.06.2011 – Аня

Нахожусь в отпуске по уходу за ребенком, сыну год, через 6 месяцев предприятие, где я работаю, собираются закрывать. Как мне быть?

Ответ на вопрос дан по телефону.

30.05.2011 – ирина

Скажите, а зарплата сохраняется. прежняя, или могут

23.05.2011 – наталья

нахожусь в отпуске по уходу за ребенком, дочке 5 месяцев.Собираюсь выходить на работу, с дочкой будет сидеть бабушка, бабушка на пенсии, вожможно ли оформить на нее пособия по уходу за ребенком и какие нужно для этого документы, папа ребенка работает???

Ответ на вопрос дан по телефону.

02.05.2011 – Людмила

ребенку три месяца. я учусь. может ли моя мама взять на работе декретный отпуск до 1,5 лет. мама не пенсионерка

08.02.2011 – Ирина

Должность сохраняется, это понятно. А сохраняется ли зарплата? Хочу выйти на работу досрочно, но мне говорят, что скорее всего буду работать в другом отделе и зарплату получать в размере оклада, хотя до декрета получала в 2,5 раза больше оклада

Ответ на вопрос дан по телефону.

03.02.2011 – Ольга

А вот если семья многодетная и ожидает появления двойни может ли она расчитывать на получения отпуска по уходу за ребенком до 1.5лет обоими родителями?

Ответ на вопрос дан по телефону.

27.12.2010 – Василий

Возможно ли нахождения в отпуске по уходу за детьми обоим родителям

22.11.2010 – Лонид

Юлина, чем соцзащита мотивировала свой отказ?

Ответ на вопрос дан по телефону.

22.11.2010 – Лонид

если мать ребёнка в момент его рождения безработная, может ли бабушка взять отпуск по уходу за ребёнком?

Ответ на вопрос дан по телефону.

11.11.2010 – Юлина

А нам соцзащита отказала в этом пособии.Хотя ни опекун ни другой член семьи этот отпуск не использует.

Ответ на вопрос дан по телефону.

досрочный выход из отпуска по уходу за ребенком на неполный рабочий день — Дайджесты новостей

Работница досрочно прекращает отпуск по уходу за ребенком до полутора лет (ребенку 1 год 3 месяца), график работы на рабочем месте 12- часовой (два дня с утра, два выходных, два дня в ночь).
Может ли работодатель отказать работнице работать неполную рабочую смену (неделю)?

Сообщаю Вам следующее:

Нет, работодатель не может отказать работнице работать неполную рабочую смену (неделю) (ч. 2 ст. 93, ч. 3 ст. 256 ТК РФ, абз. 3 п. 13 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 28.01.2014 N 1). Иначе вас могут привлечь к административной ответственности по ч. 1, 2 ст. 5.27 КоАП РФ.

Документы КонсультантПлюс для ознакомления:

Документ 1

Как оформить досрочный выход из отпуска по уходу за ребенком на неполный рабочий день

Оглавление:

На что обратить внимание при получении от работника заявления о досрочном выходе из отпуска по уходу за ребенком на неполный рабочий день
Как составить дополнительное соглашение к трудовому договору о досрочном выходе из отпуска по уходу за ребенком на неполный рабочий день
Как издать приказ о досрочном выходе из отпуска по уходу за ребенком на неполный рабочий день
Как оформлять табель учета рабочего времени при досрочном выходе работника из отпуска по уходу за ребенком на неполный рабочий день

На что обратить внимание при получении от работника заявления о досрочном выходе из отпуска по уходу за ребенком на неполный рабочий день

Для установления неполного рабочего дня работник должен предоставить вам заявление. Вы обязаны удовлетворить просьбу работника выйти на работу на неполный рабочий день с учетом ч. 2 ст. 93, ч. 3 ст. 256 ТК РФ, абз. 3 п. 13 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 28.01.2014 N 1. Иначе вас могут привлечь к административной ответственности по ч. 1, 2 ст. 5.27 КоАП РФ.

Заявление оформляется в произвольной форме, так как нормативно установленной нет. Проверьте в нем следующее:

дату выхода работника на неполный рабочий день;
желаемый режим работы;
период работы в режиме неполного рабочего дня.

Это позволит правильно оформить дополнительное соглашение и приказ, а также избежать ошибок при установлении продолжительности рабочего времени.

Аналогичным образом нужно поступить, если работник просит установить ему неполную рабочую неделю или неполный рабочий день совместно с неполной рабочей неделей, так как это тоже виды неполного рабочего времени в соответствии с ч. 1 ст. 93 ТК РФ.

Подробнее в материале:
Готовое решение: Как оформить досрочный выход из отпуска по уходу за ребенком на неполный рабочий день (КонсультантПлюс, 2020) {КонсультантПлюс}

Документ 2

Неполный рабочий день в отпуске по уходу за ребенком: оформление и оплата

Во время отпуска по уходу за ребенком работница может работать неполное рабочее время. Отказать ей в этом нельзя.

Для оформления нужны заявление работницы об установлении неполного времени, приказ и дополнительное соглашение к трудовому договору (ст. ст. 93, 256 ТК РФ).

Бланк заявления

Бланк приказа

Лучше, если рабочий день будет минимум на два часа короче обычного. Иначе ФСС может отказаться возмещать пособие (Письмо ФСС от 22.03.2010 N 02-03-13/08-2498).

{Типовая ситуация: Неполный рабочий день в отпуске по уходу за ребенком: оформление и оплата (Издательство «Главная книга», 2020) {КонсультантПлюс}}

Документ 3

Статья 93. Неполное рабочее время

По соглашению сторон трудового договора работнику как при приеме на работу, так и впоследствии может устанавливаться неполное рабочее время (неполный рабочий день (смена) и (или) неполная рабочая неделя, в том числе с разделением рабочего дня на части). Неполное рабочее время может устанавливаться как без ограничения срока, так и на любой согласованный сторонами трудового договора срок.

Работодатель обязан устанавливать неполное рабочее время по просьбе беременной женщины, одного из родителей (опекуна, попечителя), имеющего ребенка в возрасте до четырнадцати лет (ребенка-инвалида в возрасте до восемнадцати лет), а также лица, осуществляющего уход за больным членом семьи в соответствии с медицинским заключением, выданным в порядке, установленном федеральными законами и иными нормативными правовыми актами Российской Федерации. При этом неполное рабочее время устанавливается на удобный для работника срок, но не более чем на период наличия обстоятельств, явившихся основанием для обязательного установления неполного рабочего времени, а режим рабочего времени и времени отдыха, включая продолжительность ежедневной работы (смены), время начала и окончания работы, время перерывов в работе, устанавливается в соответствии с пожеланиями работника с учетом условий производства (работы) у данного работодателя.

При работе на условиях неполного рабочего времени оплата труда работника производится пропорционально отработанному им времени или в зависимости от выполненного им объема работ.

Работа на условиях неполного рабочего времени не влечет для работников каких-либо ограничений продолжительности ежегодного основного оплачиваемого отпуска, исчисления трудового стажа и других трудовых прав.

ст. 93, «Трудовой кодекс Российской Федерации» от 30.12.2001 N 197-ФЗ (ред. от 31.07.2020) {КонсультантПлюс}

Статья 256. Отпуска по уходу за ребенком

…По заявлению женщины или лиц, указанных в части второй настоящей статьи, во время нахождения в отпусках по уходу за ребенком они могут работать на условиях неполного рабочего времени или на дому с сохранением права на получение пособия по государственному социальному страхованию.

На период отпуска по уходу за ребенком за работником сохраняется место работы (должность).

ст. 256, «Трудовой кодекс Российской Федерации» от 30.12.2001 N 197-ФЗ (ред. от 31.07.2020) {КонсультантПлюс}

Документ 4

…Согласно статье 93 ТК РФ неполный рабочий день (смена) или неполная рабочая неделя устанавливается беременным женщинам, одному из родителей (опекуну, попечителю), имеющему ребенка в возрасте до четырнадцати лет (ребенка-инвалида в возрасте до восемнадцати лет), лицу, осуществляющему уход за больным членом семьи в соответствии с медицинским заключением. Предоставление такой продолжительности рабочего времени осуществляется на основании заявления указанных лиц и является обязанностью работодателя. Данное правило распространяется и на других лиц, воспитывающих детей в возрасте до четырнадцати лет (ребенка-инвалида в возрасте до восемнадцати лет) без матери. Оплата труда в таком случае производится пропорционально отработанному времени или в зависимости от выполненного объема работ.

Постановление Пленума Верховного Суда РФ от 28.01.2014 N 1 «О применении законодательства, регулирующего труд женщин, лиц с семейными обязанностями и несовершеннолетних» {КонсультантПлюс}

Ответ подготовил Консультант Регионального информационного центра сети КонсультантПлюс

Гадисламова Ирина Мидхатовна

Ответ актуален на 17.08.2020 г.

Статья 256. ТК РФ в последней редакции 2020 года

Определение ВС РФ N 19-В09-19 от 29 октября 2009 г.

Согласно статье 424 Трудового кодекса Российской Федерации настоящий Кодекс применяется к правоотношениям, возникшим после введения его в действие.

Определение ВС РФ N 51-КГ13-7 от 28 июня 2013 г.

При этом, нормативные акты СССР и Российской Федерации, изданные до введения в действие Трудового кодекса Российской Федерации, согласно ст. 423 Трудового кодекса Российской Федерации, применяются постольку, поскольку они не противоречат настоящему Кодексу.

Определение ВС РФ N 18-Г09-15 от 13 августа 2009 г.

Таким образом, следует признать обоснованным суждение суда о том, что решение об объявлении забастовки было принято с нарушениями, влекущими в силу статьи 413 Трудового кодекса РФ признание ее незаконной.

Определение ВС РФ N 78-Г08-5 от 21 марта 2008 г.

В соответствии с частью 8 статьи 412 Трудового кодекса РФ необеспечение минимума необходимых работ является основанием для признания забастовки незаконной.

Определение ВС РФ N 33-Г12-3 от 23 марта 2012 г.

В соответствии с требованиями статьи 410 Трудового кодекса Российской Федерации после пяти календарных дней работы примирительной комиссии может быть однократно объявлена часовая предупредительная забастовка, о которой работодатель должен быть предупрежден в письменной форме не позднее чем за три рабочих дня.

Определение ВС РФ N 48-Г10-24 от 8 октября 2010 г.

В силу части 2 статьи 409 Трудового кодекса РФ забастовка как средство разрешения коллективного трудового спора допускается в случаях, если примирительные процедуры не привели к разрешению коллективного трудового спора либо работодатель уклоняется от примирительных процедур, не выполняет соглашение, достигнутое в ходе разрешения коллективного трудового спора.

Определение ВС РФ N 74-Г06-4 от 10 февраля 2006 г.

Как видно из материалов дела, стороны не достигли соглашения относительно кандидатуры посредника и в силу части 3 статьи 406 ТК РФ им было необходимо приступить к созданию трудового арбитража, который в данном случае являлся обязательной процедурой, так как забастовка объявлялась в организации, в которой ее проведение ограничено законом.

Определение ВС РФ N 83-АПГ12-5 от 7 сентября 2012 г.

При объявлении забастовки предусмотренные ст. ст. 401 – 404 ТК РФ примирительные процедуры работниками ОАО не соблюдались, перечень минимума необходимых работ, выполняемых в период проведения забастовки работниками организации не устанавливался.

Определение ВС РФ N 66-Г12-2 от 2 марта 2012 г.

6 июня 2011 года состоялось заседание примирительной комиссии, по результатам работы которой, 7 июня 2011 года сторонами был подписан протокол разногласий о продолжении рассмотрения коллективного трудового спора с участием посредника, в соответствии с положениями статьи 403 Трудового кодекса Российской Федерации.

Определение ВС РФ N 45-Г07-18 от 7 сентября 2007 г.

В частности, в соответствии со ст. 402 ТК РФ решение о создании примирительной комиссии должно быть оформлено приказом работодателя – РАО.

Больничный в отпуске по уходу за ребенком

Главная → Статьи → Больничный в отпуске по уходу за ребенком

Сотрудница находится в отпуске по уходу за ребенком до 3 лет. Ребенку 2,5 года. Сама сотрудница сломала ногу. Период нетрудоспособности полностью пришелся на отпуск по уходу за ребенком. Сотрудница во время отпуска по уходу за ребенком не работает на условиях неполного рабочего времени и не выполняет работу на дому. Необходимо ли ей начислить и выплатить пособие по временной нетрудоспособности?

Отпуск по уходу за ребенком до достижения им возраста трех лет предоставляется работающей по трудовому договору женщине по основаниям и в порядке, предусмотренными в ст. 256 ТК РФ. Цель такого отпуска – освободить женщину на период отпуска от работы с сохранением за ней рабочего места. Поэтому трудовые отношения на период отпуска сохраняются, а женщина, находящаяся в отпуске по уходу за ребенком, относится к категории лиц, работающих по трудовому договору, хотя фактически она и не выходит на работу.

Согласно ст. 183 ТК РФ при временной нетрудоспособности работодатель выплачивает работнику пособие по временной нетрудоспособности в соответствии с федеральными законами, при этом размеры пособий по временной нетрудоспособности и условия их выплаты устанавливаются федеральными законами.

Порядок назначения и выплаты пособия по временной нетрудоспособности регулируется Федеральным законом от 29.12.2006 № 255-ФЗ “Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством” (далее – Закон № 255-ФЗ).

Лица, работающие по трудовым договорам, подлежат обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством, и, как следствие, являются застрахованными лицами (ст. 2 Закона № 255-ФЗ).

На основании ч. 8 ст. 6 Закона № 255-ФЗ пособие по временной нетрудоспособности выплачивается застрахованному лицу в предусмотренных данным Законом случаях за календарные дни, приходящиеся на соответствующий период, за исключением периодов, перечисленных в ч. 1 ст. 9 Закона № 255-ФЗ.

В частности, в соответствии с п. 1 ч. 1 ст. 9 Закона № 255-ФЗ пособие по временной нетрудоспособности не выплачивается застрахованному лицу за период освобождения сотрудника от работы с полным или частичным сохранением заработной платы или без оплаты в соответствии с законодательством Российской Федерации, за исключением случаев утраты трудоспособности работником вследствие заболевания или травмы в период ежегодного оплачиваемого отпуска.

Одним из таких периодов, когда работник освобождается от работы, является отпуск по уходу за ребенком до достижения им возраста трех лет (ст. 256 ТК РФ) (Отпуск по уходу за ребенком до достижения им возраста трех лет не признается периодом освобождения от работы, если работник, находящийся в таком отпуске, работает на условиях неполного рабочего времени или на дому. При наступлении у такого работника временной нетрудоспособности (в том числе вызванной необходимостью осуществления ухода за больным членом семьи) больничный лист выдается на общих основаниях (п. 23 и п. 40 Порядка). Соответственно, в такой ситуации пособие по временной нетрудоспособности должно быть выплачено.).

Следовательно, при наступлении временной нетрудоспособности сотрудницы в период ее нахождения в отпуске по уходу за ребенком до достижения им возраста трех лет пособие по временной нетрудоспособности не назначается и не выплачивается.

Отметим также, что в случае, когда отпуск по уходу за ребенком закончился, а работница продолжает болеть, то листок нетрудоспособности выдается и пособие по временной нетрудоспособности выплачивается со дня окончания указанного отпуска (п. 22 Порядка выдачи листков нетрудоспособности, утвержденного приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 29.06.2011 № 624н).

Ответ подготовил: Панова Наталья, эксперт службы Правового консалтинга ГАРАНТ
Контроль качества ответа: Воронова Елена, рецензент службы Правового консалтинга ГАРАНТ

Также читайте:

Цифровая медицина — реальность ближайшего будущего
Врачам предписано выдавать электронные рецепты своим пациентам
Персональные данные пациентов в медицинских организациях: требования к обработке и ответственность

Свежие новости цифровой экономики на нашем канале в Телеграм

Нужна электронная подпись для врача?
Достаточно оставить заявку. Мы поможем выбрать нужный в вашем случае тип сертификата электронной подписи,
расскажем как его применить и предоставим другие дополнительные услуги. Оставить заявку >>

Нужна электронная подпись для маркировки лекарств?
Достаточно оставить заявку. Мы поможем выбрать нужный тип сертификата электронной подписи,
расскажем как его применить и предоставим другие дополнительные услуги. Оставить заявку >>

Декретный отпуск | PhD в России

Реклама от Google

Декрет и отпуск по уходу за ребенком для преподавательниц вуза

Содержание

Общие положения

Отпуск по беременности и родам (декретный отпуск) предоставляется сотрудникам на установленный период времени до и после рождения ребёнка. Право на отпуск по беременности и родам регулируется статьей 255 Трудового Кодекса Российской Федерации.

Женщинам по их заявлению и на основании выданного в установленном порядке листка нетрудоспособности предоставляются отпуска по беременности и родам продолжительностью 70 (в случае многоплодной беременности — 84) календарных дней до родов и 70 (в случае осложненных родов — 86, при рождении двух или более детей — 110) календарных дней после родов с выплатой пособия по государственному социальному страхованию в установленном федеральными законами размере.

По заявлению одного из родителей, ему предоставляется отпуск по уходу за ребенком до достижения им возраста трех лет (статья 256 ТК РФ).Порядок и сроки выплаты пособия по государственному социальному страхованию в период указанного отпуска определяются федеральными законами. Отпуска по уходу за ребенком могут быть использованы полностью или по частям также отцом ребенка, бабушкой, дедом, другим родственником или опекуном, фактически осуществляющим уход за ребенком. По заявлению женщины или вышеуказанных лиц, во время нахождения в отпусках по уходу за ребенком они могут работать на условиях неполного рабочего времени или на дому с сохранением права на получение пособия по государственному социальному страхованию.

Реклама от Google

Согласно ст. 256 Трудового кодекса РФ, на период отпуска по уходу за ребенком за работником сохраняется место работы (должность). На период отпуска по уходу за ребенком за работником сохраняется место работы (должность). Отпуска по уходу за ребенком засчитываются в общий и непрерывный трудовой стаж, а также в стаж работы по специальности (за исключением случаев досрочного назначения трудовой пенсии по старости).

После выхода из отпуска по уходу за ребенком работодатель обязан вас принять на Вашу должность и место работы. Если рабочее место сократили (кафедру и вуз расформировали — поглотили), то уже после вашего выхода из отпуска по уходу за ребенком работодатель должен уведомить вас письменно о переводе на другую должность за 2 месяца, согласно ст. 74 ТК РФ.

В случае, когда по причинам, связанным с изменением организационных или технологических условий труда (изменения в технике и технологии производства, структурная реорганизация производства, другие причины), определенные сторонами условия трудового договора не могут быть сохранены, допускается их изменение по инициативе работодателя, за исключением изменения трудовой функции работника.

О предстоящих изменениях определенных сторонами условий трудового договора, а также о причинах, вызвавших необходимость таких изменений, работодатель обязан уведомить работника в письменной форме не позднее чем за 2 месяца, если иное не предусмотрено ТК РФ.

Если работник не согласен работать в новых условиях, то работодатель обязан в письменной форме предложить ему другую имеющуюся у работодателя работу (как вакантную должность или работу, соответствующую квалификации работника, так и вакантную нижестоящую должность или нижеоплачиваемую работу), которую работник может выполнять с учетом его состояния здоровья. При этом работодатель обязан предлагать работнику все отвечающие указанным требованиям вакансии, имеющиеся у него в данной местности. Предлагать вакансии в других местностях работодатель обязан, если это предусмотрено коллективным договором, соглашениями, трудовым договором.

При отсутствии указанной работы или отказе работника от предложенной работы трудовой договор прекращается в соответствии с п. 7 ч. 1 ст. 77 ТК РФ.

Ректор обязан продлить трудовой договор до окончания беременности преподавателя

Как известно, ректор вуза заключает со штатным преподавателем срочный трудовой договор (на срок до пяти лет). При этом заключение срочного трудового договора не может ущемлять законные права и интересы работников. В случае истечения срочного трудового договора в период беременности женщины и неперезаключения его на другой срок (статья 261 ТК РФ), работодатель обязан по ее письменному заявлению продлить срок ТД:

Расторжение трудового договора по инициативе работодателя с беременной женщиной не допускается, за исключением случаев ликвидации организации либо прекращения деятельности индивидуальным предпринимателем.
В случае истечения срочного трудового договора в период беременности женщины работодатель обязан по ее письменному заявлению и при предоставлении медицинской справки, подтверждающей состояние беременности, продлить срок действия трудового договора до окончания беременности. Женщина, срок действия трудового договора с которой был продлен до окончания беременности, обязана по запросу работодателя, но не чаще чем один раз в три месяца, предоставлять медицинскую справку, подтверждающую состояние беременности. Если при этом женщина фактически продолжает работать после окончания беременности, то работодатель имеет право расторгнуть трудовой договор с ней в связи с истечением срока его действия в течение недели со дня, когда работодатель узнал или должен был узнать о факте окончания беременности.

Допускается увольнение женщины в связи с истечением срока трудового договора в период ее беременности, если трудовой договор был заключен на время исполнения обязанностей отсутствующего работника и невозможно с письменного согласия женщины перевести ее до окончания беременности на другую имеющуюся у работодателя работу (как вакантную должность или работу, соответствующую квалификации женщины, так и вакантную нижестоящую должность или нижеоплачиваемую работу), которую женщина может выполнять с учетом ее состояния здоровья. При этом работодатель обязан предлагать ей все отвечающие указанным требованиям вакансии, имеющиеся у него в данной местности. Предлагать вакансии в других местностях работодатель обязан, если это предусмотрено коллективным договором, соглашениями, трудовым договором.

Если Ваш работодатель нарушает трудовое законодательство, Вы вправе обратиться сразу же в трудовую инспекцию (районная или городская государственная инспекция труда) и/или прокуратуру.

Завершение периода отпуска по уходу за ребенком не обязывает ректора автоматически продлить срочный трудовой договор

Запрет на увольнение по инициативе работодателя работников в период пребывания в отпуске (в том числе и в отпуске по уходу за ребенком) содержится в статье 81 ТК РФ. Кроме того, согласно части 5 статьи 332 Трудового Кодекса Российской Федерации, не проводится конкурс на замещение должностей научно-педагогических работников, занимаемых беременными женщинами и должностей научно-педагогических работников, занимаемых по трудовому договору, заключенному на неопределенный срок, женщинами, имеющими детей в возрасте до трех лет. Однако срок трудового договора не продлевается автоматически в связи с завершением нахождения работника в отпуске по уходу за ребенком, так как увольнение по истечении срока трудовой договора, предусмотренное пунктом 2 статьи 77 ТК РФ, является самостоятельным основанием для прекращения трудового договора и не относится к расторжению договора по инициативе работодателя. Права и гарантии, предусмотренные трудовым законодательством (в том числе сохранение места работы на период отпуска в соответствии со статьей 256 ТК РФ), распространяются на работника только на период действия его трудового договора и отпуска по уходу за ребенком. И увольняется такой работник в связи с неизбранием по конкурсу на должность научно-педагогического работника или истечение срока избрания по конкурсу (часть 4 статьи 336 ТК РФ и часть седьмая статьи 332 ТК РФ).

Поэтому в случае, когда срок срочного трудового договора преподавателя заканчивается до или после завершения периода отпуска по уходу за ребенком, необходимо перед оформлением отпуска по беременности и родам и отпуска по уходу за ребенком предупредить работника о дате окончания трудового договора и необходимости участия в конкурсе на замещение данной должности. Ведь согласно статье 79 ТК РФ срочный ТД прекращается с истечением срока его действия:

Срочный трудовой договор прекращается с истечением срока его действия. О прекращении трудового договора в связи с истечением срока его действия работник должен быть предупрежден в письменной форме не менее чем за три календарных дня до увольнения, за исключением случаев, когда истекает срок действия срочного трудового договора, заключенного на время исполнения обязанностей отсутствующего работника.

В случае непрохождения конкурса и непродления ТД, трудовой договор с преподавателем прекращается со ссылкой на пункт 2 части 1 статьи 77 ТК — истечение срока трудового договора с внесением соответствующей записи в трудовую книжку. В этом случае преподаватель должен быть предупрежден о предстоящем увольнении не менее чем за три дня. Таким образом, истечение срока трудового договора и непрохождение конкурса позволяет ректору уволить преподавателя после завершения периода отпуска по уходу за ребенком.

Вместе с этим читают:
• Декретный отпуск и подача документов на доцента
• Конкурс на вакантную должность
• Трудовой договор с вузом
• Конкурс ППС

Реклама от Google

– ключевой механизм переключения инсулиновой сигнализации.

Biochem J. 1998, 1 августа; 333 (Pt 3): 471–490.

Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Университетский колледж Лондона, Гауэр-стрит, Лондон, WC1E 6BT, Великобритания. [email protected]

Эта статья была исправлена. См. Исправление в томе 335 на странице 711.

Эта статья цитируется другими статьями в PMC.

Abstract

Инсулин играет ключевую роль в регулировании широкого спектра клеточных процессов.Однако до недавнего времени было мало что известно о сигнальных путях, которые участвуют в связывании рецептора инсулина с ответами нижестоящего. Теперь очевидно, что активация фосфоинозитид-3-киназы класса 1a (PI 3-киназа) необходима и в некоторых случаях достаточна для того, чтобы вызвать многие эффекты инсулина на метаболизм глюкозы и липидов. Липидные продукты PI 3-киназы действуют как мембранные якоря и аллостерические регуляторы, служа для локализации и активации последующих ферментов и их белковых субстратов.Один из основных способов, которыми эти липидные продукты PI 3-киназы действуют в передаче сигналов инсулина, заключается в связывании с доменами гомологии плекстрина (PH) фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы (PDK) и протеинкиназы B (PKB) и в процессе регулирования фосфорилирования. ПКБ ПДК. Используя такие механизмы, PI 3-киназа может действовать как молекулярный переключатель для регулирования активности каскадов серин / треонин-специфических киназ, важных для опосредования эффектов инсулина на конечные ответы.

Полный текст

Полный текст этой статьи доступен в формате PDF (509 КБ).

Избранные ссылки

Эти ссылки находятся в PubMed. Это может быть не полный список ссылок из этой статьи.

Поусон Т., Гиш Г.Д. Домены Sh3 и Sh4: от структуры к функции. Клетка. 1992 30 октября; 71 (3): 359–362. [PubMed] [Google Scholar]
Стивенс Л. Р., Джексон Т. Р., Хокинс П. Т.. Стимулируемый агонистами синтез фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфата: новая внутриклеточная сигнальная система? Biochim Biophys Acta. 1993, 7 октября; 1179 (1): 27–75.[PubMed] [Google Scholar]
Ванхезебрук Б., Ливерс С.Дж., Панайоту Г., Уотерфилд, доктор медицины. Фосфоинозитид-3-киназы: консервативное семейство сигнальных преобразователей. Trends Biochem Sci. 1997 июл; 22 (7): 267–272. [PubMed] [Google Scholar]
Toker A, Cantley LC. Передача сигналов через липидные продукты фосфоинозитид-3-ОН киназы. Природа. 1997, 12 июня; 387 (6634): 673–676. [PubMed] [Google Scholar]
Холман Г.Д., Касуга М. От рецептора к транспортеру: передача сигналов инсулина транспорту глюкозы.Диабетология. 1997 сентябрь; 40 (9): 991–1003. [PubMed] [Google Scholar]
Shepherd PR, Navé BT, O’Rahilly S. Роль фосфоинозитид-3-киназы в передаче сигналов инсулина. J Mol Endocrinol. 1996 декабрь; 17 (3): 175–184. [PubMed] [Google Scholar]
Rittenhouse SE. Активация фосфоинозитид-3-киназы и функция тромбоцитов. Кровь. 15 декабря 1996 г .; 88 (12): 4401–4414. [PubMed] [Google Scholar]
Де Камилли П., Эмр С.Д., Макферсон П.С., Новик П. Фосфоинозитиды как регуляторы мембранного движения.Наука. 1996 15 марта; 271 (5255): 1533–1539. [PubMed] [Google Scholar]
Shepherd PR, Reaves BJ, Davidson HW. Фосфоинозитид-3-киназы и мембранный трафик. Trends Cell Biol. 1996 Март; 6 (3): 92–97. [PubMed] [Google Scholar]
Courtneidge SA, Heber A. Белок массой 81 кД в комплексе со средним Т-антигеном и pp60c-src: возможная фосфатидилинозитолкиназа. Клетка. 1987 25 сентября; 50 (7): 1031–1037. [PubMed] [Google Scholar]
Уитмен М., Даунс С.П., Киллер М., Келлер Т., Кэнтли Л.Фосфатидилинозитолкиназа типа I образует новый инозитолфолипид, фосфатидилинозитол-3-фосфат. Природа. 14 апреля 1988 г .; 332 (6165): 644–646. [PubMed] [Google Scholar]
Трейнор-Каплан А.Э., Харрис А.Л., Томпсон Б.Л., Тейлор П., Склар Л.А. Фосфолипид, содержащий инозитолтетракисфосфат, в активированных нейтрофилах. Природа. 28 июля 1988 г .; 334 (6180): 353–356. [PubMed] [Google Scholar]
Стивенс Л., Эгиноа А., Кори С., Джексон Т., Хокинс П.Т. Рецептор стимулировал накопление фосфатидилинозитол (3,4,5) -трисфосфата с помощью G-белков опосредованных путей в клетках, полученных из миелоида человека.EMBO J. 1993 Jun; 12 (6): 2265–2273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Стивенс Л. Р., Хьюз К. Т., Ирвин РФ. Путь синтеза фосфатидилинозит (3,4,5) -трисфосфата в активированных нейтрофилах. Природа. 1991 2 мая; 351 (6321): 33–39. [PubMed] [Google Scholar]
Navé BT, Siddle K, Shepherd PR. Эфиры форбола стимулируют продукцию фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата в адипоцитах 3T3-L1: значение для стимуляции транспорта глюкозы. Biochem J. 1996, 15 августа; 318 (Pt 1): 203–205.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cross DA, Watt PW, Shaw M, van der Kaay J, Downes CP, Holder JC, Cohen P. Инсулин активирует протеинкиназу B, ингибирует киназу гликогенсинтазы-3 и активирует гликогенсинтазу нечувствительными к рапамицину путями в скелетных мышцах и жировой ткани. FEBS Lett. 1997 г., 7 апреля; 406 (1-2): 211–215. [PubMed] [Google Scholar]
ван дер Каай Дж., Бэтти И.Х., Кросс Д.А., Ватт П.В., Даунс С.П. Новый, быстрый и высокочувствительный массовый анализ фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PtdIns (3,4,5) P3) и его применение для измерения продукции инсулино-стимулированного PtdIns (3,4,5) P3 у крыс скелетные мышцы in vivo.J Biol Chem. 1997 28 февраля; 272 (9): 5477–5481. [PubMed] [Google Scholar]
Batty IH, Downes CP. Рецепторы тромбина модулируют инсулино-стимулированное накопление фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата в клетках астроцитомы 1321N1. Biochem J. 15 июля 1996 г .; 317 (Pt 2): 347–351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cheatham B, Vlahos CJ, Cheatham L, Wang L, Blenis J, Kahn CR. Активация фосфатидилинозитол-3-киназы необходима для стимуляции инсулином киназы pp70 S6, синтеза ДНК и транслокации переносчика глюкозы.Mol Cell Biol. Июль 1994; 14 (7): 4902–4911. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hawkins PT, Jackson TR, Stephens LR. Фактор роста тромбоцитов стимулирует синтез PtdIns (3,4,5) P3 путем активации киназы PtdIns (4,5) P2 3-OH. Природа. 9 июля 1992 г .; 358 (6382): 157–159. [PubMed] [Google Scholar]
Дханд Р., Хара К., Хайлс И., Бакс Б., Подагра I, Панайоту Г., Фрай М.Дж., Йонедзава К., Касуга М., Уотерфилд, доктор медицины. PI 3-киназа: структурный и функциональный анализ межсубъединичных взаимодействий.EMBO J. 1 февраля 1994 г .; 13 (3): 511–521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Gout I, Dhand R, Panayotou G, Fry MJ, Hiles I., Otsu M, Waterfield MD. Экспрессия и характеристика субъединицы p85 фосфатидилинозитол-3-киназного комплекса и родственного белка p85 бета с использованием системы экспрессии бакуловируса. Biochem J. 1 декабря 1992 г .; 288 (Pt 2): 395–405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hiles ID, Otsu M, Volinia S, Fry MJ, Gout I, Dhand R, Panayotou G, Ruiz-Larrea F, Thompson A., Totty NF, et al.Фосфатидилинозитол-3-киназа: структура и экспрессия каталитической субъединицы 110 кДа. Клетка. 1992, 7 августа; 70 (3): 419–429. [PubMed] [Google Scholar]
Hu P, Mondino A, Skolnik EY, Schlessinger J. Клонирование новой, повсеместно экспрессируемой человеческой фосфатидилинозитол-3-киназы и идентификация ее сайта связывания на p85. Mol Cell Biol. 1993 декабрь; 13 (12): 7677–7688. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Stephens LR, Eguinoa A, Erdjument-Bromage H, Lui M, Cooke F, Coadwell J, Smrcka AS, Thelen M, Cadwallader K, Tempst P, et al.Гамма-чувствительность G beta PI3K зависит от тесно связанного адаптера p101. Клетка. 1997 г. 4 апреля; 89 (1): 105–114. [PubMed] [Google Scholar]
Стоянов Б., Волиния С., Ханк Т., Рубио И., Лубченков М., Малек Д., Стоянова С., Ванхезебрук Б., Дханд Р., Нюрнберг Б. и др. Клонирование и характеристика активированной G-протеином фосфоинозитид-3 киназы человека. Наука. 1995, 4 августа; 269 (5224): 690–693. [PubMed] [Google Scholar]
Domin J, Dhand R, Waterfield MD. Связывание с рецептором фактора роста тромбоцитов временно активирует комплекс фосфоинозитид-3-киназы p85alpha-p110alpha in vivo.J Biol Chem. 1996 30 августа; 271 (35): 21614–21621. [PubMed] [Google Scholar]
Вирбасиус СП, Гильерме А., член парламента Чехии. Мышиный p170 представляет собой новую фосфатидилинозитол-3-киназу, содержащую домен C2. J Biol Chem. 7 июня 1996 г .; 271 (23): 13304–13307. [PubMed] [Google Scholar]
Conricode KM. Участие фосфатидилинозитол-3-киназы в стимуляции транспорта глюкозы факторами роста в адипоцитах 3T3-L1. Biochem Mol Biol Int. 1995 Июль; 36 (4): 835–843. [PubMed] [Google Scholar]
Ui M, Okada T., Hazeki K, Hazeki O.Вортманнин как уникальный зонд для внутриклеточного сигнального белка, фосфоинозитид-3-киназы. Trends Biochem Sci. 1995 Август; 20 (8): 303–307. [PubMed] [Google Scholar]
Vlahos CJ, Matter WF, Hui KY, Brown RF. Специфический ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы, 2- (4-морфолинил) -8-фенил-4H-1-бензопиран-4-он (LY294002). J Biol Chem. 1994 18 февраля; 269 (7): 5241–5248. [PubMed] [Google Scholar]
Стоянова С., Булгарелли-Лева Г., Кирш К., Ханк Т., Клингер Р., Ветцкер Р., Виманн М.П.Липидкиназа и протеинкиназная активность G-протеин-связанной фосфоинозитид-3-киназы гамма: анализ структуры-активности и взаимодействия с вортманнином. Biochem J. 1 июня 1997 г .; 324 (Pt 2): 489–495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Volinia S, Dhand R, Vanhaesebroeck B, MacDougall LK, Stein R, Zvelebil MJ, Domin J, Panaretou C, Waterfield MD. Комплекс фосфатидилинозитол-3-киназы человека, связанный с дрожжевой системой сортировки белков Vps34p-Vps15p. EMBO J. 17 июля 1995 г .; 14 (14): 3339–3348.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Domin J, Pages F, Volinia S, Rittenhouse SE, Zvelebil MJ, Stein RC, Waterfield MD. Клонирование фосфоинозитид-3-киназы человека с доменом C2, который проявляет пониженную чувствительность к ингибитору вортманнина. Biochem J. 1997, 15 августа; 326 (Pt 1): 139–147. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Nakanishi S, Catt KJ, Balla T. Чувствительная к вортманнину фосфатидилинозитол-4-киназа, которая регулирует гормоночувствительные пулы инозитолфосфолипидов.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995, 6 июня; 92 (12): 5317–5321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cross MJ, Stewart A, Hodgkin MN, Kerr DJ, Wakelam MJ. Вортманнин и его структурный аналог деметоксивиридин ингибируют стимулированную активность фосфолипазы A2 в клетках Swiss 3T3. Вортманнин не является специфическим ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы. J Biol Chem. 1995, 27 октября; 270 (43): 25352–25355. [PubMed] [Google Scholar]
Хара К., Йонезава К., Сакауэ Х., Андо А., Котани К., Китамура Т., Китамура Й., Уэда Х., Стивенс Л., Джексон Т. Р. и др.Активность 1-фосфатидилинозитол-3-киназы необходима для стимулированного инсулином транспорта глюкозы, но не для активации RAS в клетках CHO. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1994, 2 августа; 91 (16): 7415–7419. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Yin Y, Terauchi Y, Solomon GG, Aizawa S, Rangarajan PN, Yazaki Y, Kadowaki T, Barrett JC. Участие p85 в p53-зависимом апоптотическом ответе на окислительный стресс. Природа. 1998 12 февраля; 391 (6668): 707–710. [PubMed] [Google Scholar]
Rodriguez-Viciana P, Warne PH, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD, Downward J.Активация фосфоинозитид-3-киназы взаимодействием с Ras и точечной мутацией. EMBO J. 1996 May 15; 15 (10): 2442–2451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Rodriguez-Viciana P, Warne PH, Dhand R, Vanhaesebroeck B, Gout I, Fry MJ, Waterfield MD, Downward J. Фосфатидилинозитол-3-OH киназа в качестве прямой мишени Рас. Природа. 18 августа 1994; 370 (6490): 527–532. [PubMed] [Google Scholar]
Frevert EU, Kahn BB. Дифференциальные эффекты конститутивно активной фосфатидилинозитол-3-киназы на транспорт глюкозы, активность гликогенсинтазы и синтез ДНК в адипоцитах 3T3-L1.Mol Cell Biol. 1997 Янв; 17 (1): 190–198. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hu Q, Klippel A, Muslin AJ, Fantl WJ, Williams LT. Ras-зависимая индукция клеточных ответов конститутивно активной фосфатидилинозитол-3 киназой. Наука. 1995, 7 апреля; 268 (5207): 100–102. [PubMed] [Google Scholar]
Дидиченко С.А., Тилтон Б., Хеммингс Б.А., Баллмер-Хофер К., Телен М. Конститутивная активация протеинкиназы В и фосфорилирование p47phox с помощью нацеленной на мембрану фосфоинозитид-3-киназы.Curr Biol. 1996 г., 1 октября; 6 (10): 1271–1278. [PubMed] [Google Scholar]
Цзян Т., Суини Дж., Рудольф М. Т., Клип А., Трейнор-Каплан А., Цзянь Р. Я. Мембраннопроницаемые сложные эфиры фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата. J Biol Chem. 1998 1 мая; 273 (18): 11017–11024. [PubMed] [Google Scholar]
Ванхаэсбрук Б., Велхэм М.Дж., Котани К., Стейн Р., Варн П.Х., Звелебил М.Дж., Хигаши К., Волиния С., Даунвард Дж., Уотерфилд, доктор медицины. P110delta, новая фосфоинозитид-3-киназа в лейкоцитах. Proc Natl Acad Sci U S A.1997, 29 апреля; 94 (9): 4330–4335. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Otsu M, Hiles I, Gout I, Fry MJ, Ruiz-Larrea F, Panayotou G, Thompson A, Dhand R, Hsuan J, Totty N и др. Характеристика двух белков массой 85 кДа, которые связаны с рецепторными тирозинкиназами, комплексами middle-T / pp60c-src и PI3-киназой. Клетка. 1991, 5 апреля; 65 (1): 91–104. [PubMed] [Google Scholar]
Эскобедо Дж. А., Наванкасаттусас С., Кавано В. М., Милфей Д., Фрид В. А., Уильямс Л. Т.. Клонирование кДНК нового белка массой 85 кДа, который имеет домены Sh3 и регулирует связывание PI3-киназы с бета-рецептором PDGF.Клетка. 1991, 5 апреля; 65 (1): 75–82. [PubMed] [Google Scholar]
Skolnik EY, Margolis B, Mohammadi M, Lowenstein E, Fischer R, Drepps A, Ullrich A, Schlessinger J. Клонирование p85, ассоциированного с киназой PI3, с использованием нового метода экспрессии / клонирования мишени белки рецепторных тирозинкиназ. Клетка. 1991, 5 апреля; 65 (1): 83–90. [PubMed] [Google Scholar]
Фрай MJ, Panayotou G, Dhand R, Ruiz-Larrea F, Gout I, Nguyen O, Courtneidge SA, Waterfield MD. Очистка и характеристика фосфатидилинозитол-3-киназного комплекса из бычьего мозга с использованием фосфопептидных аффинных колонок.Biochem J. 1 декабря 1992 г .; 288 (Pt 2): 383–393. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Антонетти Д.А., Альгенштадт П., Кан CR. Субстрат 1 рецептора инсулина связывает два новых варианта сплайсинга регуляторной субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы в мышцах и головном мозге. Mol Cell Biol. 1996 Май; 16 (5): 2195–2203. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Инукай К., Фунаки М., Огихара Т., Катагири Х., Канда А., Анаи М., Фукусима Ю., Хосака Т., Судзуки М., Шин BC и др. Ген p85alpha генерирует три изоформы регуляторной субъединицы для фосфатидилинозитол-3-киназы (PI 3-киназы), p50alpha, p55alpha и p85alpha, с различной активностью PI 3-киназы, повышающей ответ на инсулин.J Biol Chem. 1997 21 марта; 272 (12): 7873–7882. [PubMed] [Google Scholar]
Фруман Д.А., Cantley LC, Carpenter CL. Структурная организация и альтернативный сплайсинг гена фосфоинозитид-3-киназы р85 альфа мыши. Геномика. 1996 г., 1 октября; 37 (1): 113–121. [PubMed] [Google Scholar]
Понс С., Асано Т., Глашин Э., Миралпейкс М., Чжан И., Фишер Т.Л., Майерс М.Г., мл., Сан XJ, Уайт М.Ф. Структура и функция p55PIK обнаруживают новую регуляторную субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы. Mol Cell Biol.1995 августа; 15 (8): 4453–4465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Инукай К., Анаи М., Ван Бреда Е., Хосака Т., Катагири Х., Фунаки М., Фукусима Ю., Огихара Т., Ядзаки И., Кикучи и др. Новая регуляторная субъединица массой 55 кДа для фосфатидилинозитол-3-киназы, структурно подобная p55PIK, генерируется альтернативным сплайсингом гена p85alpha. J Biol Chem. 1996 8 марта; 271 (10): 5317–5320. [PubMed] [Google Scholar]
Хербст Дж., Эндрюс Дж., Контилло Л., Лэмпфер Л., Гарднер Дж., Линхард Дж. Э., Гиббс Э. М..Сильная активация фосфатидилинозитол-3′-киназы простыми фосфотирозиновыми пептидами, происходящими из субстрата 1 рецептора инсулина, содержащего два мотива YMXM для связывания доменов Sh3. Биохимия. 1994 16 августа; 33 (32): 9376–9381. [PubMed] [Google Scholar]
Джорджетти С., Баллотти Р., Ковальски-Човел А., Тартар С., Ван Обберген Э. Инсулин и субстрат рецептора инсулиноподобного фактора роста I IRS-1 связывается и активирует фосфатидилинозитол-3-киназу in vitro. J Biol Chem. 1993 5 апреля; 268 (10): 7358–7364.[PubMed] [Google Scholar]
Келли К.Л., Рудерман Н.Б. Инсулин-стимулированная фосфатидилинозитол-3-киназа. Ассоциация с тирозин-фосфорилированным белком массой 185 кДа (IRS-1) и локализация в мембранном пузырьке низкой плотности. J Biol Chem. 1993 25 февраля; 268 (6): 4391–4398. [PubMed] [Google Scholar]
Ricort JM, Tanti JF, Van Obberghen E., Le Marchand-Brustel Y. Различные эффекты инсулина и тромбоцитарного фактора роста на фосфатидилинозитол-3-киназу на субклеточном уровне в адипоцитах 3T3-L1.Возможное объяснение их специфического воздействия на транспорт глюкозы. Eur J Biochem. 1 июля 1996 г., 239 (1): 17–22. [PubMed] [Google Scholar]
Navé BT, Haigh RJ, Hayward AC, Siddle K, Shepherd PR. Компартмент-специфическая регуляция фосфоинозитид-3-киназы тромбоцитарным фактором роста и инсулином в адипоцитах 3T3-L1. Biochem J., 15 августа 1996 г., 318 (Pt 1): 55–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Songyang Z, Shoelson SE, Chaudhuri M, Gish G, Pawson T., Haser WG, King F, Roberts T, Ratnofsky S, Lechleider RJ, et al.Домены Sh3 распознают специфические фосфопептидные последовательности. Клетка. 12 марта 1993 г .; 72 (5): 767–778. [PubMed] [Google Scholar]
Панайоту Г., Гиш Дж., Энд П., Чыонг О, Подагра I, Дханд Р., Фрай М.Дж., Хайлз И., Поусон Т., Уотерфилд, доктор медицины. Взаимодействия между доменами Sh3 и последовательностями бета-рецепторов тирозин-фосфорилированного тромбоцитарного фактора роста: анализ кинетических параметров с помощью нового подхода, основанного на биосенсорах. Mol Cell Biol. 1993 июн; 13 (6): 3567–3576. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Aroca P, Mahadevan D, Santos E.Функциональные взаимодействия между изолированными доменами Sh3 и сигнальными путями инсулина / Ras ооцитов Xenopus: противоположные эффекты карбокси- и аминоконцевых доменов Sh3 PI 3-киназы p85. Онкоген. 1996 7 ноября; 13 (9): 1839–1846. [PubMed] [Google Scholar]
Коэн Г.Б., Рен Р., Балтимор Д. Модульные связывающие домены в белках передачи сигнала. Клетка. 1995, 27 января; 80 (2): 237–248. [PubMed] [Google Scholar]
Yu H, Chen JK, Feng S, Dalgarno DC, Brauer AW, Schreiber SL. Структурная основа связывания богатых пролином пептидов с доменами Sh4.Клетка. 1994 11 марта; 76 (5): 933–945. [PubMed] [Google Scholar]
Риклс Р.Дж., Ботфилд М.К., Вен З., Тейлор Дж. А., Грин О.М., Брюгге Дж. С., Золлер М.Дж. Идентификация лигандов домена Src, Fyn, Lyn, PI3K и Abl Sh4 с использованием библиотек фагового дисплея. EMBO J. 1 декабря 1994 г .; 13 (23): 5598–5604. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Андреотти А.Х., Баннелл С.К., Фенг С., Берг Л.Дж., Шрайбер С.Л. Регуляторная внутримолекулярная ассоциация в тирозинкиназе семейства Tec. Природа. 1997, 2 января; 385 (6611): 93–97.[PubMed] [Google Scholar]
Gout I, Dhand R, Hiles ID, Fry MJ, Panayotou G, Das P, Truong O, Totty NF, Hsuan J, Booker GW, et al. Динамин GTPase связывается и активируется подмножеством доменов Sh4. Клетка. 1993 г. 8 октября; 75 (1): 25–36. [PubMed] [Google Scholar]
Guinebault C, Payrastre B, Racaud-Sultan C, Mazarguil H, Breton M, Mauco G, Plantavid M, Chap H. Интегрин-зависимая транслокация фосфоинозитид-3-киназы в цитоскелет тромбиновой Активированные тромбоциты включают специфические взаимодействия р85 альфа с актиновыми филаментами и киназой фокальной адгезии.J Cell Biol. 1995 Май; 129 (3): 831–842. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Хантер С., Кох Б.Л., Андерсон С.М. Фосфорилирование cbl после стимуляции клеток Nb2 пролактином и его ассоциация с фосфатидилинозитол-3-киназой. Мол Эндокринол. 1997 августа; 11 (9): 1213–1222. [PubMed] [Google Scholar]
Ван Дж., Аугер К.Р., Джарвис Л., Ши Й., Робертс TM. Прямая ассоциация Grb2 с субъединицей p85 фосфатидилинозитол-3-киназы. J Biol Chem. 1995 26 мая; 270 (21): 12774–12780.[PubMed] [Google Scholar]
Шибасаки Ф., Фуками К., Фукуи Ю., Такенава Т. Фосфатидилинозитол-3-киназа связывается с альфа-актинином через субъединицу p85. Biochem J. 1 сентября 1994; 302 (Pt 2): 551–557. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Pleiman CM, Hertz WM, Cambier JC. Активация фосфатидилинозитол-3 ‘киназы связыванием киназы Sh4 семейства Src с субъединицей p85. Наука. 18 марта 1994 г .; 263 (5153): 1609–1612. [PubMed] [Google Scholar]
Лю X, Marengere LE, Koch CA, Pawson T.Домен v-Src Sh4 связывает фосфатидилинозитол-3′-киназу. Mol Cell Biol. 1993 сентябрь; 13 (9): 5225–5232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Yuan ZM, Utsugisawa T., Huang Y, Ishiko T., Nakada S, Kharbanda S, Weichselbaum R, Kufe D. Ингибирование фосфатидилинозитол-3-киназы c-Abl в ответ на генотоксический стресс. J Biol Chem. 1997, 19 сентября; 272 (38): 23485–23488. [PubMed] [Google Scholar]
Бокоч Г.М., Влахос С.Дж., Ван Й., Кнаус Ю.Г., Трейнор-Каплан А.Е. Rac GTPase специфически взаимодействует с фосфатидилинозитол-3-киназой.Biochem J. 1996, 1 мая; 315 (Pt 3): 775–779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Zheng Y, Bagrodia S, Cerione RA. Активация активности фосфоинозитид-3-киназы за счет связывания Cdc42Hs с p85. J Biol Chem. 22 июля 1994 г .; 269 (29): 18727–18730. [PubMed] [Google Scholar]
Хартли Д., Мейснер Х., Корвера С. Специфическая ассоциация бета-изоформы субъединицы p85 киназы фосфатидилинозитол-3 с протоонкогеном c-cbl. J Biol Chem. 1995, 4 августа; 270 (31): 18260–18263. [PubMed] [Google Scholar]
Shepherd PR, Navé BT, Rincon J, Nolte LA, Bevan AP, Siddle K, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H.Дифференциальная регуляция вариантов адаптерной субъединицы фосфоинозитид-3-киназы инсулином в скелетных мышцах человека. J Biol Chem. 1997 25 июля; 272 (30): 19000–19007. [PubMed] [Google Scholar]
Балтенспергер К., Козма Л.М., Ясперс С.Р., член парламента Чехии. Регулирование инсулином фосфатидилинозитол 3′-киназы, связанной с альфа- и бета-изоформами регуляторной субъединицы p85. J Biol Chem. 18 ноября 1994 г.; 269 (46): 28937–28946. [PubMed] [Google Scholar]
Казлаускас А., Купер Дж. Фосфорилирование бета-субъединицы рецептора PDGF создает сайт прочного связывания для фосфатидилинозитол-3-киназы.EMBO J. Октябрь 1990 г .; 9 (10): 3279–3286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Coughlin SR, Escobedo JA, Williams LT. Роль фосфатидилинозитолкиназы в передаче сигнала рецептора PDGF. Наука. 3 марта 1989 г .; 243 (4895): 1191–1194. [PubMed] [Google Scholar]
Сан XJ, Ротенберг П., Кан ЧР, Бэкер Дж.М., Араки Э., Уилден П.А., Кэхилл Д.А., Голдштейн Б.Дж., Уайт М.Ф. Структура субстрата рецептора инсулина IRS-1 определяет уникальный белок передачи сигнала. Природа. 4 июля 1991 г .; 352 (6330): 73–77.[PubMed] [Google Scholar]
Сунь XJ, Ван Л.М., Чжан И., Йенуш Л., Майерс М.Г., мл., Глашин Э., Лейн В.С., Пирс Дж. Х., Уайт М.Ф. Роль IRS-2 в передаче сигналов инсулина и цитокинов. Природа. 1995 14 сентября; 377 (6545): 173–177. [PubMed] [Google Scholar]
Лаван Б.Э., Лейн В.С., Линхард Г.Е. Белок фосфотирозин массой 60 кДа в адипоцитах, обработанных инсулином, является новым членом семейства субстратов рецепторов инсулина. J Biol Chem. 1997 25 апреля; 272 (17): 11439–11443. [PubMed] [Google Scholar]
Лаван Б.Э., Фантин В.Р., Чанг Э.Т., Лейн В.С., Келлер С.Р., Линхард Г.Э.Новый белок фосфотирозин массой 160 кДа в обработанных инсулином эмбриональных клетках почек является новым членом семейства субстратов рецепторов инсулина. J Biol Chem. 1997 22 августа; 272 (34): 21403–21407. [PubMed] [Google Scholar]
Лаван Б.Э., Линхард Г.Э. Вызываемый инсулином белок фосфотирозин массой 60 кДа в адипоцитах крысы связан с фосфатидилинозитол-3-киназой. J Biol Chem. 1993 15 марта; 268 (8): 5921–5928. [PubMed] [Google Scholar]
Хосоми Й., Шии К., Огава В., Мацуба Х., Йошида М., Окада Й., Йоконо К., Касуга М., Баба С., Рот Р.А.Характеристика 60-килодальтонного субстрата киназы рецептора инсулина. J Biol Chem. 1994 15 апреля; 269 (15): 11498–11502. [PubMed] [Google Scholar]
Миларски К.Л., Лазар Д.Ф., Визе Р.Дж., Салтиель АР. Обнаружение тирозин-фосфорилированного белка 60 кДа в стимулированных инсулином клетках гепатомы, который ассоциирован с доменом Sh3 фосфатидилинозитол-3-киназы. Biochem J. 1 июня 1995 г .; 308 (Pt 2): 579–583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Zhang-Sun G, Yang C, Viallet J, Feng G, Bergeron JJ, Posner BI.Белок массой 60 килодальтон в клетках гепатомы крысы, сверхэкспрессирующий рецептор инсулина, был фосфорилирован по тирозину и ассоциировался с Syp, фосфатидилинозитол-3-киназой и Grb2 инсулинозависимым образом. Эндокринология. Июль 1996 г .; 137 (7): 2649–2658. [PubMed] [Google Scholar]
He W., O’Neill TJ, Gustafson TA. Определенные способы взаимодействия SHC и субстрата-1 рецептора инсулина с областью NPEY рецептора инсулина через домены, отличные от Sh3. J Biol Chem. 1995 г., 6 октября; 270 (40): 23258–23262. [PubMed] [Google Scholar]
Вольф Г., Трюб Т., Оттингер Э., Гронинга Л., Линч А., Уайт М.Ф., Миядзаки М., Ли Дж., Шулсон С.Е.Домены PTB IRS-1 и Shc обладают разными, но перекрывающимися специфичностями связывания. J Biol Chem. 1995, 17 ноября; 270 (46): 27407–27410. [PubMed] [Google Scholar]
Йенуш Л., Макати К.Дж., Смит-Холл Дж., Ишибаши О., Майерс М.Г., мл., Уайт М.Ф. Домен гомологии плекстрина является основным звеном между рецептором инсулина и IRS-1. J Biol Chem. 1996 27 сентября; 271 (39): 24300–24306. [PubMed] [Google Scholar]
Voliovitch H, Schindler DG, Hadari YR, Taylor SI, Accili D, Zick Y. Фосфорилирование тирозина субстрата-1 рецептора инсулина in vivo зависит от присутствия его области гомологии плекстрина.J Biol Chem. 1995, 28 июля; 270 (30): 18083–18087. [PubMed] [Google Scholar]
Рамех Л.Е., Арвидссон А.К., Каррауэй К.Л., 3-й, Кувийон А.Д., Ратбун Г., Кромптон А., ВанРентергем Б., член парламента Чехии, Равичандран К.С., Буракофф С.Дж. и др. Сравнительный анализ специфичности связывания фосфоинозитидов гомологическими доменами плекстрина. J Biol Chem. 1997 29 августа; 272 (35): 22059–22066. [PubMed] [Google Scholar]
Салим К., Боттомли М.Дж., Кверфурт Э., Звелебил М.Дж., Подагра I, Скайф Р., Марголис Р.Л., Гигг Р., Смит К.И., Дрисколл П.К. и др.Отчетливая специфичность в распознавании фосфоинозитидов доменами гомологии плекстрина динамина и тирозинкиназы Брутона. EMBO J. 15 ноября 1996 г .; 15 (22): 6241–6250. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Shoelson SE, Chatterjee S, Chaudhuri M, White MF. Мотивы YMXM IRS-1 определяют субстратную специфичность киназы рецептора инсулина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1992, 15 марта; 89 (6): 2027–2031. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Songyang Z, Carraway KL, 3rd, Eck MJ, Harrison SC, Feldman RA, Mohammadi M, Schlessinger J, Hubbard SR, Smith DP, Eng C, et al.Каталитическая специфичность протеин-тирозинкиназ имеет решающее значение для избирательной передачи сигналов. Природа. 1995 9 февраля; 373 (6514): 536–539. [PubMed] [Google Scholar]
Йенуш Л., Уайт М.Ф. Система передачи сигналов IRS при действии инсулина и цитокинов. Биологические исследования. 1997 июн; 19 (6): 491–500. [PubMed] [Google Scholar]
Ван Л.М., Михели П., Ли В.Р., Лю Ф., Ли К.К., Минти А., Сан XJ, Левин А., Уайт М.Ф., Пирс Дж. Х. Связанный с инсулиновым рецептором субстрат-1 4PS, но не гамма-цепь интерлейкина-2R, участвует в опосредованной интерлейкином-13 передаче сигнала.Кровь. 1 декабря 1995 г .; 86 (11): 4218–4227. [PubMed] [Google Scholar]
Argetsinger LS, Hsu GW, Myers MG, Jr, Billestrup N, White MF, Carter-Su C. Гормон роста, гамма-интерферон и фактор ингибирования лейкемии способствовали фосфорилированию тирозила субстрата рецептора инсулина. 1. J Biol Chem. 1995 16 июня; 270 (24): 14685–14692. [PubMed] [Google Scholar]
Риддерстрол М., Дегерман Э., Торнквист Х. Гормон роста стимулирует фосфорилирование тирозина субстрата-1 рецептора инсулина и его связь с фосфатидилинозитол-3-киназой в первичных адипоцитах.J Biol Chem. 1995 24 февраля; 270 (8): 3471–3474. [PubMed] [Google Scholar]
Араки Э., Липес М.А., Патти М.Э., Брюнинг Дж. К., Хааг Б., 3-й, Джонсон Р.С., Кан CR. Альтернативный путь передачи сигналов инсулина у мышей с направленным разрушением гена IRS-1. Природа. 1994, 10 ноября; 372 (6502): 186–190. [PubMed] [Google Scholar]
Тамемото Х., Кадоваки Т., Тобе К., Яги Т., Сакура Х., Хаякава Т., Тераучи И., Уэки К., Кабураги И., Сато С. и др. Инсулинорезистентность и задержка роста у мышей, лишенных субстрата-1 рецептора инсулина.Природа. 1994, 10 ноября; 372 (6502): 182–186. [PubMed] [Google Scholar]
Брюнинг Дж. К., Винней Дж., Читам Б., Кан ЧР. Дифференциальная передача сигналов с помощью субстрата 1 рецептора инсулина (IRS-1) и IRS-2 в IRS-1-дефицитных клетках. Mol Cell Biol. 1997 г., 17 (3): 1513–1521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Withers DJ, Gutierrez JS, Towery H, Burks DJ, Ren JM, Previs S, Zhang Y, Bernal D, Pons S, Shulman GI и др. Нарушение IRS-2 вызывает у мышей диабет 2 типа. Природа. 1998 26 февраля; 391 (6670): 900–904.[PubMed] [Google Scholar]
Смит-Холл Дж., Понс С., Патти М.Э., Беркс Д.Д., Йенуш Л., Сан XJ, Кан Ч.Р., Уайт М.Ф. Субстрат рецептора инсулина 60 кДа действует как белок IRS (pp60IRS3) в жировых клетках. Биохимия. 1997 г. 8 июля; 36 (27): 8304–8310. [PubMed] [Google Scholar]
Ольгадо-Мадруга М., Эмлет Д.К., Москателло Д.К., Годвин А.К., Вонг А.Дж. Связанный с Grb2 стыковочный белок в передаче сигналов EGF- и инсулинового рецептора. Природа. 1996 8 февраля; 379 (6565): 560–564. [PubMed] [Google Scholar]
Hadari YR, Tzahar E, Nadiv O, Rothenberg P, Roberts CT, Jr, LeRoith D, Yarden Y, Zick Y.Инсулин и инсулиномиметики индуцируют активацию фосфатидилинозитол-3′-киназы при ее ассоциации с pp185 (IRS-1) в интактной печени крыс. J Biol Chem. 1992 5 сентября; 267 (25): 17483–17486. [PubMed] [Google Scholar]
Sun XJ, Miralpeix M, Myers MG, Jr, Glasheen EM, Backer JM, Kahn CR, White MF. Экспрессия и функция IRS-1 в передаче инсулинового сигнала. J Biol Chem. 1992, 5 ноября; 267 (31): 22662–22672. [PubMed] [Google Scholar]
Йонезава К., Уэда Х., Хара К., Нисида К., Андо А., Чаваньё А., Мацуба Х., Шии К., Йоконо К., Фукуи И. и др.Инсулинозависимое образование комплекса, содержащего субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы массой 85 кДа и субстрат тирозин-фосфорилированного рецептора инсулина 1. J Biol Chem. 1992 25 декабря; 267 (36): 25958–25965. [PubMed] [Google Scholar]
Майерс М.Г., мл., Бэкер Дж. М., Сан XJ, Шулсон С., Ху П., Шлессинджер Дж., Йоаким М., Шаффхаузен Б., Уайт М.Ф. IRS-1 активирует фосфатидилинозитол-3′-киназу, связывая с src гомологией 2 домена p85. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1992, 1 ноября; 89 (21): 10350–10354.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lavan BE, Kuhné MR, Garner CW, Anderson D, Reedijk M, Pawson T., Lienhard GE. Ассоциация индуцированных инсулином фосфотирозиновых белков с доменами src homology 2. J Biol Chem. 5 июня 1992 г .; 267 (16): 11631–11636. [PubMed] [Google Scholar]
Backer JM, Myers MG, Jr, Shoelson SE, Chin DJ, Sun XJ, Miralpeix M, Hu P, Margolis B, Skolnik EY, Schlessinger J, et al. Фосфатидилинозитол 3′-киназа активируется путем ассоциации с IRS-1 во время стимуляции инсулином.EMBO J., сентябрь 1992 г., 11 (9): 3469–3479. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Sun XJ, Crimmins DL, Myers MG, Jr, Miralpeix M, White MF. Плейотропные сигналы инсулина задействуются за счет многоузлового фосфорилирования IRS-1. Mol Cell Biol. 1993 декабрь; 13 (12): 7418–7428. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Rocchi S, Tartare-Deckert S, Mothe I, Van Obberghen E. Идентификация по мутации остатков тирозина в субстрате-1 рецептора инсулина, влияющая на ассоциацию с тирозинфосфатазой 2C и фосфатидилинозитол-3-киназа.Эндокринология. 1995 декабрь; 136 (12): 5291–5297. [PubMed] [Google Scholar]
Ямамото-Хонда Р., Хонда З, Уэки К., Тобе К., Кабураги Ю., Такахаши И., Тамемото Х., Сузуки Т., Ито К., Аканума Ю. и др. Мутант субстрата-1 рецептора инсулина, неспособный активировать фосфатидилинозитол-3-киназу, не опосредует стимулируемое инсулином созревание ооцитов Xenopus laevis. J Biol Chem. 1996 г. 8 ноября; 271 (45): 28677–28681. [PubMed] [Google Scholar]
Myers MG, Jr, Zhang Y, Aldaz GA, Grammer T., Glasheen EM, Yenush L, Wang LM, Sun XJ, Blenis J, Pierce JH, et al.Мотивы YMXM и передача сигналов молекулой субстрата 1 рецептора инсулина без сайтов фосфорилирования тирозина. Mol Cell Biol. 1996 августа; 16 (8): 4147–4155. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Карпентер К.Л., Оже К.Р., Чанудхури М., Йоаким М., Шаффхаузен Б., Шулсон С., Кэнтли Л.К. Фосфоинозитид-3-киназа активируется фосфопептидами, которые связываются с доменами Sh3 субъединицы 85 кДа. J Biol Chem. 1993 5 мая; 268 (13): 9478–9483. [PubMed] [Google Scholar]
Рордорф-Николич Т., Ван Хорн Д. Д., Чен Д., Уайт М. Ф., Бэкер Дж. М..Регулирование фосфатидилинозитол-3′-киназы тирозилфосфопротеинами. Полная активация требует занятости обоих Sh3 доменов в регуляторной субъединице 85 кДа. J Biol Chem. 1995 24 февраля; 270 (8): 3662–3666. [PubMed] [Google Scholar]
Оттингер EA, Botfield MC, Shoelson SE. Тандемные домены Sh3 придают высокую специфичность передаче сигналов тирозинкиназы. J Biol Chem. 1998, 9 января; 273 (2): 729–735. [PubMed] [Google Scholar]
Чин Дж. Э., Лю Ф., Рот Р. А.. Активация протеинкиназы С-альфа ингибирует стимулируемое инсулином фосфорилирование тирозина субстрата-1 рецептора инсулина.Мол Эндокринол. 1994, январь; 8 (1): 51–58. [PubMed] [Google Scholar]
Саад М.Дж., Хартманн Л.Г., де Карвалью Д.С., Галоро, Калифорния, Бренелли С.Л., Карвалью С.Р. Влияние глюкагона на фосфорилирование субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1) и ассоциацию с фосфатидилинозитол-3-киназой (PI 3-киназой). FEBS Lett. 1995 14 августа; 370 (1-2): 131–134. [PubMed] [Google Scholar]
Канети Х., Файнштейн Р., Папа М.З., Хеми Р., Карасик А. Фактор некроза опухоли альфа-индуцированное фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина (IRS-1).Возможный механизм подавления инсулино-стимулированного фосфорилирования тирозина IRS-1. J Biol Chem. 1995 г., 6 октября; 270 (40): 23780–23784. [PubMed] [Google Scholar]
Хотамислигил Г.С., Перальди П., Будавари А., Эллис Р., Уайт М.Ф., Шпигельман Б.М. IRS-1-опосредованное ингибирование активности тирозинкиназы рецептора инсулина при резистентности к инсулину, индуцированной TNF-альфа и ожирением. Наука. 2 февраля 1996 г., 271 (5249): 665–668. [PubMed] [Google Scholar]
Танасиевич М.Дж., Майерс М.Г., мл., Тома Р.С., Кримминз Д.Л., Уайт М.Ф., Сакс ДБ.Фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора IRS-1 казеинкиназой II. J Biol Chem. 1993 25 августа; 268 (24): 18157–18166. [PubMed] [Google Scholar]
Эльдар-Финкельман Х., Кребс Э.Г. Фосфорилирование субстрата 1 рецептора инсулина киназой 3 гликогенсинтазы ухудшает действие инсулина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997 2 сентября; 94 (18): 9660–9664. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Де Феа К., Рот Р.А. Модуляция фосфорилирования тирозина субстрата-1 инсулинового рецептора и функции митоген-активируемой протеинкиназы.J Biol Chem. 1997, 12 декабря; 272 (50): 31400–31406. [PubMed] [Google Scholar]
Лам К., Карпентер К.Л., Рудерман Н.Б., Фрил Дж.К., Келли К.Л. Фосфатидилинозитол-3-киназа серинкиназа фосфорилирует IRS-1. Стимуляция инсулином и ингибирование вортманнином. J Biol Chem. 1994, 12 августа; 269 (32): 20648–20652. [PubMed] [Google Scholar]
Фройнд Г.Г., Виттиг Дж. Г., Муни Р.А. PI3-киназа серинкиназа фосфорилирует свою субъединицу p85 и IRS-1 в комплексы PI3-киназа / IRS-1. Biochem Biophys Res Commun.1995, 5 января; 206 (1): 272–278. [PubMed] [Google Scholar]
Tanaka C, Nishizuka Y. Семейство протеинкиназ C для передачи сигналов нейронов. Annu Rev Neurosci. 1994; 17: 551–567. [PubMed] [Google Scholar]
Tanti JF, Grémeaux T, van Obberghen E, Le Marchand-Brustel Y. Фосфорилирование серина / треонина субстрата 1 рецептора инсулина модулирует передачу сигналов рецептора инсулина. J Biol Chem. 1994 25 февраля; 269 (8): 6051–6057. [PubMed] [Google Scholar]
Mothe I, Van Obberghen E. Фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина по множественным остаткам серина, 612, 632, 662 и 731, модулирует действие инсулина.J Biol Chem. 1996 10 мая; 271 (19): 11222–11227. [PubMed] [Google Scholar]
Де Феа К., Рот Р.А. Для модуляции протеинкиназой С фосфорилирования тирозина субстрата-1 инсулинового рецептора необходим серин 612. Биохимия. 1997, 21 октября; 36 (42): 12939–12947. [PubMed] [Google Scholar]
Кларк С.Ф., Мартин С., Кароцци А.Дж., Хилл М.М., Джеймс Д.Э. Внутриклеточная локализация фосфатидилинозитид-3-киназы и субстрата-1 рецептора инсулина в адипоцитах: потенциальное участие мембранного скелета.J Cell Biol. 1998 9 марта; 140 (5): 1211–1225. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Kosaki A, Yamada K, Suga J, Otaka A, Kuzuya H. Белок 14-3-3beta связывается с субстратом 1 рецептора инсулина и снижает стимулированный инсулином фосфатидилинозитол 3′- киназная активность в адипоцитах 3T3L1. J Biol Chem. 1998, 9 января; 273 (2): 940–944. [PubMed] [Google Scholar]
Муслин А.Дж., Таннер Дж.В., Аллен П.М., Шоу А.С. Взаимодействие 14-3-3 с сигнальными белками опосредуется узнаванием фосфосерина.Клетка. 1996 22 марта; 84 (6): 889–897. [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д. Р., Каудвелл Ф. Б., Анджелкович М., Хеммингс Б. А., Коэн П. Молекулярные основы субстратной специфичности протеинкиназы В; сравнение с киназой-1 MAPKAP и киназой p70 S6. FEBS Lett. 1996, 16 декабря; 399 (3): 333–338. [PubMed] [Google Scholar]
Эндеманн Г., Йонезава К., Рот Р.А. Фосфатидилинозитолкиназа или связанный белок является субстратом для тирозинкиназы рецептора инсулина. J Biol Chem. 5 января 1990 г.; 265 (1): 396–400.[PubMed] [Google Scholar]
Рудерман Н.Б., Капеллер Р., Уайт М.Ф., Кэнтли Л.К. Активация фосфатидилинозитол-3-киназы инсулином. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1990 февраль; 87 (4): 1411–1415. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ямамото К., Альтшулер Д., Вуд Е., Хорлик К., Якобс С., Лапетина Е.Г. Ассоциация рецептора фосфорилированного инсулиноподобного фактора роста-I с доменами Sh3 фосфатидилинозитол-3-киназы p85. J Biol Chem. 5 июня 1992 г.; 267 (16): 11337–11343. [PubMed] [Google Scholar]
Бэкер JM, Myers MG, Jr, Sun XJ, Chin DJ, Shoelson SE, Miralpeix M, White MF.Ассоциация IRS-1 с рецептором инсулина и фосфатидилинозитол 3′-киназой. Формирование бинарных и тройных сигнальных комплексов в интактных клетках. J Biol Chem. 1993 15 апреля; 268 (11): 8204–8212. [PubMed] [Google Scholar]
Лю Р., Ливингстон Дж. Ассоциация рецептора инсулина и фосфатидилинозитол-3-киназы требует третьего компонента. Biochem J., 15 января 1994; 297 (Pt 2): 335–342. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Йонедзава К., Йоконо К., Шии К., Огава В., Андо А., Хара К., Баба С., Кабураги И., Ямамото-Хонда Р., Момомура К. и др.In vitro ассоциация активности фосфатидилинозитол-3-киназы с активированной тирозинкиназой рецептора инсулина. J Biol Chem. 1992, 5 января; 267 (1): 440–446. [PubMed] [Google Scholar]
Ван Хорн DJ, Майерс М.Г., младший, Бэкер Дж.М. Прямая активация фосфатидилинозитол-3′-киназы рецептором инсулина. J Biol Chem. 1994, 7 января; 269 (1): 29–32. [PubMed] [Google Scholar]
Леви-Толедано Р., Тауис М., Блаттлер Д.Х., Горден П., Тейлор С.И. Инсулино-индуцированная активация фосфатидилинозитол-3-киназы.Демонстрация того, что субъединица p85 связывается непосредственно с концом COOH рецептора инсулина в интактных клетках. J Biol Chem. 1994, 9 декабря; 269 (49): 31178–31182. [PubMed] [Google Scholar]
Сили Б.Л., Райхарт Д.Р., Стаубс П.А., Джун Б.Х., Хсу Д., Маегава Н., Миларски К.Л., Салтиель А.Р., Олефски Дж.М. Локализация сайтов связывания рецептора инсулиноподобного фактора роста I для белков домена Sh3 p85, Syp и белка, активирующего GTPase. J Biol Chem. 1995, 11 августа; 270 (32): 19151–19157. [PubMed] [Google Scholar]
Альтшулер Д., Ямамото К., Лапетина Э.Г.Опосредованная инсулиноподобным фактором роста-1 ассоциация фосфатидилинозитол-3-киназы p85 с pp 185: потребность в доменах Sh3 для взаимодействия in vivo. Мол Эндокринол. 1994 сентябрь; 8 (9): 1139–1146. [PubMed] [Google Scholar]
Staubs PA, Reichart DR, Saltiel AR, Milarski KL, Maegawa H, Berhanu P, Olefsky JM, Seely BL. Локализация сайтов связывания рецептора инсулина для белков домена Sh3 p85, Syp и GAP. J Biol Chem. 1994, 4 ноября; 269 (44): 27186–27192. [PubMed] [Google Scholar]
Санчес-Маргалет В., Goldfine ID, Truitt K, Imboden J, Sung CK.Роль субъединицы p85 фосфатидилинозитол-3-киназы как адапторной молекулы, связывающей рецептор инсулина с субстратом рецептора инсулина 1. Мол Эндокринол. 1995 Апрель; 9 (4): 435–442. [PubMed] [Google Scholar]
Gallego ME, Balvay L, Brody E. цис-действующие последовательности, участвующие в отборе экзонов в гене бета-тропомиозина курицы. Mol Cell Biol. 1992 декабрь; 12 (12): 5415–5425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Каплан Д. Р., Уитмен М., Шаффхаузен Б., Паллас, округ Колумбия, Уайт М., Кэнтли Л., Робертс TM.Общие элементы стимуляции фактора роста и онкогенной трансформации: активность фосфопротеина 85 кДа и фосфатидилинозитолкиназы. Клетка. 1987 25 сентября; 50 (7): 1021–1029. [PubMed] [Google Scholar]
Roche S, Koegl M, Courtneidge SA. Фосфатидилинозитол-3-киназа альфа необходима для синтеза ДНК, вызванного некоторыми, но не всеми факторами роста. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1994 13 сентября; 91 (19): 9185–9189. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hayashi H, Nishioka Y, Kamohara S, Kanai F, Ishii K, Fukui Y, Shibasaki F, Takenawa T., Kido H, Katsunuma N, et al.Субъединица альфа-типа 85 кДа фосфатидилинозитол-3-киназы фосфорилируется по тирозинам 368, 580 и 607 рецептором инсулина. J Biol Chem. 1993 5 апреля; 268 (10): 7107–7117. [PubMed] [Google Scholar]
Руис-Ларреа Ф., Вицеендо П., Яиш П., Энд П., Панайоту Г., Фрай М.Дж., Морган С.Дж., Томпсон А., Паркер П.Дж., Уотерфилд, доктор медицины. Характеристика цитозольного фосфатидилинозитол-3-киназного комплекса головного мозга крупного рогатого скота. Biochem J., 1 марта 1993 г .; 290 (Pt 2): 609–616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hayashi H, Kamohara S, Nishioka Y, Kanai F, Miyake N, Fukui Y, Shibasaki F, Takenawa T., Ebina Y.Обработка инсулином стимулирует фосфорилирование тирозина 85-кДа субъединицы альфа-типа фосфатидилинозитол-3-киназы in vivo. J Biol Chem. 1992, 5 ноября; 267 (31): 22575–22580. [PubMed] [Google Scholar]
Кавано В.М., Терк К.В., Клиппель А., Уильямс Л.Т. Тирозин 508 85-килодальтонной субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы фосфорилируется рецептором тромбоцитарного фактора роста. Биохимия. 1994 13 сентября; 33 (36): 11046–11050. [PubMed] [Google Scholar]
Oka Y, Mottola C, Oppenheimer CL, Чешский депутат.Инсулин активирует появление рецепторов инсулиноподобного фактора роста II на поверхности клеток адипоцитов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1984 июл; 81 (13): 4028-4032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Sjölander A, Yamamoto K, Huber BE, Lapetina EG. Ассоциация p21ras с фосфатидилинозитол-3-киназой. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1991, 15 сентября; 88 (18): 7908–7912. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Marte BM, Rodriguez-Viciana P, Wennström S, Warne PH, Downward J.R-Ras может активировать фосфоинозитид-3-киназу, но не плечо MAP-киназы эффекторных путей Ras. Curr Biol. 1997, 1 января; 7 (1): 63–70. [PubMed] [Google Scholar]
Клингхоффер Р.А., Дакворт Б., Валиус М., Кэнтли Л., Казлаускас А. Зависимая от фактора роста тромбоцитов активация фосфатидилинозитол-3-киназы регулируется рецепторным связыванием белков, содержащих домен Sh3, которые влиять на деятельность Раса. Mol Cell Biol. 1996 Октябрь; 16 (10): 5905–5914. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lowy DR, Willumsen BM.Функция и регуляция ras. Анну Рев Биохим. 1993; 62: 851–891. [PubMed] [Google Scholar]
Cheatham B, Kahn CR. Действие инсулина и сигнальная сеть инсулина. Endocr Rev., апрель 1995 г.; 16 (2): 117–142. [PubMed] [Google Scholar]
DePaolo D, Reusch JE, Carel K, Bhuripanyo P, Leitner JW, Draznin B. Функциональные взаимодействия фосфатидилинозитол-3-киназы с GTPase-активирующим белком в адипоцитах 3T3-L1. Mol Cell Biol. 1996 апр; 16 (4): 1450–1457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ямаути К., Холт К., Пессин Дж. Э.Фосфатидилинозитол-3-киназа действует выше Ras и Raf, опосредуя стимуляцию инсулином транскрипции c-fos. J Biol Chem. 15 июля 1993 г .; 268 (20): 14597–14600. [PubMed] [Google Scholar]
Суга Дж., Йошимаса Й, Ямада К., Ямамото Й., Иноуэ Дж., Окамото М., Хаяси Т., Шигемото М., Косаки А., Кузуя Х. и др. Дифференциальная активация митоген-активируемой протеинкиназы инсулином и эпидермальным фактором роста в адипоцитах 3T3-L1: возможное участие PI3-киназы в активации киназы MAP инсулином.Сахарный диабет. 1997 Май; 46 (5): 735–741. [PubMed] [Google Scholar]
Валлийский Г.И., Фоулстоун Э.Дж., Янг С.В., Таваре Дж. М., Гордый К.Г. Вортманнин подавляет действие инсулина и сыворотки на активность киназы-3 гликогенсинтазы и митоген-активируемой протеинкиназы. Biochem J. 1 октября 1994; 303 (Pt 1): 15–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cross DA, Alessi DR, Vandenheede JR, McDowell HE, Hundal HS, Cohen P. Ингибирование киназы гликогенсинтазы-3 инсулином или инсулиноподобным фактором роста 1 в линия L6 клеток скелетных мышц крысы блокируется вортманнином, но не рапамицином: доказательства того, что вортманнин блокирует активацию пути митоген-активируемой протеинкиназы в клетках L6 между Ras и Raf.Biochem J. 1 октября 1994 г., 303 (Pt 1): 21–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Петрич К., Вошольски Р., Эдельманн Х.М., Паркер П.Дж., Баллоу Л.М. Селективное ингибирование активации киназы p70 S6 ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназы. Eur J Biochem. 1 июня 1995 г., 230 (2): 431–438. [PubMed] [Google Scholar]
Tsakiridis T, McDowell HE, Walker T, Downes CP, Hundal HS, Vranic M, Klip A. Множественные роли фосфатидилинозитол-3-киназы в регуляции транспорта глюкозы, транспорта аминокислот и переносчиков глюкозы в клетках скелетных мышц L6.Эндокринология. 1995 Октябрь; 136 (10): 4315–4322. [PubMed] [Google Scholar]
Йе Джи, Гулве Э.А., Рамех Л., Бирнбаум М.Дж. Влияние вортманнина на скелетные мышцы крыс. Диссоциация сигнальных путей для транспорта гексозы, активируемого инсулином и сокращением. J Biol Chem. 1995 г. 3 февраля; 270 (5): 2107–2111. [PubMed] [Google Scholar]
Аркаро А., Wymann MP. Вортманнин – мощный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы: роль фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата в ответах нейтрофилов.Biochem J. 1 декабря 1993 г .; 296 (Pt 2): 297–301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Woscholski R, Parker PJ. Инозитолипид-5-фосфатазы – светофоры и сигнальный транспорт. Trends Biochem Sci. 1997 ноябрь; 22 (11): 427–431. [PubMed] [Google Scholar]
Гильерме А., Кларлунд Дж. К., Кристал Дж., Член парламента Чехии. Регулирование активности фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-5′-фосфатазы инсулином. J Biol Chem. 1996, 22 ноября; 271 (47): 29533–29536. [PubMed] [Google Scholar]
Джексон С.П., Шенвалдер С.М., Мацарис М., Браун С., Митчелл, Калифорния.Фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат является субстратом для 75-кДа инозитолполифосфат-5-фосфатазы и новой 5-фосфатазы, которая образует комплекс с формой p85 / p110 фосфоинозитид-3-киназы. EMBO J. 15 сентября 1995 г .; 14 (18): 4490–4500. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Любин М.Н., Алгейт П.А., Цай С., Карлберг К., Эберсольд А., Роршнайдер Л.Р. p150Ship, молекула передачи сигнала с активностью инозитолполифосфат-5-фосфатазы. Genes Dev. 1996 1 мая; 10 (9): 1084–1095.[PubMed] [Google Scholar]
Pesesse X, Deleu S, De Smedt F, Drayer L, Erneux C. Идентификация второго белка, содержащего Sh3-домен, тесно связанного с фосфатидилинозитолполифосфат-5-фосфатазой SHIP. Biochem Biophys Res Commun. 1997, 29 октября; 239 (3): 697–700. [PubMed] [Google Scholar]
Schu PV, Takegawa K, Fry MJ, Stack JH, Waterfield MD, Emr SD. Фосфатидилинозитол-3-киназа, кодируемая дрожжевым геном VPS34, важна для сортировки белков. Наука. 2 апреля 1993 г .; 260 (5104): 88–91.[PubMed] [Google Scholar]
Скьяво G, Гу QM, Прествич GD, Söllner TH, Rothman JE. Кальций-зависимое переключение специфичности связывания фосфоинозитида с синаптотагмином. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996, 12 ноября; 93 (23): 13327–13332. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д.Р., Джеймс С.Р., Даунс С.П., Холмс А.Б., Гаффни П.Р., Риз С.Б., Коэн П. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует белок киназа Balpha.Curr Biol. 1997 г., 1 апреля; 7 (4): 261–269. [PubMed] [Google Scholar]
Stokoe D, Stephens LR, Copeland T, Gaffney PR, Reese CB, Painter GF, Holmes AB, McCormick F, Hawkins PT. Двойная роль фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата в активации протеинкиназы B. Наука. 1997 г. 25 июля; 277 (5325): 567–570. [PubMed] [Google Scholar]
Барилко Б., Биннс Д., Лин К.М., Аткинсон М.А., Джеймсон Д.М., Инь Х.Л., Альбанези Дж. Синергетическая активация динаминовой ГТФазы Grb2 и фосфоинозитидами. J Biol Chem.1998 6 февраля; 273 (6): 3791–3797. [PubMed] [Google Scholar]
Танака К., Имаджох-Оми С., Савада Т., Шираи Р., Хашимото Ю., Ивасаки С., Кайбути К., Канахо И., Шираи Т., Терада Ю. и др. Мишень фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата с мотивом цинкового пальца, аналогичным мотиву белка, активирующего ГТФазу фактора рибозилирования АДФ, и двумя доменами гомологии плекстрина. Eur J Biochem. 1997 15 апреля; 245 (2): 512–519. [PubMed] [Google Scholar]
Stricker R, Hülser E, Fischer J, Jarchau T., Walter U, Lottspeich F, Reiser G.Клонирование кДНК свиного p42IP4, мембрано-ассоциированного и цитозольного 42 кДа инозитол (1,3,4,5) тетракисфосфатного рецептора из головного мозга свиньи со столь же высоким сродством к фосфатидилинозитол (3,4,5) P3. FEBS Lett. 1997 24 марта; 405 (2): 229–236. [PubMed] [Google Scholar]
Hammonds-Odie LP, Jackson TR, Profit AA, Blader IJ, Turck CW, Prestwich GD, Theibert AB. Идентификация и клонирование центаврина-альфа. Новый фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-связывающий белок из головного мозга крысы. J Biol Chem.2 августа 1996 г.; 271 (31): 18859–18868. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Кларлунд Дж. К., Гильерме А., Холик Дж. Дж., Вирбасиус СП, Чавла А., член парламента Чехии. Передача сигналов фосфоинозитид-3,4,5-трифосфатом через белки, содержащие домены гомологии плекстрина и Sec7. Наука. 1997 28 марта; 275 (5308): 1927–1930. [PubMed] [Google Scholar]
Токер А., Мейер М., Редди К.К., Фальк Дж. Р., Анеха Р., Анежа С., Парра А., Бернс Д. Д., Баллас Л. М., Кэнтли Л.С. Активация членов семейства протеинкиназ С новыми полифосфоинозитидами PtdIns-3,4-P2 и PtdIns-3,4,5-P3.J Biol Chem. 1994, 23 декабря; 269 (51): 32358–32367. [PubMed] [Google Scholar]
Наканиши Х., Брюер К.А., Экстон Дж. Х. Активация дзета-изофермента протеинкиназы C фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом. J Biol Chem. 5 января 1993 г., 268 (1): 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
Палмер Р., Деккер Л. В., Вошольски Р., Ле Гуд Дж. А., Гигг Р., Паркер П. Дж. Активация PRK1 фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом. Сравнение с изотипами протеинкиназы С.J Biol Chem. 1995 22 сентября; 270 (38): 22412–22416. [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д.Р., Козловски М.Т., Вен К.П., Моррис Н., Авруч Дж. 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа 1 (PDK1) фосфорилирует и активирует киназу p70 S6 in vivo и in vitro. Curr Biol. 1998, 15 января; 8 (2): 69–81. [PubMed] [Google Scholar]
Стивенс Л., Андерсон К., Стокоу Д., Эрдьюмент-Бромаж Х., Пейнтер Г.Ф., Холмс А.Б., Гаффни П.Р., Риз С.Б., Маккормик Ф., Темпст П. Киназы протеинкиназы B, которые опосредуют фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-зависимую активацию протеинкиназы B.Наука. 1998 30 января; 279 (5351): 710–714. [PubMed] [Google Scholar]
Джеймс С.Р., Даунс С.П., Гигг Р., Гроув С.Дж., Холмс А.Б., Алесси Д.Р. Специфическое связывание протеинкиназы Akt-1 с фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом без последующей активации. Biochem J. 1996, 1 мая; 315 (Pt 3): 709–713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Falasca M, Logan SK, Lehto VP, Baccante G, Lemmon MA, Schlessinger J. Активация гамма-фосфолипазы C посредством нацеливания на мембрану, опосредованного PI 3-киназой, опосредованного PH доменом .EMBO J. 15 января 1998 г .; 17 (2): 414–422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Рамех LE, Chen CS, Cantley LC. Фосфатидилинозитол (3,4,5) P3 взаимодействует с доменами Sh3 и модулирует ассоциацию PI 3-киназы с тирозин-фосфорилированными белками. Клетка. 1 декабря 1995 г .; 83 (5): 821–830. [PubMed] [Google Scholar]
Лу П.Дж., Шие В.Р., Ри С.Г., Инь Х.Л., Чен К.С. Липидные продукты фосфоинозитид-3-киназы связывают человеческий профилин с высоким сродством. Биохимия. 5 ноября 1996 г.; 35 (44): 14027–14034.[PubMed] [Google Scholar]
Гайдаров И., Чен К., Фальк Дж. Р., Редди К. К., Кин Дж. Х. Функциональный фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат / фосфоинозитид-связывающий домен в альфа-субъединице клатринового адаптера AP-2. Последствия для пути эндоцитоза. J Biol Chem. 1996 23 августа; 271 (34): 20922–20929. [PubMed] [Google Scholar]
Хао В., Тан З., Прасад К., Редди К.К., Чен Дж., Прествич Г.Д., Фальк Дж. Р., Ширс С.Б., Лафер Э.М. Регуляция функции AP-3 инозитидами. Идентификация фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата как сильнодействующего лиганда.J Biol Chem. 1997 7 марта; 272 (10): 6393–6398. [PubMed] [Google Scholar]
Лу П.Дж., Чен К.С. Селективное распознавание фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата синтетическим пептидом. J Biol Chem. 1997 г., 3 января; 272 (1): 466–472. [PubMed] [Google Scholar]
Карпентер К.Л., Оже К.Р., Дакворт, Британская Колумбия, Хоу В.М., Шаффхаузен Б., Кантли Л.С. Тесно связанная серин / треониновая протеинкиназа регулирует активность фосфоинозитид-3-киназы. Mol Cell Biol. 1993 Март; 13 (3): 1657–1665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Dhand R, Hiles I, Panayotou G, Roche S, Fry MJ, Gout I, Totty NF, Truong O, Vicendo P, Yonezawa K, et al.PI 3-киназа представляет собой фермент с двойной специфичностью: ауторегулирование за счет собственной протеинкиназной активности. EMBO J. 1 февраля 1994 г .; 13 (3): 522–533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Tanti JF, Grémeaux T., Van Obberghen E, Le Marchand-Brustel Y. Субстрат рецептора инсулина 1 фосфорилируется серин-киназной активностью фосфатидилинозитол-3-киназы. Biochem J. 15 ноября 1994 г., 304 (Pt 1): 17–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д.Р., Анджелкович М., Кодвелл Б., Крон П., Моррис Н., Коэн П., Хеммингс Б.А.Механизм активации протеинкиназы B инсулином и IGF-1. EMBO J. 2 декабря 1996 г .; 15 (23): 6541–6551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Franke TF, Yang SI, Chan TO, Datta K, Kazlauskas A, Morrison DK, Kaplan DR, Tsichlis PN. Протеинкиназа, кодируемая протоонкогеном Akt, является мишенью для активированной PDGF фосфатидилинозитол-3-киназы. Клетка. 2 июня 1995 г.; 81 (5): 727–736. [PubMed] [Google Scholar]
Burgering BM, Coffer PJ. Протеинкиназа B (c-Akt) в передаче сигнала фосфатидилинозитол-3-OH киназы.Природа. 1995, 17 августа; 376 (6541): 599–602. [PubMed] [Google Scholar]
Hurel SJ, Rochford JJ, Borthwick AC, Wells AM, Vandenheede JR, Turnbull DM, Yeaman SJ. Действие инсулина в культивируемых миобластах человека: вклад различных сигнальных путей в регуляцию синтеза гликогена. Biochem J., 15 декабря 1996; 320 (Pt 3): 871–877. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Анджелкович М., Алесси Д. Р., Мейер Р., Фернандес А., Лэмб Нью-Джерси, Фрех М., Крон П., Коэн П., Лукок Дж. М., Хеммингс Б. А.. Роль транслокации в активации и функции протеинкиназы B.J Biol Chem. 1997, 12 декабря; 272 (50): 31515–31524. [PubMed] [Google Scholar]
Уокер К.С., Деак М., Патерсон А., Хадсон К., Коэн П., Алесси Д.Р. Активация изоформ протеинкиназы B бета и гамма инсулином in vivo и 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой-1 in vitro: сравнение с протеинкиназой B альфа. Biochem J., 1 апреля 1998 г .; 331 (Pt 1): 299–308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Клиппель А., Рейнхард С., Кавано В.М., Апелл Дж., Эскобедо М.А., Уильямс Л.Т. Мембранная локализация фосфатидилинозитол-3-киназы достаточна для активации множественных сигнальных киназных путей.Mol Cell Biol. 1996 августа; 16 (8): 4117–4127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A. Прямая регуляция продукта протоонкогена Akt фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом. Наука. 31 января 1997 г., 275 (5300): 665–668. [PubMed] [Google Scholar]
Клиппель А., Кавано В.М., Горшок Д., Уильямс Л.Т. Специфический продукт фосфатидилинозитол-3-киназы напрямую активирует протеинкиназу Akt через домен гомологии плекстрина. Mol Cell Biol.1997 Янв; 17 (1): 338–344. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д. Р., Дик М., Касамайор А., Кодвелл Ф. Б., Моррис Н., Норман Д. Г., Гаффни П., Риз С. Б., МакДугалл С. Н., Харбисон Д. и др. 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 (PDK1): структурная и функциональная гомология с киназой DSTPK61 дрозофилы. Curr Biol. 1997 г., 1 октября; 7 (10): 776–789. [PubMed] [Google Scholar]
Пуллен Н., Деннис П.Б., Анджелкович М., Дюфнер А., Козма С.К., Хеммингс Б.А., Томас Г. Фосфорилирование и активация p70s6k PDK1.Наука. 1998 30 января; 279 (5351): 707–710. [PubMed] [Google Scholar]
Муле С.К., Эджелл, штат Нью-Джерси, Валлийский Г.И., Диггл Т.А., Фоулстон Е.Дж., Хисом К.Дж., Гордый К.Г., Дентон Р.М. Множественные сигнальные пути, участвующие в стимуляции синтеза жирных кислот и гликогена инсулином в эпидидимальных жировых клетках крыс. Biochem J. 15 октября 1995 г .; 311 (Pt 2): 595–601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Sutherland C, Cohen P. Альфа-изоформа киназы-3 гликогенсинтазы из скелетных мышц кролика инактивируется киназой p70 S6 или протеинкиназой-1, активируемой MAP-киназой в пробирка.FEBS Lett. 1994 24 января; 338 (1): 37–42. [PubMed] [Google Scholar]
Валлийский GI, Proud CG. Киназа-3 гликоген-синтазы быстро инактивируется в ответ на инсулин и фосфорилирует фактор инициации эукариот eIF-2B. Biochem J., 15 сентября 1993 г., 294 (Pt 3): 625–629. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Кросс Д.А., Алесси Д.Р., Коэн П., Анджелкович М., Хеммингс Б.А. Ингибирование киназы-3 гликогенсинтазы инсулином, опосредованное протеинкиназой B. Природа. 1995, 21 декабря; 378 (6559): 785–789.[PubMed] [Google Scholar]
Weng QP, Andrabi K, Klippel A, Kozlowski MT, Williams LT, Avruch J. Фосфатидилинозитол-3-киназа сигнализирует об активации киназы p70 S6 in situ посредством сайт-специфического фосфорилирования p70. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995, 6 июня; 92 (12): 5744–5748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Proud CG. Киназа p70 S6: загадка с вариациями. Trends Biochem Sci. 1996 Май; 21 (5): 181–185. [PubMed] [Google Scholar]
Welch H, Eguinoa A, Stephens LR, Hawkins PT.Протеинкиназа B и rac активируются параллельно в сигнальном пути, контролируемом фосфатидилинозитид-3OH-киназой. J Biol Chem. 1 мая 1998 г., 273 (18): 11248–11256. [PubMed] [Google Scholar]
Кон А.Д., Бартель А., Ковачина К.С., Боге А., Уоллах Б., Саммерс С.А., Бирнбаум М.Дж., Скотт PH, Лоуренс Дж.С., младший, Рот Р.А. Конструирование и характеристика условно активной версии серин / треонинкиназы Akt. J Biol Chem. 1998 8 мая; 273 (19): 11937–11943. [PubMed] [Google Scholar]
Чанг Дж., Грэммер Т.К., Лимон К.П., Казлаускас А., Бленис Дж.PDGF- и инсулинозависимая активация pp70S6k, опосредованная фосфатидилинозитол-3-OH киназой. Природа. 7 июля 1994 г .; 370 (6484): 71–75. [PubMed] [Google Scholar]
Gingras AC, Kennedy SG, O’Leary MA, Sonenberg N, Hay N. 4E-BP1, репрессор трансляции мРНК, фосфорилируется и инактивируется сигнальным путем Akt (PKB). Genes Dev. 1998 15 февраля; 12 (4): 502–513. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Брунн Дж., Уильямс Дж., Саберс К., Видеррехт Дж., Лоуренс Дж. К. младший, Абрахам Р. Т..Прямое ингибирование сигнальных функций мишени рапамицина у млекопитающих ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы, вортманнином и LY294002. EMBO J. 1 октября 1996 г .; 15 (19): 5256–5267. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Withers DJ, Ouwens DM, Nave BT, van der Zon GC, Alarcon CM, Cardenas ME, Heitman J, Maassen JA, Shepherd PR. Экспрессия, ферментативная активность и субклеточная локализация рапамицина-мишени млекопитающих в инсулино-чувствительных клетках. Biochem Biophys Res Commun.1997, 29 декабря; 241 (3): 704–709. [PubMed] [Google Scholar]
Браун Э.Дж., Бил П.А., Кейт К.Т., Чен Дж., Шин Т.Б., Шрайбер С.Л. Контроль киназы p70 s6 с помощью киназной активности FRAP in vivo. Природа. 1995, 5 октября; 377 (6548): 441–446. [PubMed] [Google Scholar]
Бернетт П.Е., Барроу Р.К., Коэн Н.А., Снайдер С.Х., Сабатини Д.М. Фосфорилирование RAFT1 регуляторов трансляции киназы p70 S6 и 4E-BP1. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998 17 февраля; 95 (4): 1432–1437. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Yatomi Y, Hazeki O, Kume S, Ui M.Подавление вортманнином ответов тромбоцитов на стимулы из-за ингибирования фосфорилирования плекстрина. Biochem J., 1 августа 1992 г .; 285 (Pt 3): 745–751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Moriya S, Kazlauskas A, Akimoto K, Hirai S, Mizuno K, Takenawa T., Fukui Y, Watanabe Y, Ozaki S, Ohno S. Фактор роста, полученный из тромбоцитов, активируется протеинкиназа C-эпсилон через избыточные и независимые сигнальные пути с участием фосфолипазы C-гамма или фосфатидилинозитол-3-киназы. Proc Natl Acad Sci U S A.1996, 9 января; 93 (1): 151–155. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Акимото К., Такахаши Р., Мория С., Нисиока Н., Такаянаги Дж., Кимура К., Фукуи И., Осада Си, Мизуно К., Хираи Си и др. Рецепторы EGF или PDGF активируют атипичный PKClambda через фосфатидилинозитол-3-киназу. EMBO J. 15 февраля 1996 г .; 15 (4): 788–798. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Bandyopadhyay G, Standaert ML, Galloway L, Moscat J, Farese RV. Доказательства участия протеинкиназы C (PKC) -zeta и отсутствия участия диацилглицерин-чувствительных PKC в стимулированном инсулином транспорте глюкозы в мышечных трубках L6.Эндокринология. 1997 ноябрь; 138 (11): 4721–4731. [PubMed] [Google Scholar]
Standaert ML, Galloway L, Karnam P, Bandyopadhyay G, Moscat J, Farese RV. Протеинкиназа C-zeta как последующий эффектор фосфатидилинозитол-3-киназы во время стимуляции инсулином в адипоцитах крыс. Возможная роль в транспорте глюкозы. J Biol Chem. 1997 28 ноября; 272 (48): 30075–30082. [PubMed] [Google Scholar]
Dalby KN, Morrice N, Caudwell FB, Avruch J, Cohen P. Идентификация сайтов регуляторного фосфорилирования в митоген-активированной протеинкиназе (MAPK) -активированной протеинкиназы-1a / p90rsk, которые индуцируются MAPK.J Biol Chem. 1998 16 января; 273 (3): 1496–1505. [PubMed] [Google Scholar]
Лопес-Иласака М., Ли В., Урен А., Ю. Дж. К., Казлаускас А., Гуткинд Дж. С., Хейдаран М. А.. Потребность в киназе фосфатидилинозитол-3 для активации JNK / SAPK с помощью PDGF. Biochem Biophys Res Commun. 1997 17 марта; 232 (2): 273–277. [PubMed] [Google Scholar]
Кобаяси М., Нагата С., Кита Й, Накацу Н., Ихара С., Кайбути К., Курода С., Уи М., Иба Х, Кониси Х и др. Экспрессия конститутивно активной фосфатидилинозитол-3-киназы индуцирует формирование процесса в клетках PC12 крысы.Использование системы рекомбинации Cre / loxP. J Biol Chem. 1997, 27 июня; 272 (26): 16089–16092. [PubMed] [Google Scholar]
Coso OA, Chiariello M, Yu JC, Teramoto H, Crespo P, Xu N, Miki T, Gutkind JS. Небольшие GTP-связывающие белки Rac1 и Cdc42 регулируют активность сигнального пути JNK / SAPK. Клетка. 1995, 30 июня; 81 (7): 1137–1146. [PubMed] [Google Scholar]
Hawkins PT, Eguinoa A, Qiu RG, Stokoe D, Cooke FT, Walters R, Wennström S, Claesson-Welsh L, Evans T, Symons M, et al. PDGF стимулирует увеличение GTP-Rac за счет активации фосфоинозитид-3-киназы.Curr Biol. 1995 г., 1 апреля; 5 (4): 393–403. [PubMed] [Google Scholar]
Раголия Л., Черпалис Б., Сринивасан М., Бегум Н. Роль серин / треониновых протеинфосфатаз в регуляции инсулином активности Na + / K + -АТФазы в культивируемых клетках скелетных мышц крыс. J Biol Chem. 1997, 19 сентября; 272 (38): 23653–23658. [PubMed] [Google Scholar]
Begum N, Ragolia L. cAMP контррегулирует инактивацию опосредованной инсулином протеинфосфатазы-2A в клетках скелетных мышц крыс. J Biol Chem. 6 декабря 1996 г., 271 (49): 31166–31171.[PubMed] [Google Scholar]
Валиус М., Казлаускас А. Фосфолипаза C-гамма 1 и фосфатидилинозитол 3 киназа являются нижестоящими медиаторами митогенного сигнала рецептора PDGF. Клетка. 23 апреля 1993 г .; 73 (2): 321–334. [PubMed] [Google Scholar]
Макилрой Дж., Чен Д., Вьясов К., Микаэли Т., Бэкер Дж. М.. Специфическая активация фосфатидилинозитол-3′-киназы p85-p110 стимулирует синтез ДНК по ras- и p70 S6 киназозависимым путям. Mol Cell Biol. 1997 Янв; 17 (1): 248–255. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Jhun BH, Rose DW, Seely BL, Rameh L, Cantley L, Saltiel AR, Olefsky JM.Микроинъекция домена Sh3 85-килодальтонной субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы подавляет индуцированный инсулином синтез ДНК и экспрессию c-fos. Mol Cell Biol. 1994 ноя; 14 (11): 7466–7475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Chang HW, Aoki M, Fruman D, Auger KR, Bellacosa A, Tsichlis PN, Cantley LC, Roberts TM, Vogt PK. Трансформация куриных клеток геном, кодирующим каталитическую субъединицу PI 3-киназы. Наука. 1997, 20 июня; 276 (5320): 1848–1850. [PubMed] [Google Scholar]
Хименес К., Джонс Д. Р., Родригес-Вичиана П., Гонсалес-Гарсия А., Леонардо Е., Веннстрём С., фон Коббе С., Торан Ю. Л., Р-Борладо Л., Кальво В. и др.Идентификация и характеристика нового онкогена, производного от регуляторной субъединицы фосфоинозитид-3-киназы. EMBO J. 2 февраля 1998 г .; 17 (3): 743–753. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Rodriguez-Viciana P, Warne PH, Khwaja A, Marte BM, Pappin D, Das P, Waterfield MD, Ridley A, Downward J. Роль фосфоинозитид-3-OH-киназы в трансформации клеток и контроле актинового цитоскелета с помощью Ras. Клетка. 2 мая 1997 г., 89 (3): 457–467. [PubMed] [Google Scholar]
Kaliman P, Canicio J, Shepherd PR, Beeton CA, Testar X, Palacín M, Zorzano A.Инсулиноподобным факторам роста требуется фосфатидилинозитол-3-киназа для передачи сигналов о миогенезе: доминантная отрицательная экспрессия p85 блокирует дифференцировку мышечных клеток L6E9. Мол Эндокринол. 1998 Янв; 12 (1): 66–77. [PubMed] [Google Scholar]
Tomiyama K, Nakata H, Sasa H, Arimura S, Nishio E, Watanabe Y. Вортманнин, специфический ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы, подавляет адипоцитарную дифференцировку клеток 3T3-L1. Biochem Biophys Res Commun. 1995 г. 6 июля; 212 (1): 263–269. [PubMed] [Google Scholar]
Magun R, Burgering BM, Coffer PJ, Pardasani D, Lin Y, Chabot J, Sorisky A.Экспрессия конститутивно активированной формы протеинкиназы B (c-Akt) в преадипозных клетках 3T3-L1 вызывает спонтанную дифференцировку. Эндокринология. 1996 август; 137 (8): 3590–3593. [PubMed] [Google Scholar]
Yeh WC, Bierer BE, McKnight SL. Рапамицин подавляет клональную экспансию и адипогенную дифференцировку клеток 3T3-L1. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995, 21 ноября; 92 (24): 11086–11090. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hemati N, Ross SE, Erickson RL, Groblewski GE, MacDougald OA.Сигнальные пути, с помощью которых инсулин регулирует фосфорилирование альфа (C / EBPalpha) связывающего белка CCAAT / энхансера и экспрессию генов в адипоцитах 3T3-L1. Корреляция с экспрессией гена GLUT4. J Biol Chem. 1997 г. 10 октября; 272 (41): 25913–25919. [PubMed] [Google Scholar]
Яо Р., Купер Г.М. Потребность в фосфатидилинозитол-3 киназе для предотвращения апоптоза фактором роста нервов. Наука. 1995 31 марта; 267 (5206): 2003–2006. [PubMed] [Google Scholar]
Кауфманн-Зе А., Родригес-Вичиана П., Ульрих Э., Гилберт С., Коффер П., Даунворд Дж., Эван Г.Подавление c-Myc-индуцированного апоптоза с помощью передачи сигналов Ras через PI (3) K и PKB. Природа. 1997 6 февраля; 385 (6616): 544–548. [PubMed] [Google Scholar]
Кулик Г., Клиппель А., Вебер М.Дж. Передача антиапоптотических сигналов рецептором инсулиноподобного фактора роста I, фосфатидилинозитол-3-киназой и Akt. Mol Cell Biol. 1997 Март; 17 (3): 1595–1606. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Kennedy SG, Wagner AJ, Conzen SD, Jordán J, Bellacosa A, Tsichlis PN, Hay N. Путь передачи сигналов PI 3-киназы / Akt доставляет антиапоптотический сигнал .Genes Dev. 1997 15 марта; 11 (6): 701–713. [PubMed] [Google Scholar]
Дудек Х., Датта С.Р., Франке Т.Ф., Бирнбаум М.Дж., Яо Р., Купер Г.М., Сегал Р.А., Каплан Д.Р., Гринберг М.Э. Регулирование выживаемости нейронов серин-треониновой протеинкиназой Akt. Наука. 1997 31 января; 275 (5300): 661–665. [PubMed] [Google Scholar]
Khwaja A, Rodriguez-Viciana P, Wennström S, Warne PH, Downward J. Матричная адгезия и трансформация Ras активируют пути выживания клеток фосфоинозитид-3-ОН-киназы и протеинкиназы B / Akt.EMBO J. 15 мая 1997 г.; 16 (10): 2783–2793. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Datta SR, Dudek H, Tao X, Masters S, Fu H, Gotoh Y, Greenberg ME. Фосфорилирование Akt BAD связывает сигналы выживания с механизмом внутренней смерти клетки. Клетка. 1997, 17 октября; 91 (2): 231–241. [PubMed] [Google Scholar]
Gould GW, Holman GD. Семейство переносчиков глюкозы: структура, функция и тканеспецифическая экспрессия. Biochem J., 15 октября 1993 г., 295 (Pt 2): 329–341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Канаи Ф., Ито К., Тодака М., Хаяси Х., Камохара С., Исии К., Окада Т., Хазеки О, Юй М., Эбина Ю.Стимулируемая инсулином транслокация GLUT4 имеет отношение к фосфорилированию IRS-1 и активности PI3-киназы. Biochem Biophys Res Commun. 1993 15 сентября; 195 (2): 762–768. [PubMed] [Google Scholar]
Окада Т., Кавано И., Сакакибара Т., Хазеки О., Уи М. Существенная роль фосфатидилинозитол-3-киназы в индуцированном инсулином транспорте глюкозы и антилиполизе в адипоцитах крыс. Исследования с селективным ингибитором вортманнина. J Biol Chem. 1994, 4 февраля; 269 (5): 3568–3573. [PubMed] [Google Scholar]
Кларк Дж. Ф., Янг П. У., Йонезава К., Касуга М., Холман Г. Д..Ингибирование транслокации GLUT1 и GLUT4 в клетках 3T3-L1 с помощью ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, вортманнина. Biochem J., 15 июня 1994 г .; 300 (Pt 3): 631–635. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Калиман П., Виньялс Ф., Тестар X, Паласин М., Зорзано А. Нарушение переноса переносчика глюкозы GLUT1 в миобласты L6E9 и Sol8 с помощью вортманнина, ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы. Biochem J. 1 декабря 1995 г .; 312 (Pt 2): 471–477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lund S, Holman GD, Schmitz O, Pedersen O.Сокращение стимулирует перемещение переносчика глюкозы GLUT4 в скелетные мышцы по механизму, отличному от механизма инсулина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995, 20 июня; 92 (13): 5817–5821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Le Marchand-Brustel Y, Gautier N, Cormont M, Van Obberghen E. Вортманнин подавляет действие инсулина, но не окадаиновой кислоты в скелетных мышцах: сравнение с жировыми клетками . Эндокринология. 1995 август; 136 (8): 3564–3570. [PubMed] [Google Scholar]
Котани К., Кароцци А.Дж., Сакауэ Х., Хара К., Робинсон Л.Дж., Кларк С.Ф., Йонедзава К., Джеймс Д.Э., Касуга М.Потребность в фосфоинозитид-3-киназе в стимулированной инсулином транслокации GLUT4 в адипоцитах 3T3-L1. Biochem Biophys Res Commun. 1995 г., 6 апреля; 209 (1): 343–348. [PubMed] [Google Scholar]
Mothe I, Delahaye L, Filloux C, Pons S, White MF, Van Obberghen E. Взаимодействие дикого типа и доминантно-отрицательной регуляторной субъединицы p55PIK фосфатидилинозитол-3-киназы с инсулиноподобным фактором роста -1 сигнальные белки. Мол Эндокринол. 1997 декабрь; 11 (13): 1911–1923. [PubMed] [Google Scholar]
Tanti JF, Grémeaux T, Grillo S, Calleja V, Klippel A, Williams LT, Van Obberghen E, Le Marchand-Brustel Y.Сверхэкспрессии конститутивно активной формы фосфатидилинозитол-3-киназы достаточно, чтобы способствовать транслокации Glut 4 в адипоцитах. J Biol Chem. 1996, 11 октября; 271 (41): 25227–25232. [PubMed] [Google Scholar]
Катагири Х., Асано Т., Исихара Х, Инукай К., Шибасаки Й., Кикучи М., Язаки Й., Ока Й. Сверхэкспрессия каталитической субъединицы p110alpha фосфатидилинозитол-3-киназы увеличивает транспортную активность глюкозы за счет транслокации переносчики глюкозы в адипоцитах 3T3-L1. J Biol Chem.19 июля 1996 г .; 271 (29): 16987–16990. [PubMed] [Google Scholar]
Джесс Т.Дж., Белхэм К.М., Томсон Ф.Дж., Скотт П.Х., Плевин Р.Дж., Гулд Г.В. Фосфатидилинозитол-3′-киназа, но не рибосомальная S6-киназа p70, участвует в рециркуляции мембранного белка: вортманнин ингибирует транспорт глюкозы и снижает количество рецепторов трансферрина на клеточной поверхности независимо от какого-либо воздействия на эндоцитоз жидкой фазы в фибробластах. Сотовый сигнал. 1996 июн; 8 (4): 297–304. [PubMed] [Google Scholar]
Shepherd PR, Soos MA, Siddle K.Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы блокируют экзоцитоз, но не эндоцитоз рецепторов трансферрина в адипоцитах 3T3-L1. Biochem Biophys Res Commun. 1995, 15 июня; 211 (2): 535–539. [PubMed] [Google Scholar]
Ян Дж., Кларк Дж. Ф., Эстер Си Джей, Янг П. У., Касуга М., Холман Г. Д.. Фосфатидилинозитол-3-киназа действует на участке внутриклеточной мембраны, усиливая экзоцитоз GLUT4 в клетках 3T3-L1. Biochem J. 1996, 1 января; 313 (Pt 1): 125–131. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Келли К.Л., Рудерман Н.Б., Чен К.С.Фосфатидилинозитол-3-киназа в изолированных адипоцитах крысы. Активация инсулином и субклеточным распределением. J Biol Chem. 1992 15 февраля; 267 (5): 3423–3428. [PubMed] [Google Scholar]
Shepherd PR, Navé BT, Siddle K. Инсулиновая стимуляция синтеза гликогена и активность гликогенсинтазы блокируется вортманнином и рапамицином в адипоцитах 3T3-L1: доказательства участия фосфоинозитид-3-киназы и p70 рибосомальная протеин-S6 киназа. Biochem J. 1995, 1 января; 305 (Pt 1): 25–28. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Fingar DC, Hausdorff SF, Blenis J, Birnbaum MJ.Диссоциация киназы рибосомного протеина S6 pp70 от инсулино-стимулированного транспорта глюкозы в адипоцитах 3T3-L1. J Biol Chem. 1993 5 февраля; 268 (4): 3005–3008. [PubMed] [Google Scholar]
Калера М.Р., Мартинес К., Лю Х., Джек А.К., Бирнбаум М.Дж., Пилч П.Ф. Инсулин увеличивает ассоциацию Akt-2 с везикулами, содержащими Glut4. J Biol Chem. 1998 27 марта; 273 (13): 7201–7204. [PubMed] [Google Scholar]
Tanti JF, Grillo S, Grémeaux T., Coffer PJ, Van Obberghen E, Le Marchand-Brustel Y. Возможная роль протеинкиназы B в транслокации транспортера глюкозы 4 в адипоцитах.Эндокринология. 1997 Май; 138 (5): 2005–2010. [PubMed] [Google Scholar]
Кон А.Д., Саммерс С.А., Бирнбаум М.Дж., Рот Р.А. Экспрессия конститутивно активной киназы Akt Ser / Thr в адипоцитах 3T3-L1 стимулирует захват глюкозы и транслокацию транспортера глюкозы 4. J Biol Chem. 6 декабря 1996 г., 271 (49): 31372–31378. [PubMed] [Google Scholar]
Cong LN, Chen H, Li Y, Zhou L, McGibbon MA, Taylor SI, Quon MJ. Физиологическая роль Akt в инсулино-стимулированной транслокации GLUT4 в трансфицированных жировых клетках крыс.Мол Эндокринол. 1997 декабрь; 11 (13): 1881–1890. [PubMed] [Google Scholar]
Уэки К., Ямамото-Хонда Р., Кабураги Ю., Ямаути Т., Тобе К., Бургеринг Б.М., Коффер П.Дж., Комуро И., Аканума Ю., Язаки Ю. и др. Возможная роль протеинкиназы B в индуцированном инсулином транспорте глюкозы, синтезе гликогена и синтезе белка. J Biol Chem. 1998 27 февраля; 273 (9): 5315–5322. [PubMed] [Google Scholar]
Харута Т., Моррис А.Дж., Волленвейдер П., Нельсон Дж. Г., Роуз Д. В., Мюклер М., Олефски Дж. М.. Независимая от лиганда транслокация GLUT4, индуцированная гуанозин-5′-O- (3-тиотрифосфатом), включает фосфорилирование тирозина.Эндокринология. 1998, январь, 139 (1): 358–364. [PubMed] [Google Scholar]
Cormont M, Bortoluzzi MN, Gautier N, Mari M, van Obberghen E, Le Marchand-Brustel Y. Возможная роль Rab4 в регуляции субклеточной локализации Glut4 в адипоцитах. Mol Cell Biol. 1996 декабрь; 16 (12): 6879–6886. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Mora S, Monden I, Zorzano A, Keller K. Гетерологичная экспрессия rab4 снижает транспорт глюкозы и содержание GLUT4 на клеточной поверхности в ооцитах.Biochem J. 1 июня 1997 г .; 324 (Pt 2): 455–459. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Aledo JC, Darakhshan F, Hundal HS. Rab4, но не рецептор трансферрина, совместно локализуется с GLUT4 во внутриклеточном компартменте, чувствительном к инсулину, в скелетных мышцах крысы. Biochem Biophys Res Commun. 1995 г., 4 октября; 215 (1): 321–328. [PubMed] [Google Scholar]
Cormont M, Van Obberghen E, Zerial M, Le Marchand-Brustel Y. Инсулин вызывает изменение субклеточной локализации Rab5 в адипоцитах независимо от активации фосфатидилинозитол-3-киназы.Эндокринология. 1996 август; 137 (8): 3408–3415. [PubMed] [Google Scholar]
Shibata H, Omata W., Kojima I. Инсулин стимулирует обмен гуаниновых нуклеотидов на Rab4 посредством чувствительного к вортманнину сигнального пути в адипоцитах крыс. J Biol Chem. 6 июня 1997 г .; 272 (23): 14542–14546. [PubMed] [Google Scholar]
Лоуренс Дж.С., младший, Роуч П.Дж. Новое понимание роли и механизма активации гликогенсинтазы инсулином. Сахарный диабет. 1997 апр; 46 (4): 541–547. [PubMed] [Google Scholar]
Сакауэ Х., Хара К., Ногучи Т., Матодзаки Т., Котани К., Огава В., Йонедзава К., Уотерфилд, доктор медицины, Касуга М.Ras-независимая и чувствительная к вортманнину активация гликогенсинтазы инсулином в клетках яичников китайского хомячка. J Biol Chem. 1995, 12 мая; 270 (19): 11304–11309. [PubMed] [Google Scholar]
Ямамото-Хонда Р., Тобе К., Кабураги Ю., Уэки К., Асаи С., Ячи М., Широузу М., Йодой Дж., Аканума И., Йокояма С. и др. Механизмы активации гликогенсинтазы инсулином и инсулиноподобным фактором роста-I. Активации гликоген-синтазы противодействуют вортманнин или LY294002, но не рапамицин или ингибирование p21ras.J Biol Chem. 1995 10 февраля; 270 (6): 2729–2734. [PubMed] [Google Scholar]
Бенджамин В.Б., Пентиала С.Н., Вуджетт Дж. Р., Ход Y, Маршак Д. Цитрат-лиаза АТФ и киназа-3 бета гликогенсинтазы в клетках 3T3-L1 во время дифференцировки в адипоциты. Biochem J. 1 июня 1994; 300 (Pt 2): 477–482. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Brady MJ, Bourbonais FJ, Saltiel AR. Активация гликогенсинтазы инсулином переключает ингибирование киназы на активацию фосфатазы во время адипогенеза в клетках 3T3-L1.J Biol Chem. 5 июня 1998 г., 273 (23): 14063–14066. [PubMed] [Google Scholar]
Азпиазу И., Салтиэль А.Р., ДеПаоли-Роуч А.А., Лоуренс Дж. Регулирование как гликогенсинтазы, так и PHAS-I инсулином в скелетных мышцах крысы включает митоген-активируемые протеинкиназно-независимые и чувствительные к рапамицину пути. J Biol Chem. 1996, 1 марта; 271 (9): 5033–5039. [PubMed] [Google Scholar]
Fujita N, Kaku K, Okubo M, Nagasaka Y, Kaneko T. Инсулин стимулирует синтез белка гликогенсинтазы в клетках h5 гепатомы крысы, связанный с ускорением скорости трансляции.Эндокр Дж. 1996 июн; 43 (3): 313–320. [PubMed] [Google Scholar]
Moxham CM, Tabrizchi A, Davis RJ, Malbon CC. N-концевая киназа Jun опосредует активацию гликогенсинтазы скелетных мышц инсулином in vivo. J Biol Chem. 1996 29 ноября; 271 (48): 30765–30773. [PubMed] [Google Scholar]
Мурата К., Ву Дж., Браутиган Д.Л. Белок альфа4, связанный с рецептором В-клеток, проявляет чувствительное к рапамицину связывание непосредственно с каталитической субъединицей протеинфосфатазы 2А. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997 30 сентября; 94 (20): 10624–10629.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lefebvre V, Méchin MC, Louckx MP, Rider MH, Hue L. Сигнальный путь, участвующий в активации 6-фосфофрукто-2-киназы сердца инсулином. J Biol Chem. 1996, 13 сентября; 271 (37): 22289–22292. [PubMed] [Google Scholar]
Депрез Дж., Вертоммен Д., Алесси Д. Р., Хюэ Л., Райдер М. Х. Фосфорилирование и активация сердечной 6-фосфофрукто-2-киназы протеинкиназой B и другими протеинкиназами сигнальных каскадов инсулина. J Biol Chem. 1997 г. 11 июля; 272 (28): 17269–17275.[PubMed] [Google Scholar]
Пентяла С.Н., Бенджамин В.Б. Влияние оксалоацетата и фосфорилирования на активность АТФ-цитратлиазы. Биохимия. 1995, 5 сентября; 34 (35): 10961–10969. [PubMed] [Google Scholar]
Mithieux G, Daniele N, Payrastre B, Zitoun C. Микросомальная глюкозо-6-фосфатаза печени конкурентно ингибируется липидными продуктами фосфатидилинозитол-3-киназы. J Biol Chem. 2 января 1998 г., 273 (1): 17–19. [PubMed] [Google Scholar]
Sutherland C, O’Brien RM, Granner DK.Фосфатидилинозитол-3-киназа, но не рибосомная протеинкиназа S6 p70 / p85, необходима для регуляции экспрессии гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK) инсулином. Диссоциация сигнальных путей для регуляции экспрессии гена PEPCK инсулином и сложным эфиром форбола. J Biol Chem. 1995, 30 июня; 270 (26): 15501–15506. [PubMed] [Google Scholar]
Осава Х., Сазерленд К., Роби Р. Б., Принц Р. Л., Граннер Д. К.. Анализ сигнального пути, участвующего в регуляции транскрипции гена гексокиназы II инсулином.J Biol Chem. 12 июля 1996 г.; 271 (28): 16690–16694. [PubMed] [Google Scholar]
Уэгл А., Дживрадж С., Гарлок Г.Л., Стэплтон С.Р. Инсулиновая регуляция экспрессии гена глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является чувствительной к рапамицину и требует фосфатидилинозитол-3-киназы. J Biol Chem. 1998, 12 июня; 273 (24): 14968–14974. [PubMed] [Google Scholar]
Rahn T, Ridderstråle M, Tornqvist H, Manganiello V, Fredrikson G, Belfrage P, Degerman E. Существенная роль фосфатидилинозитол-3-киназы в индуцированной инсулином активации и фосфорилировании цАМФ, ингибируемого цГМФ фосфодиэстераза в адипоцитах крыс.Исследования с использованием селективного ингибитора вортманнина. FEBS Lett. 1994 22 августа; 350 (2-3): 314–318. [PubMed] [Google Scholar]
Wijkander J, Landström TR, Manganiello V, Belfrage P, Degerman E. Инсулино-индуцированное фосфорилирование и активация фосфодиэстеразы 3B в адипоцитах крыс: возможная роль протеинкиназы B, но не митоген-активируемой протеинкиназы или киназа p70 S6. Эндокринология. 1998, январь; 139 (1): 219–227. [PubMed] [Google Scholar]
Ран Т., Рённстранд Л., Лерой М.Дж., Вернштедт К., Торнквист Х., Манганьелло В.К., Белфраге П., Дегерман Э.Идентификация сайта в фосфодиэстеразе, ингибируемой цГМФ, фосфорилируемой в адипоцитах в ответ на инсулин и изопротеренол. J Biol Chem. 1996 10 мая; 271 (19): 11575–11580. [PubMed] [Google Scholar]
Phung TL, Roncone A, Jensen KL, Sparks CE, Sparks JD. Активность фосфоинозитид-3-киназы необходима для инсулинозависимого ингибирования секреции аполипопротеина B гепатоцитами крысы и локализуется в эндоплазматическом ретикулуме. J Biol Chem. 1997, 5 декабря; 272 (49): 30693–30702. [PubMed] [Google Scholar]
Proud CG, Denton RM.Молекулярные механизмы контроля трансляции инсулином. Biochem J. 1 декабря 1997 г .; 328 (Pt 2): 329–341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Welsh GI, Stokes CM, Wang X, Sakaue H, Ogawa W., Kasuga M, Proud CG. Активация фактора инициации трансляции eIF2B инсулином требует фосфатидилинозитол-3-киназы. FEBS Lett. 1997, 30 июня; 410 (2-3): 418–422. [PubMed] [Google Scholar]
Redpath NT, Foulstone EJ, Proud CG. Регулирование фактора элонгации-2 трансляции инсулином через чувствительный к рапамицину сигнальный путь.EMBO J. 1 мая 1996 г.; 15 (9): 2291–2297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
von Manteuffel SR, Gingras AC, Ming XF, Sonenberg N, Thomas G. Фосфорилирование 4E-BP1 опосредуется путем FRAP-p70s6k и не зависит от митоген-активированного белка киназа. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996 30 апреля; 93 (9): 4076–4080. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Diggle TA, Moule SK, Avison MB, Flynn A, Foulstone EJ, Proud CG, Denton RM. Как чувствительные к рапамицину, так и нечувствительные пути участвуют в фосфорилировании фактора инициации-4E-связывающего белка (4E-BP1) в ответ на инсулин в жировых клетках придатка яичка крысы.Biochem J. 1 июня 1996 г .; 316 (Pt 2): 447–453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Brunn GJ, Hudson CC, Sekulić A, Williams JM, Hosoi H, Houghton PJ, Lawrence JC, Jr, Abraham RT. Фосфорилирование репрессора трансляции PHAS-I мишенью рапамицина млекопитающих. Наука. 1997 г. 4 июля; 277 (5322): 99–101. [PubMed] [Google Scholar]
Веннстрём С., Хокинс П., Кук Ф., Хара К., Йонезава К., Касуга М., Джексон Т., Клаессон-Уэлш Л., Стивенс Л. Активация фосфоинозитид-3-киназы необходима для стимуляции PDGF мембранная оборка.Curr Biol. 1994 1 мая; 4 (5): 385–393. [PubMed] [Google Scholar]
Nobes CD, Хокинс П., Стивенс Л., Холл А. Активация малых GTP-связывающих белков rho и rac рецепторами факторов роста. J Cell Sci. 1995 Январь; 108 (Pt 1): 225–233. [PubMed] [Google Scholar]
Котани К., Йонезава К., Хара К., Уэда Х., Китамура Й., Сакауэ Х., Андо А., Чаваньё А., Калас Б., Григореску Ф. и др. Вовлечение фосфоинозитид-3-киназы в индуцированное инсулином или IGF-1 взъерошивание мембран. EMBO J. 15 мая 1994 г .; 13 (10): 2313–2321.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Reif K, Nobes CD, Thomas G, Hall A, Cantrell DA. Сигналы фосфатидилинозитол-3-киназы активируют селективную подгруппу Rac / Rho-зависимых эффекторных путей. Curr Biol. 1996, 1 ноября; 6 (11): 1445–1455. [PubMed] [Google Scholar]
Kapeller R, Toker A, Cantley LC, Carpenter CL. Фосфоинозитид-3-киназа конститутивно связывается с альфа / бета-тубулином и связывается с гамма-тубулином в ответ на инсулин. J Biol Chem. 1995, 27 октября; 270 (43): 25985–25991.[PubMed] [Google Scholar]
Wiese RJ, Mastick CC, Lazar DF, Saltiel AR. Активации митоген-активированной протеинкиназы и фосфатидилинозитол-3′-киназы недостаточно для гормональной стимуляции захвата глюкозы, липогенеза или синтеза гликогена в адипоцитах 3T3-L1. J Biol Chem. 1995 17 февраля; 270 (7): 3442–3446. [PubMed] [Google Scholar]
Venkateswarlu K, Oatey PB, Tavaré JM, Cullen PJ. Для инсулинозависимой транслокации ARNO к плазматической мембране адипоцитов требуется фосфатидилинозитол-3-киназа.Curr Biol. 1998 г., 9 апреля; 8 (8): 463–466. [PubMed] [Google Scholar]
Хеллер-Харрисон Р.А., Морин М., член парламента Чехии. Инсулиновая регуляция субстрата мембранно-ассоциированного рецептора инсулина 1. J. Biol Chem. 1995 г., 13 октября; 270 (41): 24442–24450. [PubMed] [Google Scholar]
Исакофф SJ, Taha C, Rose E, Marcusohn J, Klip A, Skolnik EY. Неспособность активации фосфатидилинозитол-3-киназы стимулировать транслокацию GLUT4 указывает на то, что необходимы дополнительные сигнальные пути для стимулированного инсулином захвата глюкозы.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995 24 октября; 92 (22): 10247–10251. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Веллосо Л.А., Фолли Ф., Сан XJ, Уайт М.Ф., Саад М.Дж., Кан Ч.Р. Перекрестная связь между сигнальными системами инсулина и ангиотензина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996, 29 октября; 93 (22): 12490–12495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Леви-Толедано Р., Блаттлер Д.Х., Ла-Рошель В.Дж., Тейлор С.И. Инсулино-индуцированная активация фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы. Инсулино-индуцированное фосфорилирование рецепторов инсулина и субстрата-1 рецептора инсулина вытесняет рецепторы фосфорилированного тромбоцитарного фактора роста с сайтов связывания на PI 3-киназе.J Biol Chem. 1995, 15 декабря; 270 (50): 30018–30022. [PubMed] [Google Scholar]
Scott PH, Belham CM, al-Hafidh J, Chilvers ER, Peacock AJ, Gould GW, Plevin R. Регуляторная роль цАМФ в ДНК, опосредованной фосфатидилинозитол-3-киназой / p70 рибосомной S6-киназой синтез в гладкомышечных клетках бычьих дыхательных путей, стимулированных фактором роста тромбоцитов. Biochem J., 15 сентября 1996; 318 (Pt 3): 965–971. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Monfar M, Lemon KP, Grammer TC, Cheatham L, Chung J, Vlahos CJ, Blenis J.Активация киназ pp70 / 85 S6 в интерлейкин-2-зависимых лимфоидных клетках опосредуется фосфатидилинозитол-3-киназой и ингибируется циклическим АМФ. Mol Cell Biol. 1995 Январь; 15 (1): 326–337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Folli F, Saad MJ, Backer JM, Kahn CR. Регулирование активности фосфатидилинозитол-3-киназы в печени и мышцах животных моделей инсулинорезистентного и инсулино-дефицитного сахарного диабета. J Clin Invest. 1993 Октябрь; 92 (4): 1787–1794. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Kerouz NJ, Hörsch D, Pons S, Kahn CR.Дифференциальная регуляция субстратов инсулинового рецептора-1 и -2 (IRS-1 и IRS-2) и изоформ фосфатидилинозитол-3-киназы в печени и мышцах мышей с ожирением и диабетом (ob / ob). J Clin Invest. 1997, 15 декабря; 100 (12): 3164–3172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Анаи М., Фунаки М., Огихара Т., Терасаки Дж., Инукай К., Катагири Х., Фукусима Ю., Язаки И., Кикучи М., Ока Ю. и др. Изменены уровни экспрессии и нарушены этапы пути активации фосфатидилинозитол-3-киназы через субстраты рецептора инсулина 1 и 2 у крыс с ожирением Цукера.Сахарный диабет. 1998, январь, 47 (1): 13–23. [PubMed] [Google Scholar]
Björnholm M, Kawano Y, Lehtihet M, Zierath JR. Фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина и активность фосфатидилинозитол-3-киназы в скелетных мышцах пациентов с NIDDM после стимуляции инсулином in vivo. Сахарный диабет. 1997 г., 46 (3): 524–527. [PubMed] [Google Scholar]
Гудиер Л.Дж., Джорджино Ф., Шерман Л.А., Кэри Дж., Смит Р.Дж., Дом Г.Л. Фосфорилирование рецептора инсулина, фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина и активность фосфатидилинозитол-3-киназы снижены в интактных полосках скелетных мышц субъектов с ожирением.J Clin Invest. 1995 Май; 95 (5): 2195–2204. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Rondinone CM, Wang LM, Lonnroth P, Wesslau C, Pierce JH, Smith U. Субстрат рецептора инсулина (IRS) 1 восстанавливается, а IRS-2 является основным док-белком для фосфатидилинозитол-3-киназы в адипоцитах субъектов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997, 15 апреля; 94 (8): 4171–4175. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hansen T, Andersen CB, Echwald SM, Urhammer SA, Clausen JO, Vestergaard H, Owens D, Hansen L, Pedersen O.Идентификация общего аминокислотного полиморфизма в регуляторной субъединице p85alpha фосфатидилинозитол-3-киназы: влияние на константу исчезновения глюкозы, эффективность глюкозы и индекс чувствительности к инсулину. Сахарный диабет. 1997 г., 46 (3): 494–501. [PubMed] [Google Scholar]

Статьи из биохимического журнала любезно предоставлены Биохимическое общество

больше, чем просто дорога к PKB.

Biochem J. 2000, 15 марта; 346 (Pt 3): 561–576.

Cell Signaling Group, Институт Людвига по исследованию рака, 91 Riding House Street, London W1P 8BT, UK [email protected]

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) генерируют специфические липиды инозитола, которые участвуют в регуляции роста, пролиферации, выживания, дифференцировки и изменений цитоскелета клеток. Одной из наиболее охарактеризованных мишеней липидных продуктов PI3K является протеинкиназа Akt или протеинкиназа B (PKB).В покоящихся клетках PKB находится в цитозоле в конформации с низкой активностью. При клеточной стимуляции PKB активируется посредством рекрутирования на клеточные мембраны липидными продуктами PI3K и фосфорилирования 3′-фосфоинозитид-зависимой киназой-1 (PDK1). Здесь мы рассмотрим механизм, с помощью которого активируется PKB, и нижестоящие действия этой многофункциональной киназы. Мы также обсуждаем доказательства того, что PDK1 может участвовать в активации протеинкиназ, отличных от PKB, механизмы, с помощью которых эта активность PDK1 может регулироваться, и возможность того, что некоторые из предполагаемых в настоящее время мишеней субстратов PKB могут фактически фосфорилироваться PDK1. -регулируемые киназы, отличные от PKB.

Полный текст

Полный текст этой статьи доступен в формате PDF (226 КБ).

Избранные ссылки

Эти ссылки находятся в PubMed. Это может быть не полный список ссылок из этой статьи.

Боттомли М.Дж., Салим К., Панайоту Г. Домены фосфолипид-связывающих белков. Biochim Biophys Acta. 1998 декабря 8; 1436 (1-2): 165–183. [PubMed] [Google Scholar]
Vanhaesebroeck B, Waterfield MD. Передача сигналов различными классами фосфоинозитид-3-киназ.Exp Cell Res. 1999 25 ноября; 253 (1): 239–254. [PubMed] [Google Scholar]
Leevers SJ, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD. Передача сигналов через фосфоинозитид-3-киназы: липиды занимают центральное место. Curr Opin Cell Biol. 1999, апрель; 11 (2): 219–225. [PubMed] [Google Scholar]
Рамех Л.Е., Cantley LC. Роль липидных продуктов фосфоинозитид-3-киназы в функции клеток. J Biol Chem. 26 марта 1999 г .; 274 (13): 8347–8350. [PubMed] [Google Scholar]
Сундук П.Дж., Джин Дж., Вудгетт-младший. Протеинкиназа B (c-Akt): многофункциональный медиатор активации фосфатидилинозитол-3-киназы.Biochem J. 1 октября 1998 г .; 335 (Pt 1): 1–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Shepherd PR, Withers DJ, Siddle K. Фосфоинозитид-3-киназа: ключевой механизм переключения в передаче сигналов инсулина. Biochem J. 1998, 1 августа; 333 (Pt 3): 471–490. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Стивенс Л. Р., Джексон Т. Р., Хокинс П. Т.. Стимулируемый агонистами синтез фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфата: новая внутриклеточная сигнальная система? Biochim Biophys Acta. 1993, 7 октября; 1179 (1): 27–75.[PubMed] [Google Scholar]
Wymann MP, Pirola L. Структура и функция фосфоинозитид-3-киназ. Biochim Biophys Acta. 1998 декабря 8; 1436 (1-2): 127–150. [PubMed] [Google Scholar]
Фруман Д.А., Мейерс Р.Э., Кэнтли Л.С. Фосфоинозитидкиназы. Анну Рев Биохим. 1998. 67: 481–507. [PubMed] [Google Scholar]
Ванхезебрук Б., Ливерс С.Дж., Панайоту Г., Уотерфилд, доктор медицины. Фосфоинозитид-3-киназы: консервативное семейство сигнальных преобразователей. Trends Biochem Sci. 1997 июл; 22 (7): 267–272.[PubMed] [Google Scholar]
Woscholski R, Parker PJ. Инозитолипид-5-фосфатазы – светофоры и сигнальный транспорт. Trends Biochem Sci. 1997 ноябрь; 22 (11): 427–431. [PubMed] [Google Scholar]
Мунник Т., Ирвин Р.Ф., Масгрейв А. Передача сигналов фосфолипидов в растениях. Biochim Biophys Acta. 1998, 23 января; 1389 (3): 222–272. [PubMed] [Google Scholar]
Фруман Д.А., Рамех Л.Э., Cantley LC. Фосфоинозитидные связывающие домены: включающие 3-фосфат. Клетка. 1999, 25 июня; 97 (7): 817–820. [PubMed] [Google Scholar]
Исакофф С.Дж., Кардозо Т., Андреев Дж., Ли З., Фергюсон К.М., Абагян Р., Леммон М.А., Аронхейм А., Сколник Е.Ю.Идентификация и анализ мишеней фосфатидилинозитол-3-киназы, содержащих домен PH, с использованием нового анализа in vivo на дрожжах. EMBO J. 15 сентября 1998 г .; 17 (18): 5374–5387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Банфич Х., Тан X, Бэтти И. Х., Даунс С. П., Чен С., Rittenhouse SE. Новый интегрин-активируемый путь образует PKB / Akt-стимулирующий фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат через фосфатидилинозитол-3-фосфат в тромбоцитах. J Biol Chem. 2 января 1998 г., 273 (1): 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
Джеймс С.Р., Даунс С.П., Гигг Р., Гроув С.Дж., Холмс А.Б., Алесси Д.Р.Специфическое связывание протеинкиназы Akt-1 с фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом без последующей активации. Biochem J. 1996, 1 мая; 315 (Pt 3): 709–713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Стивенс Л., Андерсон К., Стокоу Д., Эрдджумент-Бромаж Х., Пейнтер Г.Ф., Холмс А.Б., Гаффни П.Р., Риз С.Б., Маккормик Ф., Темпст П. и др. Киназы протеинкиназы B, которые опосредуют фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-зависимую активацию протеинкиназы B. Наука. 1998 30 января; 279 (5351): 710–714.[PubMed] [Google Scholar]
Анджелкович М., Алесси Д.Р., Мейер Р., Фернандес А., Лэмб, штат Нью-Джерси, Фрех М., Крон П., Коэн П., Лукок Дж. М., Хеммингс Б.А. Роль транслокации в активации и функции протеинкиназы B. J Biol Chem. 1997, 12 декабря; 272 (50): 31515–31524. [PubMed] [Google Scholar]
Мейер Р., Алесси Д.Р., Крон П., Анджелкович М., Хеммингс Б.А. Митогенная активация, фосфорилирование и ядерная транслокация протеинкиназы Bbeta. J Biol Chem. 1997, 28 ноября; 272 (48): 30491–30497. [PubMed] [Google Scholar]
Welch H, Eguinoa A, Stephens LR, Hawkins PT.Протеинкиназа B и rac активируются параллельно в сигнальном пути, контролируемом фосфатидилинозитид-3OH-киназой. J Biol Chem. 1 мая 1998 г., 273 (18): 11248–11256. [PubMed] [Google Scholar]
Анджелкович М., Джонс П.Ф., Гроссниклаус Ю., Крон П., Шир А.Ф., Дик М., Бильбе Г., Хеммингс Б.А. Регуляция развития экспрессии и активности нескольких форм протеинкиназы Drosophila RAC. J Biol Chem. 1995 24 февраля; 270 (8): 4066–4075. [PubMed] [Google Scholar]
Франке Т.Ф., Тартоф К.Д., Цихлис П.Н.Sh3-подобный домен гомологии Akt (AH) c-akt присутствует во множестве копий в геноме эукариот позвоночных и беспозвоночных. Клонирование и характеристика гомолога c-akt Drosophila melanogaster Dakt1. Онкоген. 1994, январь; 9 (1): 141–148. [PubMed] [Google Scholar]
Мейли Р., Эллсуорт С., Ли С., Редди Т. Б., Ма Х., Фиртель Р. А.. Опосредованная хемоаттрактантом временная активация и мембранная локализация Akt / PKB необходимы для эффективного хемотаксиса к цАМФ в Dictyostelium. EMBO J. 15 апреля 1999 г .; 18 (8): 2092–2105.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Paradis S, Ruvkun G. Caenorhabditis elegans Akt / PKB трансдуцирует инсулино-подобные сигналы от киназы AGE-1 PI3 к транскрипционному фактору DAF-16. Genes Dev. 1998 15 августа; 12 (16): 2488–2498. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Чен П., Ли К.С., Левин Д.Е. Пара предполагаемых генов протеинкиназ (YPK1 и YPK2) необходима для роста клеток Saccharomyces cerevisiae. Mol Gen Genet. 1993, январь; 236 (2-3): 443–447. [PubMed] [Google Scholar]
Casamayor A, Torrance PD, Kobayashi T., Thorner J, Alessi DR.Функциональные аналоги протеинкиназ PDK1 и SGK млекопитающих у почкующихся дрожжей. Curr Biol. 1999 25 февраля; 9 (4): 186–197. [PubMed] [Google Scholar]
Кобаяши Т., Дик М., Моррис Н., Коэн П. Характеристика структуры и регуляции двух новых изоформ протеинкиназы, индуцированной сывороткой и глюкокортикоидами. Biochem J., 15 ноября 1999; 344 (Pt 1): 189–197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Park J, Leong ML, Buse P, Maiyar AC, Firestone GL, Hemmings BA. Сыворотка и глюкокортикоид-индуцибельная киназа (SGK) является мишенью для сигнального пути, стимулированного PI 3-киназой.EMBO J. 1 июня 1999 г .; 18 (11): 3024–3033. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д.Р., Джеймс С.Р., Даунс С.П., Холмс А.Б., Гаффни П.Р., Риз С.Б., Коэн П. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует белок киназа Balpha. Curr Biol. 1997 г., 1 апреля; 7 (4): 261–269. [PubMed] [Google Scholar]
Stokoe D, Stephens LR, Copeland T, Gaffney PR, Reese CB, Painter GF, Holmes AB, McCormick F, Hawkins PT. Двойная роль фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата в активации протеинкиназы B.Наука. 1997 г. 25 июля; 277 (5325): 567–570. [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д. Р., Дик М., Касамайор А., Кодвелл Ф. Б., Моррис Н., Норман Д. Г., Гаффни П., Риз С. Б., Макдугалл С. Н., Харбисон Д. и др. 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 (PDK1): структурная и функциональная гомология с киназой DSTPK61 дрозофилы. Curr Biol. 1997 г., 1 октября; 7 (10): 776–789. [PubMed] [Google Scholar]
Пуллен Н., Деннис П.Б., Анджелкович М., Дюфнер А., Козма С.К., Хеммингс Б.А., Томас Г. Фосфорилирование и активация p70s6k PDK1.Наука. 1998 30 января; 279 (5351): 707–710. [PubMed] [Google Scholar]
Касамайор А., Моррис Н.А., Алесси Д.Р. Фосфорилирование Ser-241 необходимо для активности 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1: идентификация пяти сайтов фосфорилирования in vivo. Biochem J., 1 сентября 1999 г., 342 (Pt 2): 287–292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Андерсон К.Э., Коадвелл Дж., Стивенс Л.Р., Хокинс П.Т. Транслокация PDK-1 к плазматической мембране важна для активации PDK-1 протеинкиназы B.Curr Biol. 1998, 4 июня; 8 (12): 684–691. [PubMed] [Google Scholar]
Currie RA, Walker KS, Gray A, Deak M, Casamayor A, Downes CP, Cohen P, Alessi DR, Lucocq J. Роль фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата в регулировании активности и локализация 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1. Biochem J., 1 февраля 1999 г., 337 (Pt 3): 575–583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Доулер С., Карри Р.А., Даунс С.П., Алесси Д.Р. DAPP1: двойной адаптер для фосфотирозина и 3-фосфоинозитидов.Biochem J., 15 августа 1999 г., 342 (Pt 1): 7–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Paradis S, Ailion M, Toker A, Thomas JH, Ruvkun G. Гомолог PDK1 необходим и достаточен для трансдукции сигналов киназы AGE-1 PI3, которые регулируют диапаузу у Caenorhabditis elegans . Genes Dev. 1999, 1 июня; 13 (11): 1438–1452. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Niederberger C, Schweingruber ME. Ген Schizosaccharomyces pombe, ksg1, который демонстрирует структурную гомологию с фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой PDK1 человека, необходим для роста, спаривания и споруляции.Mol Gen Genet. 1999 Февраль; 261 (1): 177–183. [PubMed] [Google Scholar]
Деак М., Касамайор А., Карри Р.А., Даунс С.П., Алесси Д.Р. Характеристика растительного гомолога 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1, который содержит домен гомологии плекстрина. FEBS Lett. 1999 28 мая; 451 (3): 220–226. [PubMed] [Google Scholar]
Инагаки М., Шмельцле Т., Ямагучи К., Ири К., Холл М.Н., Мацумото К. Гомологи PDK1 активируют путь протеинкиназы, активируемой митогеном Pkc1, в дрожжах. Mol Cell Biol.1999 декабрь; 19 (12): 8344–8352. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Franke TF, Yang SI, Chan TO, Datta K, Kazlauskas A, Morrison DK, Kaplan DR, Tsichlis PN. Протеинкиназа, кодируемая протоонкогеном Akt, является мишенью для активированной PDGF фосфатидилинозитол-3-киназы. Клетка. 2 июня 1995 г.; 81 (5): 727–736. [PubMed] [Google Scholar]
Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A. Прямая регуляция продукта протоонкогена Akt фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом. Наука.31 января 1997 г., 275 (5300): 665–668. [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д.Р., Анджелкович М., Кодвелл Б., Крон П., Моррис Н., Коэн П., Хеммингс Б.А. Механизм активации протеинкиназы B инсулином и IGF-1. EMBO J. 2 декабря 1996 г .; 15 (23): 6541–6551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Уокер К.С., Дик М., Патерсон А., Хадсон К., Коэн П., Алесси Д.Р. Активация изоформ протеинкиназы B бета и гамма инсулином in vivo и 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой-1 in vitro: сравнение с протеинкиназой B альфа.Biochem J., 1 апреля 1998 г .; 331 (Pt 1): 299–308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Delcommenne M, Tan C, Gray V, Rue L, Woodgett J, Dedhar S. Фосфоинозитид-3-OH-киназа-зависимая регуляция гликогенсинтазы киназы 3 и протеинкиназы B / AKT с помощью интегрин-связанной киназы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 15 сентября 1998; 95 (19): 11211–11216. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lynch DK, Ellis CA, Edwards PA, Hiles ID. Интегрин-связанная киназа регулирует фосфорилирование серина 473 протеинкиназы B по косвенному механизму.Онкоген. 1999, 23 декабря; 18 (56): 8024–8032. [PubMed] [Google Scholar]
Дедхар С., Уильямс Б., Ханниган Г. Интегрин-связанная киназа (ILK): регулятор передачи сигналов интегрина и фактора роста. Trends Cell Biol. 1999, август; 9 (8): 319–323. [PubMed] [Google Scholar]
Балендран А., Касамайор А., Дик М., Патерсон А., Гаффни П., Карри Р., Даунс С.П., Алесси Д.Р. PDK1 приобретает активность PDK2 в присутствии синтетического пептида, происходящего от карбоксильного конца PRK2. Curr Biol. 1999, 22 апреля; 9 (8): 393–404.[PubMed] [Google Scholar]
Ле Гуд Дж. А., Зиглер У. С., Парех Д. Б., Алесси Д. Р., Коэн П., Паркер П. Дж. Изотипы протеинкиназы C контролируются фосфоинозитид-3-киназой через протеинкиназу PDK1. Наука. 1998 25 сентября; 281 (5385): 2042–2045. [PubMed] [Google Scholar]
Romanelli A, Martin KA, Toker A, Blenis J. Киназа p70 S6 регулируется протеинкиназой Czeta и участвует в сигнальном комплексе, регулируемом фосфоинозитид-3-киназой. Mol Cell Biol. 1999 апр; 19 (4): 2921–2928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Balendran A, Currie R, Armstrong CG, Avruch J, Alessi DR.Доказательства того, что 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 опосредует фосфорилирование киназы p70 S6 in vivo по Thr-412, а также Thr-252. J Biol Chem. 1999, 24 декабря; 274 (52): 37400–37406. [PubMed] [Google Scholar]
Кон А. Д., Такеучи Ф., Рот Р. А.. Akt, домен гомологии плекстрина, содержащий киназу, активируется в первую очередь за счет фосфорилирования. J Biol Chem. 6 сентября 1996 г .; 271 (36): 21920–21926. [PubMed] [Google Scholar]
Анджелкович М., Майра С.М., Крон П., Паркер П.Дж., Хеммингс Б.А. Обмен доменов используется для исследования механизма регуляции протеинкиназы B 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой 1 и Ser473 киназой.Mol Cell Biol. Июль 1999 г .; 19 (7): 5061–5072. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Moule SK, Welsh GI, Edgell NJ, Foulstone EJ, Proud CG, Denton RM. Регулирование протеинкиназы B и киназы-3 гликогенсинтазы инсулином и бета-адренергическими агонистами в эпидидимальных жировых клетках крыс. Активация протеинкиназы B с помощью механизмов, чувствительных к вортманнину. J Biol Chem. 1997 21 марта; 272 (12): 7713–7719. [PubMed] [Google Scholar]
Кониси Х., Мацузаки Х., Танака М., Оно Й., Токунага С., Курода С., Киккава У.Активация RAC-протеинкиназы при тепловом шоке и гиперосмолярном стрессе по пути, независимому от фосфатидилинозитол-3-киназы. Proc Natl Acad Sci U S. A., 23 июля 1996; 93 (15): 7639–7643. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Sable CL, Filippa N, Hemmings B, Van Obberghen E. цАМФ стимулирует протеинкиназу B нечувствительным к вортманнину образом. FEBS Lett. 1997, 9 июня; 409 (2): 253–257. [PubMed] [Google Scholar]
Яно С., Токумицу Х., Содерлинг Т.Р. Кальций способствует выживанию клеток за счет активации киназой CaM-K пути протеинкиназы-B.Природа. 1998, 10 декабря; 396 (6711): 584–587. [PubMed] [Google Scholar]
Filippa N, Sable CL, Filloux C, Hemmings B, Van Obberghen E. Механизм активации протеинкиназы B циклической AMP-зависимой протеинкиназой. Mol Cell Biol. Июль 1999 г .; 19 (7): 4989–5000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Шоу М., Коэн П., Алесси Д.Р. Активация протеинкиназы B с помощью h3O2 или теплового шока опосредуется фосфоинозитид-3-киназой, а не митоген-активированной протеинкиназой-протеинкиназой-2.Biochem J. 15 ноября 1998; 336 (Pt 1): 241–246. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д. Р., Каудвелл Ф. Б., Анджелкович М., Хеммингс Б. А., Коэн П. Молекулярные основы субстратной специфичности протеинкиназы В; сравнение с киназой-1 MAPKAP и киназой p70 S6. FEBS Lett. 1996, 16 декабря; 399 (3): 333–338. [PubMed] [Google Scholar]
Кросс Д.А., Алесси Д.Р., Коэн П., Анджелкович М., Хеммингс Б.А. Ингибирование киназы-3 гликогенсинтазы инсулином, опосредованное протеинкиназой B. Природа.1995, 21 декабря; 378 (6559): 785–789. [PubMed] [Google Scholar]
Bertrand L, Alessi DR, Deprez J, Deak M, Viaene E, Rider MH, Hue L. Активация 6-фосфофрукто-2-киназы сердца под действием инсулина результаты Ser-466 и Ser-483 фосфорилирование и требует 3-фосфоинозитид-зависимой киназы-1, но не протеинкиназы B. J Biol Chem. 1999 22 октября; 274 (43): 30927–30933. [PubMed] [Google Scholar]
Ван К., Сомвар Р., Билан П. Дж., Лю З., Джин Дж., Вуджетт Дж. Р., Клип А. Протеинкиназа B / Akt участвует в транслокации GLUT4 инсулином в миобласты L6.Mol Cell Biol. 1999 июн; 19 (6): 4008–4018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
van Weeren PC, de Bruyn KM, de Vries-Smits AM, van Lint J, Burgering BM. Существенная роль протеинкиназы B (PKB) в инактивации киназы 3 гликогенсинтазы, индуцированной инсулином. Характеристика доминантно-отрицательного мутанта PKB. J Biol Chem. 22 мая 1998 г.; 273 (21): 13150–13156. [PubMed] [Google Scholar]
Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC. PI3K: расположенный ниже AKTion блокирует апоптоз. Клетка. 1997 21 февраля; 88 (4): 435–437.[PubMed] [Google Scholar]
Downward J. Механизмы и последствия активации протеинкиназы B / Akt. Curr Opin Cell Biol. 1998 Апрель; 10 (2): 262–267. [PubMed] [Google Scholar]
Sabbatini P, McCormick F. Фосфоинозитид-3-OH киназа (PI3K) и PKB / Akt задерживают начало p53-опосредованного транскрипционно-зависимого апоптоза. J Biol Chem. 1999 20 августа; 274 (34): 24263–24269. [PubMed] [Google Scholar]
Беллакоса А., де Фео Д., Годвин А. К., Белл Д. В., Ченг Дж. К., Альтомаре Д. А., Ван М., Дубо Л., Скамбия Дж., Маскиулло В. и др.Молекулярные изменения онкогена AKT2 при карциномах яичников и молочной железы. Int J Cancer. 1995 22 августа; 64 (4): 280–285. [PubMed] [Google Scholar]
Накатани К., Томпсон Д.А., Бартел А., Сакауэ Х., Лю В., Вейгель Р.Дж., Рот Р.А. Повышение регуляции Akt3 при раке молочной железы с дефицитом эстрогеновых рецепторов и андрогеннезависимых линиях рака простаты J Biol Chem. 30 июля 1999 г .; 274 (31): 21528–21532. [PubMed] [Google Scholar]
Cheng JQ, Ruggeri B, Klein WM, Sonoda G, Altomare DA, Watson DK, Testa JR.Амплификация AKT2 в клетках поджелудочной железы человека и ингибирование экспрессии AKT2 и канцерогенности антисмысловой РНК. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996, 16 апреля; 93 (8): 3636–3641. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cheng JQ, Godwin AK, Bellacosa A, Taguchi T., Franke TF, Hamilton TC, Tsichlis PN, Testa JR. AKT2, предполагаемый онкоген, кодирующий член подсемейства протеин-серин / треониновых киназ, амплифицируется в карциномах яичников человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1992, 1 октября; 89 (19): 9267–9271.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Аоки М., Батиста О., Беллакоса А., Цихлис П., Фогт П.К. Акт-киназа: молекулярные детерминанты онкогенности. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998 Dec 8; 95 (25): 14950–14955. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Li DM, Sun H. PTEN / MMAC1 / TEP1 подавляет онкогенность и вызывает остановку клеточного цикла G1 в клетках глиобластомы человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998, 22 декабря; 95 (26): 15406–15411. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Furnari FB, Huang HJ, Cavenee WK.Фосфоинозитолфосфатазная активность PTEN опосредует чувствительную к сыворотке задержку роста G1 в клетках глиомы. Cancer Res. 1998 15 ноября; 58 (22): 5002–5008. [PubMed] [Google Scholar]
Wu X, Senechal K, Neshat MS, Whang YE, Sawyers CL. Фосфатаза-супрессор опухолей PTEN / MMAC1 действует как негативный регулятор пути фосфоинозитид-3-киназа / Akt. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998, 22 декабря; 95 (26): 15587–15591. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Stambolic V, Suzuki A, de la Pompa JL, Brothers GM, Mirtsos C, Sasaki T, Ruland J, Penninger JM, Siderovski DP, Mak TW.Отрицательная регуляция PKB / Akt-зависимой выживаемости клеток опухолевым супрессором PTEN. Клетка. 2 октября 1998 г.; 95 (1): 29–39. [PubMed] [Google Scholar]
Сузуки А., де ла Помпа Дж. Л., Стамболик В., Элия А. Дж., Сасаки Т., дель Барко Баррантес И., Хо А., Уэйкхэм А., Ити А., Ху В. и др. Высокая восприимчивость к раку и эмбриональная летальность, связанная с мутацией гена-супрессора опухоли PTEN у мышей. Curr Biol. 1998, 22 октября; 8 (21): 1169–1178. [PubMed] [Google Scholar]
Хаас-Коган Д., Шалев Н., Вонг М., Миллс Дж., Йонт Дж., Стоко Д.Активность протеинкиназы B (PKB / Akt) повышена в клетках глиобластомы из-за мутации опухолевого супрессора PTEN / MMAC. Curr Biol. 1998, 22 октября; 8 (21): 1195–1198. [PubMed] [Google Scholar]
Myers MP, Pass I, Batty IH, Van der Kaay J, Stolarov JP, Hemmings BA, Wigler MH, Downes CP, Tonks NK. Липид-фосфатазная активность PTEN имеет решающее значение для его функции подавления опухолей. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998, 10 ноября; 95 (23): 13513–13518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Li HL, Davis WW, Whiteman EL, Birnbaum MJ, Puré E.Тирозинкиназы Syk и Lyn оказывают противоположное действие на активацию протеинкиназы Akt / PKB в B-лимфоцитах. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1999, 8 июня; 96 (12): 6890–6895. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Craxton A, Jiang A, Kurosaki T., Clark EA. Тирозинкиназы Syk и Брутона необходимы для опосредованной рецептором B-клеточного антигена активации киназы Akt. J Biol Chem. 1999 22 октября; 274 (43): 30644–30650. [PubMed] [Google Scholar]
Craddock BL, Orchiston EA, Hinton HJ, Welham MJ.Диссоциация апоптоза от пролиферации, активации протеинкиназы B и фосфорилирования BAD в передаче сигналов фосфоинозитид-3-киназы, опосредованной интерлейкин-3. J Biol Chem. 1999, 9 апреля; 274 (15): 10633–10640. [PubMed] [Google Scholar]
Бреннан П., Бэббидж Дж. У., Бургеринг Б. М., Гронер Б., Рейф К., Кантрелл Д. А.. Фосфатидилинозитол-3-киназа связывает рецептор интерлейкина-2 с регулятором клеточного цикла E2F. Иммунитет. 1997 ноябрь; 7 (5): 679–689. [PubMed] [Google Scholar]
Бреннан П., Бэббидж Дж. У., Томас Дж., Кантрелл Д.p70 (s6k) интегрирует сигналы, регулируемые фосфатидилинозитол-3-киназой и рапамицином, для регуляции E2F в Т-лимфоцитах. Mol Cell Biol. Июль 1999 г .; 19 (7): 4729–4738. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Diehl JA, Cheng M, Roussel MF, Sherr CJ. Киназа-3бета гликоген-синтазы регулирует протеолиз циклина D1 и субклеточную локализацию. Genes Dev. 1998, 15 ноября; 12 (22): 3499–3511. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Muise-Helmericks RC, Grimes HL, Bellacosa A, Malstrom SE, Tsichlis PN, Rosen N.Экспрессия циклина D контролируется посттранскрипционно через фосфатидилинозитол-3-киназу / Akt-зависимый путь. J Biol Chem. 1998 6 ноября; 273 (45): 29864–29872. [PubMed] [Google Scholar]
Downward J. Как фосфорилирование BAD способствует выживанию. Nat Cell Biol. 1999 июн; 1 (2): E33 – E35. [PubMed] [Google Scholar]
Scheid MP, Duronio V. Диссоциация индуцированного цитокинами фосфорилирования Bad и активация PKB / akt: участие MEK выше фосфорилирования Bad. Proc Natl Acad Sci U S A.1998, 23 июня; 95 (13): 7439–7444. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hinton HJ, Welham MJ. Цитокин-индуцированная активация протеинкиназы B и плохое фосфорилирование не коррелируют с выживаемостью гемопоэтических клеток. J Immunol. 1999, 15 июня; 162 (12): 7002–7009. [PubMed] [Google Scholar]
Пасторино Дж. Г., Тафани М., Фарбер Дж. Л.. Фактор некроза опухоли индуцирует фосфорилирование и транслокацию BAD через фосфатидилинозитид-3-OH киназозависимый путь. J Biol Chem. 2 июля 1999 г.; 274 (27): 19411–19416.[PubMed] [Google Scholar]
Kennedy SG, Kandel ES, Cross TK, Hay N. Akt / Протеинкиназа B ингибирует гибель клеток, предотвращая высвобождение цитохрома c из митохондрий. Mol Cell Biol. 1999, август; 19 (8): 5800–5810. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Harada H, Becknell B, Wilm M, Mann M, Huang LJ, Taylor SS, Scott JD, Korsmeyer SJ. Фосфорилирование и инактивация BAD заякоренной в митохондриях протеинкиназой A. Mol Cell. 1999, апрель; 3 (4): 413–422. [PubMed] [Google Scholar]
Scheid MP, Schubert KM, Duronio V.Регулирование плохого фосфорилирования и ассоциации с Bcl-x (L) с помощью киназы MAPK / Erk. J Biol Chem. 1999, 22 октября; 274 (43): 31108–31113. [PubMed] [Google Scholar]
Бонни А., Брюнет А., Вест А.Е., Датта С.Р., Такасу М.А., Гринберг М.Э. Выживанию клеток способствует сигнальный путь Ras-MAPK с помощью транскрипционно-зависимых и независимых механизмов. Наука. 1999, 12 ноября; 286 (5443): 1358–1362. [PubMed] [Google Scholar]
Кеннеди С.Г., Вагнер А.Дж., Конзен С.Д., Йордан Дж., Беллакоса А., Цихлис П.Н., Хей Н.Путь передачи сигналов PI 3-киназа / Akt доставляет антиапоптотический сигнал. Genes Dev. 1997 15 марта; 11 (6): 701–713. [PubMed] [Google Scholar]
Скорски Т., Беллакоса А., Неборовска-Скорска М., Маевски М., Мартинес Р., Чой Дж. К., Тротта Р., Влодарски П., Перротти Д., Чан Т. О. и др. Трансформация гемопоэтических клеток с помощью BCR / ABL требует активации PI-3k / Akt-зависимого пути. EMBO J. 15 октября 1997 г .; 16 (20): 6151–6161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Alnemri ES. Скрытые силы митохондрий.Nat Cell Biol. 1999 июн; 1 (2): E40 – E42. [PubMed] [Google Scholar]
Wolf BB, Green DR. Суицидные наклонности: апоптотическая гибель клеток протеиназами семейства каспаз. J Biol Chem. 1999 16 июля; 274 (29): 20049–20052. [PubMed] [Google Scholar]
Cardone MH, Roy N, Stennicke HR, Salvesen GS, Franke TF, Stanbridge E, Frisch S, Reed JC. Регулирование протеазы гибели клеток каспазы-9 путем фосфорилирования. Наука. 1998, 13 ноября; 282 (5392): 1318–1321. [PubMed] [Google Scholar]
Fujita E, Jinbo A, Matuzaki H, Konishi H, Kikkawa U, Momoi T.Сайт фосфорилирования Akt, обнаруженный в каспазе-9 человека, отсутствует в каспазе-9 мыши. Biochem Biophys Res Commun. 1999 22 октября; 264 (2): 550–555. [PubMed] [Google Scholar]
Брюнет А., Бонни А., Зигмонд М.Дж., Лин М.З., Юо П., Ху Л.С., Андерсон М.Дж., Арден К.С., Бленис Дж., Гринберг М.Э. Akt способствует выживанию клеток путем фосфорилирования и ингибирования фактора транскрипции Forkhead. Клетка. 19 марта 1999 г., 96 (6): 857–868. [PubMed] [Google Scholar]
Kops GJ, de Ruiter ND, De Vries-Smits AM, Powell DR, Bos JL, Burgering BM.Прямой контроль фактора транскрипции Forkhead AFX с помощью протеинкиназы B. Природа. 1999, 15 апреля; 398 (6728): 630–634. [PubMed] [Google Scholar]
Рена Г., Го С., Цичи С.К., Унтерман Т.Г., Коэн П. Фосфорилирование члена семейства вилкоголового фактора транскрипции FKHR протеинкиназой B. J Biol Chem. 1999, 11 июня; 274 (24): 17179–17183. [PubMed] [Google Scholar]
Biggs WH, 3rd, Meisenhelder J, Hunter T., Cavenee WK, Arden KC. Протеинкиназа B / Akt-опосредованное фосфорилирование способствует исключению из ядра фактора транскрипции крылатой спирали FKHR1.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1999, 22 июня; 96 (13): 7421–7426. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Guo S, Rena G, Cichy S, He X, Cohen P, Unterman T. Фосфорилирование серина 256 протеинкиназой B нарушает трансактивацию FKHR и опосредует эффекты инсулина на активность промотора белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, через консервативную последовательность инсулинового ответа. J Biol Chem. 1999, 11 июня; 274 (24): 17184–17192. [PubMed] [Google Scholar]
Ogg S, Paradis S, Gottlieb S, Patterson GI, Lee L, Tissenbaum HA, Ruvkun G.Фактор транскрипции головы вилки DAF-16 преобразует инсулиноподобные метаболические сигналы и сигналы долголетия у C. elegans. Природа. 1997 30 октября; 389 (6654): 994–999. [PubMed] [Google Scholar]
Хваджа А. Акт – это больше, чем просто плохая киназа. Природа. 1999, 2 сентября; 401 (6748): 33–34. [PubMed] [Google Scholar]
Ромашкова Ю.А., Макаров С.С. NF-kappaB является мишенью AKT в антиапоптотической передаче сигналов PDGF. Природа. 1999, 2 сентября; 401 (6748): 86–90. [PubMed] [Google Scholar]
Озес О.Н., Мейо Л.Д., Гастин Дж. А., Пфеффер С. Р., Пфеффер Л. М., Доннер Д. Б..Активация NF-kappaB фактором некроза опухоли требует серин-треонинкиназы Akt. Природа. 1999, 2 сентября; 401 (6748): 82–85. [PubMed] [Google Scholar]
Kane LP, Shapiro VS, Stokoe D, Weiss A. Индукция NF-kappaB киназой Akt / PKB. Curr Biol. 1999 июн 3; 9 (11): 601–604. [PubMed] [Google Scholar]
Wang CY, Guttridge DC, Mayo MW, Baldwin AS., Jr NF-kappaB индуцирует экспрессию гомолога Bcl-2 A1 / Bfl-1 для преимущественного подавления апоптоза, индуцированного химиотерапией. Mol Cell Biol.1999 Сентябрь; 19 (9): 5923–5929. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Wang CY, Mayo MW, Korneluk RG, Goeddel DV, Baldwin AS., Jr NF-kappaB Antiapoptosis: индукция TRAF1 и TRAF2 и c-IAP1 и c-IAP2 в подавляют активацию каспазы-8. Наука. 1998 11 сентября; 281 (5383): 1680–1683. [PubMed] [Google Scholar]
Кон А.Д., Саммерс С.А., Бирнбаум М.Дж., Рот Р.А. Экспрессия конститутивно активной киназы Akt Ser / Thr в адипоцитах 3T3-L1 стимулирует захват глюкозы и транслокацию транспортера глюкозы 4.J Biol Chem. 6 декабря 1996 г., 271 (49): 31372–31378. [PubMed] [Google Scholar]
Кон А.Д., Бартель А., Ковачина К.С., Боге А., Уоллах Б., Саммерс С.А., Бирнбаум М.Дж., Скотт PH, Лоуренс Дж.С., младший, Рот Р.А. Конструирование и характеристика условно активной версии серин / треонинкиназы Akt. J Biol Chem. 1998 8 мая; 273 (19): 11937–11943. [PubMed] [Google Scholar]
Ляо Дж., Бартел А., Накатани К., Рот Р.А. Активации протеинкиназы B / Akt достаточно для подавления индукции глюкокортикоидами и цАМФ гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы.J Biol Chem. 1998 16 октября; 273 (42): 27320–27324. [PubMed] [Google Scholar]
Хайдух Э., Алесси Д.Р., Хеммингс Б.А., Хундал Х.С. Конститутивная активация протеинкиназы B-альфа путем нацеливания на мембрану способствует транспорту глюкозы и аминокислот системы A, синтезу белка и инактивации киназы гликогенсинтазы 3 в мышечных клетках L6. Сахарный диабет. 1998 Июль; 47 (7): 1006–1013. [PubMed] [Google Scholar]
Таката М., Огава В., Китамура Т., Хино Ю., Курода С., Котани К., Клип А., Гинграс А.С., Соненберг Н., Касуга М.Потребность в Akt (протеинкиназа B) для индуцированной инсулином активации гликогенсинтазы и фосфорилирования 4E-BP1 (PHAS-1). J Biol Chem. 1999 16 июля; 274 (29): 20611–20618. [PubMed] [Google Scholar]
Бартел А., Окино С.Т., Ляо Дж., Накатани К., Ли Дж., Уитлок Дж. П., мл., Рот Р.А. Регуляция транскрипции гена GLUT1 серин / треонинкиназой Akt1. J Biol Chem. 1999 16 июля; 274 (29): 20281–20286. [PubMed] [Google Scholar]
Бартел А., Кон А.Д., Луо Й., Рот Р.А. Конститутивно активная версия Ser / Thr киназы Akt индуцирует продукцию продукта гена ob, лептина, в адипоцитах 3T3-L1.Эндокринология. 1997, август; 138 (8): 3559–3562. [PubMed] [Google Scholar]
Ван Д., Сул Х.С. Инсулиновая стимуляция промотора синтазы жирных кислот опосредуется фосфатидилинозитол-3-киназным путем. Участие протеинкиназы B / Akt. J Biol Chem. 1998 25 сентября; 273 (39): 25420–25426. [PubMed] [Google Scholar]
Китамура Т., Огава В., Сакауэ Х., Хино Ю., Курода С., Таката М., Мацумото М., Маэда Т., Кониси Х., Киккава Ю. и др. Необходимость активации серин-треонинкиназы Akt (протеинкиназы B) для стимуляции синтеза белка инсулином, но не транспорта глюкозы.Mol Cell Biol. 1998 Июль; 18 (7): 3708–3717. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Kotani K, Ogawa W, Hino Y, Kitamura T, Ueno H, Sano W., Sutherland C, Granner DK, Kasuga M. Доминантно-отрицательные формы Akt (протеинкиназа B ) и атипичная протеинкиназа Clambda не предотвращают инсулиновое ингибирование транскрипции гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы. J Biol Chem. 23 июля 1999 г.; 274 (30): 21305–21312. [PubMed] [Google Scholar]
Krook A, Roth RA, Jiang XJ, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H.Стимулируемая инсулином активность киназы Akt снижается в скелетных мышцах у пациентов с NIDDM. Сахарный диабет. 1998, август; 47 (8): 1281–1286. [PubMed] [Google Scholar]
Рондиноне С.М., Карвалью Э., Весслау К., Смит УП. Нарушение транспорта глюкозы и активации протеинкиназы B инсулином, но не окадаиновой кислотой, в адипоцитах субъектов с сахарным диабетом II типа. Диабетология. Июль 1999 г .; 42 (7): 819–825. [PubMed] [Google Scholar]
Scott PH, Brunn GJ, Kohn AD, Roth RA, Lawrence JC., Jr. Доказательства инсулино-стимулированного фосфорилирования и активации рапамицина-мишени млекопитающих, опосредованных сигнальным путем протеинкиназы B.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998, 23 июня; 95 (13): 7772–7777. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Navé BT, Ouwens M, Withers DJ, Alessi DR, Shepherd PR. Мишень рапамицина у млекопитающих является прямой мишенью для протеинкиназы B: определение точки конвергенции противоположных эффектов инсулина и дефицита аминокислот на трансляцию белка. Biochem J. 1 декабря 1999 г .; 344 (Pt 2): 427–431. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Nakae J, Park BC, Accili D. Инсулин стимулирует фосфорилирование фактора транскрипции вилки FKHR по серину 253 через вортманнин-чувствительный путь.J Biol Chem. 4 июня 1999 г.; 274 (23): 15982–15985. [PubMed] [Google Scholar]
Ли Дж., ДеФи К., Рот Р.А. Модуляция фосфорилирования тирозина субстрата-1 рецептора инсулина с помощью пути Akt / фосфатидилинозитол-3-киназы. J Biol Chem. 2 апреля 1999 г.; 274 (14): 9351–9356. [PubMed] [Google Scholar]
Paz K, Liu YF, Shorer H, Hemi R, LeRoith D, Quan M, Kanety H, Seger R, Zick Y. Фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина (IRS-1) белком киназа B положительно регулирует функцию IRS-1. J Biol Chem.1999, 1 октября; 274 (40): 28816–28822. [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д.Р., Даунс С.П. Роль PI 3-киназы в действии инсулина. Biochim Biophys Acta. 1998 декабря 8; 1436 (1-2): 151–164. [PubMed] [Google Scholar]
Ливерс SJ, Weinkove D, MacDougall LK, Hafen E, Waterfield MD. Фосфоинозитид-3-киназа Dp110 дрозофилы способствует росту клеток. EMBO J. 2 декабря 1996 г .; 15 (23): 6584–6594. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Weinkove D, Neufeld TP, Twardzik T, Waterfield MD, Leevers SJ.Регулирование размера клеток имагинального диска, количества клеток и размера органов с помощью фосфоинозитид-3-киназы класса I (A) дрозофилы и ее адаптера. Curr Biol. 1999, 23 сентября; 9 (18): 1019–1029. [PubMed] [Google Scholar]
Böhni R, Riesgo-Escovar J, Oldham S, Brogiolo W., Stocker H, Andruss BF, Beckingham K, Hafen E. Автономный контроль размера клеток и органов с помощью CHICO, гомолога дрозофилы позвоночных. IRS1-4. Клетка. 1999, 25 июня; 97 (7): 865–875. [PubMed] [Google Scholar]
Чен С., Джек Дж., Гарофало Р.С.Рецептор инсулина дрозофилы необходим для нормального роста. Эндокринология. 1996 Март; 137 (3): 846–856. [PubMed] [Google Scholar]
Montagne J, Stewart MJ, Stocker H, Hafen E, Kozma SC, Thomas G. Киназа S6 дрозофилы: регулятор размера клеток. Наука. 1999, 24 сентября; 285 (5436): 2126–2129. [PubMed] [Google Scholar]
Leevers SJ. Перспективы: клеточная биология. Все существа большие и маленькие. Наука. 1999 24 сентября; 285 (5436): 2082–2083. [PubMed] [Google Scholar]
Нисходящая передача сигналов J. Ras и апоптоз.Curr Opin Genet Dev. 1998 Февраль; 8 (1): 49–54. [PubMed] [Google Scholar]
Циммерманн С., Меллинг К. Фосфорилирование и регуляция Raf с помощью Akt (протеинкиназы B). Наука. 1999 26 ноября; 286 (5445): 1741–1744. [PubMed] [Google Scholar]
Роммель С., Кларк Б.А., Циммерманн С., Нуньес Л., Россман Р., Рид К., Меллинг К., Янкопулос Г.Д., Гласс Д. Специфическое для стадии дифференцировки ингибирование пути Raf-MEK-ERK с помощью Akt. Наука. 1999 26 ноября; 286 (5445): 1738–1741. [PubMed] [Google Scholar]
Cross DA, Alessi DR, Vandenheede JR, McDowell HE, Hundal HS, Cohen P.Ингибирование киназы-3 гликогенсинтазы инсулином или инсулиноподобным фактором роста 1 в линии клеток скелетных мышц крыс L6 блокируется вортманнином, но не рапамицином: доказательства того, что вортманнин блокирует активацию пути митоген-активируемой протеинкиназы в L6 ячейки между Расом и Рафом. Biochem J. 1 октября 1994 г., 303 (Pt 1): 21–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Веннстрём С., Даунвард Дж. Роль фосфоинозитид-3-киназы в активации ras и митоген-активируемой протеинкиназы эпидермальным фактором роста.Mol Cell Biol. 1999 июн; 19 (6): 4279–4288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Duckworth BC, Cantley LC. Условное ингибирование каскада митоген-активируемых протеинкиназ с помощью вортманнина. Зависимость от мощности сигнала. J Biol Chem. 1997 31 октября; 272 (44): 27665–27670. [PubMed] [Google Scholar]
Фултон Д., Граттон Дж. П., МакКейб Т.Дж., Фонтана Дж., Фуджио Й., Уолш К., Франке Т.Ф., Папапетропулос А., Сесса В.К. Регулирование производства оксида азота эндотелием протеинкиназой Akt.Природа. 10 июня 1999 г .; 399 (6736): 597–601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Dimmeler S, Fleming I, Fisslthaler B, Hermann C, Busse R, Zeiher AM. Активация синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках путем Akt-зависимого фосфорилирования. Природа. 10 июня 1999 г .; 399 (6736): 601–605. [PubMed] [Google Scholar]
Снайдер SH, Jaffrey SR. Сосуды активизируются Akt, действующим на NO-синтазу. Nat Cell Biol. 1999 августа; 1 (4): E95 – E96. [PubMed] [Google Scholar]
Мичелл Б.Дж., Гриффитс Дж. Э., Митчелхилл К. И., Родригес-Креспо И., Тиганис Т., Бозиновски С., де Монтеллано П. Р., Кемп Б. Е., Пирсон Р. Б..Киназа Akt передает сигнал непосредственно эндотелиальной синтазе оксида азота. Curr Biol. 9 (15): 845–848. [PubMed] [Google Scholar]
Галлис Б., Корталс Г.Л., Гудлетт Д.Р., Уэба Х., Ким Ф., Преснелл С.Р., Фигейс Д., Харрисон Д.Г., Берк BC, Эберсолд Р. и др. Идентификация зависимых от потока участков фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота с помощью масс-спектрометрии и регуляции фосфорилирования и продукции оксида азота ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы LY294002. J Biol Chem. 1999, 15 октября; 274 (42): 30101–30108.[PubMed] [Google Scholar]
Бертвистл Д., Эшворт А. Функции генов BRCA1 и BRCA2. Curr Opin Genet Dev. 1998 Февраль; 8 (1): 14–20. [PubMed] [Google Scholar]
Алтиок С., Батт Д., Алтиок Н., Папаутски А., Даунвард Дж., Робертс TM, Авраам Х. Херегулин индуцирует фосфорилирование BRCA1 через фосфатидилинозитол-3-киназу / AKT в клетках рака молочной железы. J Biol Chem. 1999, 5 ноября; 274 (45): 32274–32278. [PubMed] [Google Scholar]
Mellor H, Parker PJ. Расширенное суперсемейство протеинкиназ С.Biochem J. 1 июня 1998 г .; 332 (Pt 2): 281–292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM. Кристаллическая структура каталитической субъединицы циклической аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы. Наука. 26 июля 1991 г .; 253 (5018): 407–414. [PubMed] [Google Scholar]
Belham C, Wu S, Avruch J. Внутриклеточная передача сигналов: PDK1 – киназа в центре вещей. Curr Biol. 1999 11 февраля; 9 (3): R93 – R96. [PubMed] [Google Scholar]
Петерсон Р.Т., Шрайбер С.Л.Фосфорилирование киназ: все это остается в семье. Curr Biol. 15 июля 1999 г .; 9 (14): R521 – R524. [PubMed] [Google Scholar]
Chou MM, Hou W., Johnson J, Graham LK, Lee MH, Chen CS, Newton AC, Schaffhausen BS, Toker A. Регулирование протеинкиназы C zeta с помощью PI 3-киназы и PDK- 1. Curr Biol. 1998 24 сентября; 8 (19): 1069–1077. [PubMed] [Google Scholar]
Dutil EM, Toker A, Newton AC. Регулирование обычных изоферментов протеинкиназы С фосфоинозитид-зависимой киназой 1 (PDK-1). Curr Biol.1998, 17 декабря; 8 (25): 1366–1375. [PubMed] [Google Scholar]
Алесси Д.Р., Козловски М.Т., Вен К.П., Моррис Н., Авруч Дж. 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа 1 (PDK1) фосфорилирует и активирует киназу p70 S6 in vivo и in vitro. Curr Biol. 1998, 15 января; 8 (2): 69–81. [PubMed] [Google Scholar]
Кобаяши Т., Коэн П. Активация сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами протеинкиназы агонистами, активирующими фосфатидилинозитид-3-киназу, опосредуется 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой-1 (PDK1) и PDK2 .Biochem J., 15 апреля 1999 г .; 339 (Pt 2): 319–328. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Cheng X, Ma Y, Moore M, Hemmings BA, Taylor SS. Фосфорилирование и активация цАМФ-зависимой протеинкиназы фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998, 18 августа; 95 (17): 9849–9854. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Edwards AS, Faux MC, Scott JD, Newton AC. Карбоксиконцевое фосфорилирование регулирует функцию и субклеточную локализацию протеинкиназы C betaII.J Biol Chem. 5 марта 1999 г., 274 (10): 6461–6468. [PubMed] [Google Scholar]
Ziegler WH, Parekh DB, Le Good JA, Whelan RD, Kelly JJ, Frech M, Hemmings BA, Parker PJ. Чувствительное к рапамицину фосфорилирование PKC на карбоксиконцевом сайте атипичным комплексом PKC. Curr Biol. 1999 20 мая; 9 (10): 522–529. [PubMed] [Google Scholar]
Вен К. П., Козловски М., Белхам С., Чжан А., Греб М. Дж., Авруч Дж. Регулирование киназы p70 S6 путем фосфорилирования in vivo. Анализ с использованием сайт-специфических антифосфопептидных антител.J Biol Chem. 26 июня 1998 г .; 273 (26): 16621–16629. [PubMed] [Google Scholar]
Бернетт П.Е., Барроу Р.К., Коэн Н.А., Снайдер С.Х., Сабатини Д.М. Фосфорилирование RAFT1 регуляторов трансляции киназы p70 S6 и 4E-BP1. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998 17 февраля; 95 (4): 1432–1437. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Isotani S, Hara K, Tokunaga C, Inoue H, Avruch J, Yonezawa K. Иммуноочищенная мишень рапамицина млекопитающих фосфорилирует и активирует киназу p70 S6 альфа in vitro.J Biol Chem. 1999 26 ноября; 274 (48): 34493–34498. [PubMed] [Google Scholar]
Hara K, Yonezawa K, Weng QP, Kozlowski MT, Belham C, Avruch J. Достаточность аминокислот и mTOR регулируют киназу p70 S6 и eIF-4E BP1 через общий эффекторный механизм. J Biol Chem. 5 июня 1998 г .; 273 (23): 14484–14494. [PubMed] [Google Scholar]
Цзян Ю., Броуч-младший. Белки Tor и протеинфосфатаза 2A взаимно регулируют Tap42, контролируя рост клеток у дрожжей. EMBO J., 17 мая 1999 г.; 18 (10): 2782–2792.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Murata K, Wu J, Brautigan DL. Белок альфа4, связанный с рецептором В-клеток, проявляет чувствительное к рапамицину связывание непосредственно с каталитической субъединицей протеинфосфатазы 2А. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997 30 сентября; 94 (20): 10624–10629. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ди Комо CJ, Arndt KT. Питательные вещества через белки Tor стимулируют ассоциацию Tap42 с фосфатазами типа 2A. Genes Dev. 1996, 1 августа; 10 (15): 1904–1916.[PubMed] [Google Scholar]
Акимото К., Накая М., Яманака Т., Танака Дж., Мацуда С., Венг К. П., Авруч Дж., Оно С. Атипичная протеинкиназа Clambda связывает и регулирует киназу S6 p70. Biochem J. 15 октября 1998 г .; 335 (Pt 2): 417–424. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Doornbos RP, Theelen M, van der Hoeven PC, van Blitterswijk WJ, Verkleij AJ, van Bergen en Henegouwen PM. Протеинкиназа Czeta является негативным регулятором активности протеинкиназы B. J Biol Chem. 26 марта 1999 г .; 274 (13): 8589–8596.[PubMed] [Google Scholar]
Konishi H, Kuroda S, Tanaka M, Matsuzaki H, Ono Y, Kameyama K, Haga T., Kikkawa U. Молекулярное клонирование и характеристика нового члена семейства протеинкиназ RAC: ассоциация домен гомологии плекстрина трех типов протеинкиназы RAC с подвидами протеинкиназы C и бета-гамма-субъединицами G-белков. Biochem Biophys Res Commun. 1995, 13 ноября; 216 (2): 526–534. [PubMed] [Google Scholar]
Ричардс С.А., Фу Дж., Романелли А., Шимамура А., Бленис Дж.Активация рибосомной S6-киназы 1 (RSK1) требует сигналов, зависящих от и независимых от MAP-киназы ERK. Curr Biol. 9 (15): 810–820. [PubMed] [Google Scholar]
Jensen CJ, Buch MB, Krag TO, Hemmings BA, Gammeltoft S, Frödin M. Рибосомная киназа S6 массой 90 кДа фосфорилируется и активируется 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой-1. J Biol Chem. 1999, 17 сентября; 274 (38): 27168–27176. [PubMed] [Google Scholar]
Colledge M, Scott JD. AKAP: от структуры к функции. Trends Cell Biol.1999 июн; 9 (6): 216–221. [PubMed] [Google Scholar]
Фредин М., Гаммельтофт С. Роль и регуляция 90 кДа рибосомальной киназы S6 (RSK) в передаче сигнала. Mol Cell Endocrinol. 1999 25 мая; 151 (1-2): 65–77. [PubMed] [Google Scholar]
Депрез Дж., Вертоммен Д., Алесси Д. Р., Хюэ Л., Райдер М. Х. Фосфорилирование и активация сердечной 6-фосфофрукто-2-киназы протеинкиназой B и другими протеинкиназами сигнальных каскадов инсулина. J Biol Chem. 1997 г. 11 июля; 272 (28): 17269–17275. [PubMed] [Google Scholar]
Накатани К., Сакауэ Х., Томпсон Д.А., Вейгель Р.Дж., Рот Р.А.Идентификация человеческого Akt3 (протеинкиназа B гамма), который содержит регуляторный сайт фосфорилирования серина. Biochem Biophys Res Commun. 1999 21 апреля; 257 (3): 906–910. [PubMed] [Google Scholar]
Бродбек Д., Крон П., Хеммингс Б.А. Человеческая протеинкиназа Bgamma с сайтами регуляторного фосфорилирования в активационной петле и в С-концевом гидрофобном домене. J Biol Chem. 2 апреля 1999 г.; 274 (14): 9133–9136. [PubMed] [Google Scholar]

Статьи из биохимического журнала предоставлены здесь любезно Биохимическое общество

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Обзор обратной связи между выпасом двустворчатых моллюсков и экосистемными процессами

Asmus, H, Asmus R и Reise K (1990) Обменные процессы в литоральном ложе мидий: исследование Sylt-flume в Ваттовом море. Ber Biol Anst Helgoland 6: 1–79

Google Scholar

Асмус Х., Асмус Р.М. и Франсес Зубиллага Г. (1995) Усиливают ли русла мидий обмен фосфором между наносами и приливными водами? Офелия 41: 37–55

Google Scholar

Asmus RM and Asmus H (1991) Гнезда мидий: ограничение или стимулирование фитопланктона? J Exp Mar Biol Ecol 148: 215–232

Статья Google Scholar

Баудине Д., Аллиот Э., Берланд Б., Гренц С., Планте-Куни М.-Р., Планте Р. и Сален-Пикард С. (1990) Распространенность культивирования мидий на биогеохимические потоки на границе раздела отложений и воды.Hydrobiologia 207: 187–196

CAS Статья Google Scholar

Berg JA и Newell RIE (1986) Временные и пространственные вариации в составе сестона, доступного для суспензионного питателя Crassostrea virginica . Estuar Coast Shelf Sci 23: 375–386

CAS Статья Google Scholar

Beukema JJ и Cadée GC (1986) Реакция зообентоса на эвтрофикацию голландского Ваттового моря.Офелия 26: 55–64

Google Scholar

Beukema JJ и Cadée GC (1991) Скорость роста двустворчатых моллюсков Macoma balthica в Ваттовом море в период эвтрофикации: взаимосвязь с концентрациями пелагических диатомовых водорослей и жгутиконосцев. Mar Ecol Prog Ser 68: 249–256

Google Scholar

Blanton JO, Tenore KR, Castillejo F, Atkinson LP, Schwing FB и Lavin A (1987) Связь апвеллинга с производством мидий в риасах на западном побережье Испании.J Mar Res 45: 497–511

CAS Google Scholar

Буркхолдер Дж. М., Глазго Х. Б. мл. И Хоббс К. В. (1995) Убой рыбы, связанный с токсичной динофлагеллатой, хищником из засад: распространение и условия окружающей среды. Mar Ecol Prog Ser 124: 43–61

Google Scholar

Butman CA, Fréchette M, Geyer WR и Starczak VR (1994) Эксперименты с флюмом по кормлению голубых мидий Mytilus edulis L.как функция потока в пограничном слое. Limnol Oceanogr 39: 1755–1768

Статья Google Scholar

Cadée GC и Hegeman J (1974) Первичная продукция фитопланктона в Ваттовом море. Neth J Sea Res 8: 240–259

Статья Google Scholar

Cloern JE (1982) Контролирует ли бентос биомассу фитопланктона в заливе Южного Сан-Франциско? Mar Ecol Prog Ser 9: 191–202

Google Scholar

Дам РФ (1993) Двустворчатые фильтраторы в процессах эстуарных и прибрежных экосистем.Springer-Verlag, Берлин, 579 стр.

Google Scholar

Дам РФ (1996) Экология морских двустворчатых моллюсков: экосистемный подход. CRC Press, Бока-Ратон, 254 стр.

Google Scholar

Dame RF и Libes S (1993) Устричные рифы и удержание питательных веществ в приливных ручьях. J Exp Mar Biol Ecol 171: 251–258

Статья Google Scholar

Dame RF и Prins TC (1998) Емкость двустворчатых моллюсков в прибрежных экосистемах.Aquat Ecol 31: 409–421

Артикул Google Scholar

Dame RF, Zingmark RG и Haskin E (1984) Устричные рифы как переработчики устьевого материала. J. exp. мар. Биол. Ecol. 83: 239–247

CAS Google Scholar

Dame RF, Spurrier JD и Wolaver TG (1989) Обработка углерода, азота и фосфора устричным рифом. Mar Ecol Prog Ser 54: 249–256

Google Scholar

Dame RF, Spurrier JD, Williams TM, Kjerfve B, Zingmark RG, Wolaver TG, Chrzanowski TH, McKellar HN и Vernberg FJ (1991) Ежегодная переработка материала в бассейне соляного болота и устья реки в Южной Каролине, США.Mar Ecol Prog Ser 72: 153–166

Google Scholar

Деринг PH, Oviatt CA и Kelly JR (1986). Воздействие фильтрующего моллюска Mercenaria mercenaria на круговорот углерода в экспериментальных морских мезокосмах. J Mar Res 44: 839–861

CAS Google Scholar

Фегли С.Р., Макдональд Б.А. и Якобсен Т.Р. (1992) Кратковременные колебания количества и качества сестона, доступного для бентосных суспензионных кормушек.Estuar Coast Shelf Sci 34: 393–412

Статья Google Scholar

Fréchette M, and Bourget E (1985a) Поток энергии между пелагической и бентосной зонами: факторы, контролирующие твердые органические вещества, поступающие в приливно-отливное ложе мидий. Can J Fish Aquat Sci 42: 1158–1165

Google Scholar

Fréchette M. и Bourget E (1985b) Рост Mytilus edulis L. в ограниченных пищевых продуктах.по отношению к придонному пограничному слою. Может. J Fish Aquat Sci 42: 1166–1170

Статья Google Scholar

Фрешетт М. и Грант Дж. (1991) Оценка на месте воздействия ветрового ресуспендирования на рост мидий Mytilus edulis L. J Exp Mar Biol Ecol 148: 201–213

Статья Google Scholar

Fréchette M, Butman CA и Geyer WR (1989) Важность потоков в пограничном слое в снабжении фитопланктоном питателя донной взвеси, Mytilus edulis L.Лимнол Океаногр 34: 19–36

Google Scholar

Fréchette M, Lefaivre D. и Butman CA (1993) Питание двустворчатых моллюсков и бентический пограничный слой. В: Даме РФ (ред.), Двустворчатые фильтраторы в процессах эстуарных и прибрежных экосистем. Springer-Verlag, Берлин, стр. 325–370

Google Scholar

Фурнас, М.Дж. (1990) Темпы роста морского фитопланктона in situ: подходы к измерению, скорости роста сообществ и видов.J Plankton Res 12: 1117–1151

Google Scholar

Гранели Э., Олссон П., Карлссон П., Гранели В. и Ниландер С. (1993). Слабый «сверху вниз» контроль роста динофлагелатов в прибрежном Скагерраке. J Plankton Res 15: 213–237

Google Scholar

Грант Дж. (1996) Связь биоэнергетики и окружающей среды с выращиванием культивируемых двустворчатых моллюсков в полевых условиях. J Exp Mar Biol Ecol 200: 239–256

Статья Google Scholar

Грант Дж.и Cranford PJ (1991) Углерод и азот для роста в зависимости от рациона морского гребешка Placopecten magellanicus . J Mar Biol Ass UK 71: 437–450

CAS Google Scholar

Грант Дж., Энрайт К.Т. и Грисволд А. (1990) Повторное суспендирование и рост Ostrea edulis : полевой эксперимент. Mar Biol 104: 51–59

Статья Google Scholar

Грант Дж., Дауд М., Томпсон К., Эмерсон С. и Хэтчер А. (1993) Перспективы полевых исследований и связанных с ними биологических моделей роста и продуктивности двустворчатых моллюсков.В: Даме РФ (ред.), Двустворчатые фильтраторы в процессах эстуарных и прибрежных экосистем. Springer-Verlag, Берлин, стр. 371–420

Google Scholar

Грант Дж., Хэтчер А., Скотт Д. Б., Поклингтон П., Шафер К. Т. и Уинтерс Г. В. (1995) Междисциплинарный подход к оценке воздействия аквакультуры моллюсков на бентосные сообщества. Эстуарии 18: 124–144

CAS Статья Google Scholar

Herman PMJ (1993) Набор моделей для исследования роли донных взвесей, питающихся взвесью, в эстуарных экосистемах.В: Даме РФ (ред.), Двустворчатые фильтраторы в процессах эстуарных и прибрежных экосистем. Springer-Verlag, Берлин, стр. 421–454.

Google Scholar

Herman PMJ and Scholten H (1990) Могут ли подвесные кормушки стабилизировать экосистемы эстуариев? В: Барнс М. и Гибсон Р. (ред.), Трофические отношения в морской среде. Издательство Абердинского университета, Абердин, стр. 104–116

Google Scholar

Horsted SJ, Nielsen TG, Riemann B, Pock-Steen J и Bjørnsen PK (1988) Регулирование зоопланктона с помощью взвешенного питания двустворчатых моллюсков и рыб в устьевых вольерах.Mar Ecol Prog Ser 48: 217–224

Google Scholar

Kamermans P (1994) Пищевая ценность одиночных клеток и колоний Phaeocystis sp. для двустворчатого моллюска Macoma balthica (L). Офелия 39: 35–44

Google Scholar

Каспар Х.Ф., Гиллеспи П.А., Бойер И.К. и Маккензи А.Л. (1985) Влияние аквакультуры мидий на круговорот азота и бентосные сообщества в проливе Кенепуру, пролив Мальборо, Новая Зеландия.Мар Биол 85: 127–136

CAS Статья Google Scholar

Kimmerer WJ, Gartside E и Orsi JJ (1994) Хищничество интродуцированных моллюсков как вероятная причина значительного сокращения зоопланктона в заливе Сан-Франциско. Mar Ecol Prog Ser 113: 81–93

Google Scholar

Клеппер О., Ван дер Тол MWM, Шолтен Х. и Герман PMJ (1994) SMOES: имитационная модель для экосистемы Остершельде.I. Описание и анализ неопределенностей. Hydrobiologia 282/283: 437–451

Google Scholar

Lesser MP и Shumway SE (1993) Влияние токсичных динофлагеллят на скорость выведения и выживаемость молодых двустворчатых моллюсков. J. Моллюск Res 12: 377–381

Google Scholar

Luckenbach MW, Sellner KG, Shumway SE и Greene K (1993) Влияние двух цветущих динофлагеллят, Prorocentrum минимум и Gyrodinium uncatenum , на рост и выживаемость восточной устрицы a virginicaost a. (Гмелин 1791).J Shellfish Res 12: 411–415

Google Scholar

Mazumder A and Lean DRS (1994) Реакция озерных экосистем на потребление питательных веществ, зависящая от потребителя. J Plankton Res 16: 1567–1580

Google Scholar

McNaughton SJ (1979) Выпас как процесс оптимизации: взаимоотношения между травой и копытными в Серенгети. Amer Nat 113: 691–703

Статья Google Scholar

Navarro E, Iglesias JIP, Perez Camacho A, Labarta U and Beiras R (1991) Физиологическая энергетика мидий ( Mytilus galloprovincialis Lmk), выращенных на различных плотах в Риа-де-Ароса (Галисия, Н.Западная Испания). Аквакультура 94: 197–212

Статья Google Scholar

Newell CR (1990) Влияние положения мидии ( Mytilus edulis , Linnaeus, 1758) на засеянные участки дна на рост на сублиторальных арендованных участках в штате Мэн. Журнал о моллюсках 9: 113–118

Google Scholar

Newell RIE (1988) Экологические изменения в Чесапикском заливе: Являются ли они результатом чрезмерного вылова американской устрицы, Crassostrea virginica ? В: Lynch MP и Krome EC (ред.), Понимание устья: достижения в исследованиях Чесапикского залива. Chesapeake Research Consortium, Соломон, стр. 536–546

Google Scholar

Nienhuis PH и Smaal AC (1994) Устье Остершельде (Нидерланды). Пример меняющейся экосистемы. Kluwer Academic Publishers, Дордрехт, Нидерланды, 597 стр.

Google Scholar

Сотрудник CB, Smayda TJ и Mann R (1982) Подача через бентосный фильтр: естественный контроль эвтрофикации.Mar Ecol Prog Ser 9: 203–210

Google Scholar

Олссон П., Гранели Э., Карлссон П. и Абреу П. (1992) Структурирование послевесеннего сообщества фитопланктона путем манипулирования трофическими взаимодействиями. J Exp Mar Biol Ecol 158: 249–266

Статья Google Scholar

Pieters H, Kluytmans JH, Zandee DI и Cadée GC (1980) Состав ткани и воспроизводство Mytilus edulis в зависимости от наличия пищи.Neth J Sea Res 14: 349–361

CAS Статья Google Scholar

Prins TC (1996) Выпас двустворчатых моллюсков, круговорот питательных веществ и динамика фитопланктона в эстуарной экосистеме. Кандидат наук. Диссертация, Университет Вагенингена, 151 стр.

Prins TC и Smaal AC (1994) Роль голубой мидии Mytilus edulis в круговороте питательных веществ в устье Остершельде (Нидерланды). Hydrobiologia 282/283: 413–429

Google Scholar

Prins TC, Dankers N и Smaal AC (1994) Сезонные колебания скорости фильтрации полуестественного слоя мидий в зависимости от состава сестона.J Exp Mar Biol Ecol 176: 69–86

Статья Google Scholar

Prins TC, Escaravage V, Smaal AC и Peeters JCH (1995a) Функциональные и структурные изменения в пелагической системе, вызванные выпасом двустворчатых моллюсков в морских мезокосмах. Wat Sci Tech 32: 183–185

Статья Google Scholar

Prins TC, Escaravage V, Smaal AC и Peeters JCH (1995b) Круговорот питательных веществ и динамика фитопланктона в связи с выпасом мидий в эксперименте в мезокосме.Офелия 41: 289–315

Google Scholar

Prins TC, Smaal AC, Dankers N и Pouwer AJ (1996) Фильтрация и ресуспендирование твердых частиц и фитопланктона на литоральном ложе мидий в устье Остершельде (юго-запад Нидерландов). Mar Ecol Prog Ser 142: 121–134

Google Scholar

Риманн Б., Нильсен Т.Г., Хорстед С.Дж., Бьёрнсен П.К. и Пок-Стин Дж. (1988) Регулирование биомассы фитопланктона в устьевых вольерах.Mar Ecol Prog Ser 48: 205–215

Google Scholar

Smaal AC и Haas HA (1997) Динамика Seston и наличие корма на грядках мидий и моллюсков. Estuar Coast Shelf Sci, в печати.

Smaal AC и Nienhuis PH (1992) Восточная Шельда (Нидерланды), от устья до приливной бухты – обзор реакции на уровне экосистемы. Neth J Sea Res 30: 161–173

Статья Google Scholar

Smaal AC и Prins TC (1993) Поглощение органических веществ и высвобождение неорганических питательных веществ кормовыми пластинами взвеси двустворчатых моллюсков.В: Даме РФ (ред.), Двустворчатые фильтраторы в процессах эстуарных и прибрежных экосистем. Springer-Verlag, Берлин, стр. 271–298

Google Scholar

Smaal AC и Twisk F (1997) Фильтрация и абсорбция Phaeocystis cf globosa мидиями Mytilus edulis L. J Exp Mar Biol Ecol 209: 33–46

Статья Google Scholar

Smaal AC и Van Stralen M (1990) Среднегодовой прирост и состояние мидий в зависимости от источника пищи.Hydrobiologia 195: 179–188

Статья Google Scholar

Smaal AC, Verhagen JHG, Coosen J and Haas HA (1986). Взаимодействие между количеством и качеством сестона и кормушками для взвеси бентоса в Остершельде, Нидерланды. Офелия 26: 385–399

Google Scholar

Смайда Т.Дж. (1990) Новое и неприятное цветение фитопланктона в море: свидетельства глобальной эпидемии.В: Гранели Э., Сандстрем Б., Эдлер Л. и Андерсон Д.М. (ред.), Токсичный морской фитопланктон. Эльзевир, Нью-Йорк, стр. 29–40

Google Scholar

Sommer U (1992) Ограничение по фосфору Дафния : Внутривидовая помощь вместо конкуренции. Limnol Oceanogr 37: 966–973

Google Scholar

Sterner RW (1986) Прямое и косвенное воздействие травоядных на популяции водорослей.Наука 231: 605–607

PubMed CAS Google Scholar

Sterner RW и Hessen DO (1994) Ограничение питательных веществ водорослями и питание водных травоядных. Annu Rev Ecol Syst 25: 1–29

Статья Google Scholar

Sterner RW, Hagemeier DD, Smith WL и Smith RF (1993) Ограничение питательных веществ фитопланктона и качество пищи для дафний. Limnol Oceanogr 38: 857–871

Статья Google Scholar

Takeda S и Kurihara Y (1994) Предварительное исследование управления водой красного прилива с помощью фильтра-питателя Mytilus edulis galloprovincialis Mar Poll Bull 28: 662–667

CAS Статья Google Scholar

Tracey GA (1988) Снижение кормления, репродуктивная недостаточность и смертность Mytilus edulis во время «коричневого прилива» 1985 года в заливе Наррагансетт, Род-Айленд.Mar Ecol Prog Ser 50: 73–81

Google Scholar

Уланович Р.Э. и Таттл Дж. Х. (1992) Трофические последствия восстановления стада устриц в Чесапикском заливе. Эстуарии 15: 298–306

CAS Статья Google Scholar

Widdows J, Moore MN, Lowe DM и Salkeld PN (1979) Некоторые эффекты цветения динофлагеллат ( Gyrodinium aureolum ) на мидии, Mytilus edulis .J Mar Biol Ass UK 59: 522–524

Статья Google Scholar

Уайлдиш Д. Д. и Кристмансон Д. Д. (1984) Значение мидий в придонном пограничном слое. Can J Fish aquat Sci 41: 1618–1625

Google Scholar

Wildish DJ и DD Kristmanson, 1993. Гидродинамическое управление двустворчатыми фильтрующими питателями: концептуальный взгляд. В: Даме РФ (ред.), Двустворчатые фильтраторы в процессах эстуарных и прибрежных экосистем.Springer-Verlag, Берлин, стр. 299–324

Google Scholar

Wilkinson L (1992) Systat для Windows. Systat, Inc., Эванстон, Иллинойс.

Google Scholar

Willows RI (1992) Оптимальное вложение в пищеварительную систему: модель для фильтрующих кормушек с изменяющимся рационом. Limnol Oceanogr 37: 829–847

Статья Google Scholar

История утомляемости при рассеянном склерозе связана с атрофией серого вещества

Нейрогенный компонент утомляемости, связанной с рассеянным склерозом, подтвержден 10 из 13 предыдущих исследований, в которых использовался объективный анализ изображений, такой как воксельный, тензорный или автоматический методы на основе сегментации ^{4,5,6,7,8,9,10,11,12,13}.В целом, наши результаты VBM подтверждают связь между нейродегенерацией и утомляемостью у пациентов с РС.

В предыдущих исследованиях пациенты были разделены на «утомленные» и «неутомленные» группы на основе единой временной оценки утомляемости, и их результаты показали неоднородность в моделях региональной атрофии, потенциально относящихся к усталости ^{4,5,6,7,8 , 9,10,11,12,13}.

В нашем исследовании использовались множественные продольные оценки утомляемости для повышения устойчивости группового задания.Стратификация пациентов в соответствии с историческими показателями утомляемости может дать информацию о различных механизмах, вовлеченных в патофизиологию утомления. Поскольку воспалительные цитокины, гормоны или метаболические факторы могут вызывать RF, тогда как нейродегенерация может вызывать SF, мы ожидали, что пациенты SF будут демонстрировать более выраженное повреждение GM, чем пациенты RF и NF.

Наши результаты показали, что как SF, так и RF были связаны с нейродегенерацией во всех регионах GM, которые, как известно, связаны с усталостью из предыдущих исследований, независимо от возраста, пола, продолжительности заболевания, EDSS, CES-D и лекарств.По сравнению с пациентами с NF общее количество значительно различающихся вокселей GM было более чем в двадцать раз больше в SF, чем у пациентов с RF, но прямое сравнение SF с пациентами с RF не показало значимых различий по вокселям. Изменения WM (измеренные с помощью WMLL головного мозга) были значительно более выраженными у SF по сравнению с пациентами RF и NF, и была тенденция к более высокому WMLL у пациентов RF по сравнению с пациентами NF. Эти данные свидетельствуют о том, что в РФ затрагиваются те же нейронные цепи, что и у пациентов с SF, хотя в первых случаях это происходит в меньшей степени.

Несколько предыдущих структурных МРТ-исследований усталости изучали связь утомляемости с поражениями ВМ при РС. Однако только несколько из этих исследований выявили значительную связь между утомляемостью и общим WMLL головного мозга ^4,20,21 или региональным WMLL головного мозга в лобной ^8,22, височной ⁸, теменной, внутренней капсульной и перивентрикулярной областях ²⁰, в то время как другие исследования, использующие аналогичный подход, не смогли этого сделать ^16,17,18. Наши результаты подтверждают мнение о том, что как GM, так и WM-повреждения играют роль в развитии утомляемости при РС.

Чаудхури и Бехан связали «центральную усталость» с нарушением немоторной функции кортико-стриато-таламической петли ²³. Эта гипотеза была подтверждена несколькими исследованиями нейровизуализации в MS ^1,3. Другие сети, включая височные, теменные и затылочные связи, также могут играть роль в развитии утомляемости, согласно исследованиям МРТ с тензором диффузии ^9,24 и другим исследованиям МРТ, изучающим локализацию поражений РС ⁴.Мы точно воспроизвели анатомические паттерны атрофии ГМ, описанные в предыдущей работе. Наши результаты подтверждают гипотезу о том, что все вышеупомянутые сети, включая лимбические (лобно-орбитальная и поясная коры), первичные сенсомоторные (пре- и постцентральные извилины), ассоциативные (лобные, височные, теменные, островные и затылочные) корковые и подкорковые области (полосатое тело, таламус, миндалевидное тело) могут играть роль в развитии утомляемости при РС. Кроме того, наше исследование – первое, в котором сообщается о связи между утомляемостью и атрофией гиппокампа при РС.Цепь префронтальной коры и гиппокампа играет роль не только в памяти, внимании и принятии решений ²⁵, которые являются основными компонентами когнитивной усталости, но также участвует в механизмах вознаграждения ^25,26, обеспечивая поддержку усилия-вознаграждения теория дисбаланса усталости ³.

Показатели усталости и депрессии сильно коррелировали в нашей когорте, что согласуется с предыдущими результатами ^1,27. Стоит отметить, что все оценки по субшкалам CES-D были выше в SF по сравнению с группами RF и NF.Таким образом, мы не приписываем корреляцию между CES-D и MFIS перекрытием при наличии вопросов, связанных с соматическими симптомами, в опросниках CES-D и MFIS. Наши результаты подтверждают, что депрессия является значительным сопутствующим заболеванием у истощенных пациентов, и могут предполагать, что усталость и депрессия действительно могут быть опосредованы повреждением общих путей. Вышеупомянутые исследования оценивали депрессию с помощью различных анкет. В девяти исследованиях были исключены пациенты на основании высоких показателей депрессии ^{4,6,7,8,9,15,28} или сопутствующей терапии антидепрессантами ¹³ или истории психических расстройств ²⁹.В одном исследовании сравнивали пациентов только с усталостью, только с депрессией, и с ¹⁰, и с одним без коррекции депрессии ¹². Потенциальный смешивающий эффект депрессии в контексте связи между повреждением головного мозга и усталостью был изучен в двух предыдущих исследованиях. Одно исследование показало значительную связь утомляемости с атрофией хвостатого и прилежащего позвонков при контроле депрессии и EDSS ¹¹, в то время как другое исследование не обнаружило значительной атрофии ГМ, связанной с усталостью, при учете депрессии ¹⁴.Наш анализ МРТ на основе вокселей показал, что депрессия оказывает значительное влияние на несколько лобных, височных, теменных, затылочных и глубоких ГМ-областей. В контрасте SF и NF значительный положительный смешивающий эффект депрессии наблюдался в двусторонних верхних, средних, нижних лобных извилинах, пре- и постцентральных извилинах, прилежащих участках и правой боковой затылочной коре, супрамаргинальных и угловых извилинах (Таблица 2 и Рис. . 1). В контрасте РФ и НФ отрицательный смешивающий эффект депрессии наблюдался в таламусе (таблица 2 и рис.2). Наши результаты предполагают, что повреждение этих областей может играть роль в сопутствующем развитии утомляемости и депрессии у пациентов с рассеянным склерозом. Мы отметили отрицательное влияние на кору мозжечка. Это открытие не прошло коррекцию Бонферрони, но, учитывая размер полученного кластера вокселей и его поразительную анатомическую когерентность, очерчивающую большую часть коры мозжечка, дальнейшее внимание заслуживает в будущих исследованиях.

Наличие / отсутствие лечения усталостью, антидепрессантами и / или анксиолитиками также показало значительный положительный смешивающий эффект у пациентов с SF и, в меньшей степени, у пациентов с RF.Наиболее заметный положительный смешивающий эффект наблюдался в хвостатом коре и скорлупе в SF по сравнению с контрастом NF. Наши результаты предполагают, что фармакологическое лечение является существенным фактором утомляемости, связанной с РС. Это наблюдение может проложить путь для будущих исследований, направленных на изучение связи глобального или локального (например, GM-региона или специфического для тракта WM) повреждения мозга с ответом на лечение против утомления при РС.

Было высказано предположение, что латерализация может существовать у утомленных пациентов с РС ³⁰ на основании результатов Riccitelli et al .⁷, которые продемонстрировали корреляцию между утомляемостью и атрофией левой прецентральной извилины и центральной борозды. Однако большинство наших результатов были двусторонними, включая пре- и постцентральные извилины (таблица 2). Несколько предыдущих исследований показали как двусторонние, так и односторонние результаты ^{4,5,6,7,8,9,10,11,12,13}, но односторонние исследования не воспроизводились последовательно, что не дает четких доказательств латерализации утомляемости при РС . Фактически, наблюдаемый дисбаланс в степени и распределении атрофии ГМ между пациентами SF и RF (т.е., 29 из 33 областей GM показали двусторонний пространственный паттерн в SF, в то время как в РФ все 4 области GM были задействованы двусторонне) (Таблица 1).

В предыдущих исследованиях пациенты с RF и NF стратифицировались как «неутомленные» пациенты с РС. Наши результаты предполагают, что ранее существовавшее клинически значимое утомление у «не утомленных» в настоящее время пациентов связано с атрофией ГМ, что потенциально объясняет противоречивые результаты предыдущих исследований, в которых пациенты с РС стратифицировались с использованием единственной оценки утомляемости.

Наши группы были отобраны из когорты CLIMB на основе продольных баллов MFIS и сопоставлены на основе возраста, пола, продолжительности заболевания и EDSS. Благодаря этому процессу отбора и сопоставления объединенная когорта SF + RF + NF показала значительно более высокую продолжительность заболевания, соотношение женщин и мужчин и когнитивную усталость по сравнению с когортой CLIMB.

Наше исследование имеет ограничения, в том числе: (1) время между МРТ и оценкой утомляемости варьировалось у разных участников, при этом МРТ в течение месяца после оценки MFIS только у 57 из 98 пациентов.(2) В нашем статистическом анализе корректировка была сделана только для возраста, пола, продолжительности заболевания, EDSS и депрессии, но не для других потенциальных факторов усталости, таких как беспокойство, физическая активность и проблемы со сном. (3) Лечение анксиолитиками, антидепрессантами, лекарствами, модифицирующими заболевание, ежемесячным в / в стероидами и / или иммунодепрессантами, не входило в число критериев исключения. (4) Хотя это может быть первый раз, когда пациенты были классифицированы в соответствии с моделями утомляемости, полученными при повторных измерениях, частота этих измерений была ограничена ретроспективным характером этой работы и требует дальнейшего рассмотрения.(4) Мы использовали метод Бонферрони для коррекции множественных сравнений (в дополнение к коррекции FEW), который применим, когда количество тестов меньше 5. Однако этот метод не так эффективен, как метод Тьюки ³¹.

В будущих проспективных исследованиях утомляемости, связанной с рассеянным склерозом, следует принимать во внимание временные закономерности утомления. Тем не менее, еще предстоит определить наиболее адекватную частоту оценки утомляемости для оптимальной, патологически релевантной стратификации пациентов.Новые подходы к оценке утомляемости, включая использование мобильных технологий для частых оценок в реальном времени, вероятно, приведут к лучшему пониманию патофизиологии утомляемости и других взаимосвязанных симптомов.

Оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера на крысиной модели диабета 2 типа | Journal of Translational Medicine

Животные

В этом исследовании использовались самцы крыс с диабетом Цукера (BBZDR / Wor) (крысы BBZDR / Wor) (n = 8) и того же возраста, не страдающие диабетом, однопометники BBDR (n = 7).Основное население было установлено Биомером (Вустер, Массачусетс). Компания решила отказаться от линии разведения и подарила последних животных Центру трансляционной нейровизуализации. У самцов крыс BBZDR / Wor с ожирением спонтанно развивается диабет 2 типа примерно в возрасте 10 недель (~ 100%) при кормлении стандартным кормом для крыс. У крыс с диабетом BBZDR / Wor проявляются все клинические симптомы, обычно связанные с диабетом 2 типа, включая дислипидемию, гипергликемию, инсулинорезистентность и гипертензию [7],

Крыс содержали в цикле 12 ч: 12 ч свет-темнота с включенным светом В 07:00, им был разрешен доступ к пище и воде ad libitum, и их лечили внутрибрюшинными инъекциями физиологического раствора по признакам потери веса.Все эксперименты на животных проводились в соответствии с требованиями Департамента медицины лабораторных животных Северо-Восточного университета и Институционального комитета по уходу и использованию животных. (https://academic.oup.com/ilarjournal/article/45/3/292/704910).

Доступ к крысам зависел от графика разведения и полученных генотипов. Это потребовало, чтобы мы провели два отдельных исследования изображений, каждое с четырьмя крысами каждого генотипа, разделенными 6 месяцами.

Imaging

Исследования проводились на приборе Bruker Biospec 7.Горизонтальный магнит USR 0 Т / 20 см (Bruker, Биллерика, Массачусетс, США) и вставка с градиентом магнитного поля 20 Гс / см (внутренний диаметр 12 см), обеспечивающая время нарастания 120 мкс. Радиочастотные сигналы отправлялись и принимались квадратурной объемной катушкой, встроенной в ограничитель для крыс (Animal Imaging Research, Холден, Массачусетс). Все крысы получали изображения при концентрации изофлурана 1–2% при сохранении частоты дыхания 40–50 широт / мин. В начале каждого сеанса визуализации был собран набор анатомических данных с высоким разрешением с использованием последовательности импульсов RARE со следующими параметрами: 35 срезов из 0.Толщина 7 мм; поле зрения 3 см; 256 × 256; время повторения [TR] 3900 мс; эффективное время эхо-сигнала [TE] 48 мс; количество возбуждений 3; Время сбора данных 6 мин. 14 с.

Крыс получали изображения до и после внутривенного введения. болюс 6 мг / мл Fe Ферумокситол. Вводимый объем был подобран для каждой крысы (исходя из 7% крови от массы тела) для получения начальной концентрации в крови 200 мкг / мл Fe (2 × клиническая доза, одобренная для использования на людях). Параметры изображения QUTE-CE MRI TE = 13 мкс, TR = 4 мс и угол поворота = 20 ° использовали полосу высокочастотного импульса 200 кГц.Следовательно, длительность импульса была короткой (6,4 мкс) по сравнению с T2 приблизительной концентрации ферумокситола (4,58 мс для 3,58 мМ, т.е. 200 мкг / мл, чтобы минимизировать размытие сигнала и снизить вероятность искривленной траектории вектора намагниченности Mz. Поле обзора 3 × 3 × 3 см ³ использовалось с размером ячейки матрицы 180 × 180 × 180 для получения изотропного разрешения 167 мкм.

Изображения были скорректированы по движению, пространственно выровнены и повторно нарезаны с помощью MATLAB Набор инструментов SPM12, разработанный в UCL (https: // www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Предварительно контрастные изображения UTE были установлены в качестве базовой линии. Для каждой крысы в каждом сеансе визуализации процентное изменение интенсивности сигнала вокселей рассчитывалось как (постконфликтный – исходный уровень) / (изменение интенсивности крови) * 100%, как описано в нашей предыдущей работе [10], где изменение интенсивности крови равно коэффициент нормализации, рассчитанный по интенсивности сигнала крови после заключения минус исходная интенсивность сигнала крови. Атлас мозга крысы с 173 областями (Ekam Solutions LLC, Бостон, Массачусетс, США) соответствовал T2-взвешенному набору анатомических данных RARE для каждого набора данных крысы, полученного на каждом сеансе визуализации, с использованием программного обеспечения, разработанного в Центре трансляционной нейровизуализации Северо-Восточного университета ( CTNI), учитывая различия в размере и положении мозга.Соответствующий атлас был передан на визуализацию UTE. После того, как изображения были совместно зарегистрированы в атласе, пользовательский код MATLAB был использован для маскировки отдельных областей мозга для измерения ферумокситола. Постконтрастные изображения UTE показаны для контрольной и диабетической крысы в дополнительном файле 1: Рисунок S1.

Режим распределения процентных изменений для каждой из 173 областей мозга контрольных крыс и крыс BBZDR / Wor был статистически сравнен с использованием критерия суммы рангов Вилкоксона с альфа, установленным на 0,05. Данные были проанализированы соавторами Каем и Кулкарни, слепыми к идентичности групп.

Доступность данных и ресурсов

Доступ ко всем данным можно получить через ссылку на Mendeley. ДОИ следовать.

Оценки in vitro и in vivo

Abstract

В последние годы диагностические и терапевтические применения радиоизотопов продемонстрировали значительный прогресс. Иммуноглобулин (Ig), по-видимому, является многообещающим индикатором, особенно из-за его способности воздействовать на выбранные антигены. Основная цель этого исследования – оптимизировать и оценить метод радиомечения Ig с технецием 99m (^99m Tc), привлекательным радиоэлементом, широко используемым для диагностической визуализации.Моноклональный анти-CD20 IgG был оставлен для исследования влияния радиоактивной метки in vitro, и in vivo, . После дериватизации IgG 2-иминотиоланом IgG-SH метили радиоактивным изотопом непрямым методом с использованием ^99m Tc-трикарбонильного ядра. Стабильность радиомечения оценивали в течение 24 часов с помощью тонкослойной хроматографии. Целостность IgG проверяли электрофорезом в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия в сочетании с вестерн-блоттингом и авторадиографией. Иммуноаффинность меченного радиоактивным изотопом Ig была оценена in vitro с помощью метода радиоиммуноанализа и экспериментов по связыванию с клетками (EL4-hCD20 и EL4-WT).Исследования биораспределения были выполнены на нормальных мышах BALB / c. Поглощение опухолью оценивали у мышей, несущих подкожные ксенотрансплантаты EL4-hCD20 и EL4-WT. С помощью оптимизированного метода были получены высокие выходы радиоактивной метки (95,9 ± 3,5%). ^99m Tc-IgG-SH был стабилен в фосфатно-солевом буфере (4 ° C и 25 ° C) и в сыворотке (37 ° C), даже если наблюдалась важная чувствительность к трансхелированию. IgG не разлагался дериватизацией и радиоактивной меткой, как показали результаты вестерн-блоттинга и авторадиографии.Иммуноаффинность ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH оценивали с помощью обоих методов с Kd = 35 нМ. Исследования биораспределения in vivo в течение 48 часов показали значительное накопление радиоактивности в плазме, печени, селезенке, легких и почках. Планарная сцинтиграфия мышей с опухолями показала значительное поглощение ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH в опухоли CD20 ⁺ по сравнению с опухолью CD20 ^–. Мечение дериватизированного IgG ^99m Tc-трикарбонил было эффективным, стабильным и требовало небольшого количества антител.Этот привлекательный метод радиоактивной метки является «безопасным для антител» и сохраняет сродство Ig к антигену, как показали эксперименты in vitro и in vivo . Этот метод можно легко использовать с некоммерческими IgG или другими изотипами антител.

Образец цитирования: Carpenet H, Cuvillier A, Monteil J, Quelven I (2015) Анти-CD20-иммуноглобулин G с помощью радиоактивной метки ^99m Tc-Tc-Tricarbonyl Core: In Vitro и In Vivo Evaluations. PLoS ONE 10 (10): e0139835.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0139835

Редактор: Serge Muyldermans, Vrije Universiteit Brussel, БЕЛЬГИЯ

Поступила: 2 июля 2015 г .; Принята к печати: 17 сентября 2015 г .; Опубликовано: 6 октября 2015 г.

Авторские права: © 2015 Carpenet et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в пределах бумага.

Финансирование: Некоторые из представленных здесь работ были частично поддержаны CORC (Comité d’Orientation de la Recherche sur le Cancer) Лимузен. Mallinckrodt Medical за поставку IsoLink. F. Dalmay (INSERM UMR-S 1094 NET) за помощь в статистическом анализе. М. Конь за дар клеток EL4-WT и EL4-CD20. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи. Общество дизайна B-клеток предоставило поддержку в виде заработной платы автору AC, но не имело никакой дополнительной роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовке рукописи.Конкретная роль этого автора сформулирована в разделе «Авторские взносы».

Конкурирующие интересы: Компания Mallinckrodt Medical предоставила IsoLink для этого исследования. A. Cuvillier работает в Обществе дизайна B-клеток. Нет никаких патентов, продуктов в разработке или продаваемых продуктов, которые можно было бы декларировать. Это не влияет на соблюдение авторами всех политик PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами, как подробно описано в руководстве для авторов.

Введение

Благодаря своей высокоспецифичной способности к нацеливанию моноклональные антитела и их фрагменты считаются привлекательными кандидатами для доставки радиоэлементов к интересующей мишени (особенно в онкологии).Целью этой работы была оптимизация удобного и не повреждающего метода радиоактивного мечения Ig, который можно применять к фрагментам Ig и различным изотипам. Метод радиоактивной метки должен обеспечивать эффективные выходы при сохранении структуры и функциональности антител. Для оценки процесса радиоактивной метки в исследовании были выбраны изотип IgG и технеций 99m (^99m Tc) в связи с их широким распространением и доступностью. Среди радионуклидов, используемых в диагностике, наиболее широко используемым изотопом остается ^99m Tc.Этот радионуклид имеет благоприятные свойства распада (энергия 140 кэВ чистого γ-излучения, период полураспада 6 часов) для молекулярной визуализации и радиационной защиты. Более того, его ежедневная доступность от генераторной системы также является большим преимуществом. Однако короткий период полураспада ^99m Tc не идеален для отслеживания всего процесса биокинетики IgG, хотя этот теоретический недостаток не помешал его использованию на людях. Сегодня только интактные или фрагменты моноклональных антител, одобренных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), радиоактивно мечены ^99m Tc.Бесилесомаб, химерное моноклональное антитело против NCA 95, и сулесомаб, фрагмент Fab против NCA-90 ’, показаны для визуализации инфекции [1,2]. Наконец, еще одно привлекательное свойство ^99m Tc заключается в его поливалентной радиохимии. Химия технеция определяется образованием комплексов металл-лиганд. Для производства этих комплексов технеций, элюированный из генератора (^99m TcO ₄ ^–), должен быть восстановлен до более низких степеней окисления. Для антител с радиоактивной меткой ^99m Tc было предложено несколько методов, использующих прямые или непрямые пути синтеза. Прямое радиоактивное мечение антител можно проводить после восстановления дисульфидных мостиков [3]. Недостатки этого метода заключаются в меньшей стабильности получаемого комплекса и высокой вероятности структурных изменений. Непрямое радиоактивное мечение , с помощью бифункционального хелатирующего агента (BFCA) стимулировалось разработкой новых синтонов, таких как MAG3 [4] и HYNIC [5]. Среди BFCA «трикарбонильное ядро» [Tc (CO) ₃ (H ₂ 0) ₃] ⁺ имеет много преимуществ, например.g., позволяя ^99m Tc связываться с белками в мягких физиологических условиях [6,7]. Кроме того, трикарбонильное ядро находится в низкой степени окисления (+ I) с высокой кинетической стабильностью. Бихлин и др. . показали, что этот комплекс был намного более стабильным, чем метод HYNIC в отношении белков с радиоактивной меткой [8]. Альберто и др. . впервые разработал ядро ^99m Tc-трикарбонил [6]. ^99m Пертехнетат Tc необходимо восстановить до состояния + I прямым восстановлением с использованием сильного и растворимого восстановителя в условиях газообразного монооксида углерода.Этот первый ограниченный метод производства ядер был заменен более простым и воспроизводимым методом с использованием коммерческого одностадийного набора препаратов [9]. В этом наборе (IsoLink ^®, Mallinckrodt) боранокарбонат натрия позволяет как производить монооксид углерода, так и восстанавливать технеций. Были оценены различные стратегии радиоактивного мечения антител с использованием ^99m Tc-трикарбонила, с прямым мечением антител [7,10] или с использованием спейсера [11]. Исследования Эгли и др. .показали, что гистидин является наиболее сильным лигандом среди других аминокислот и приводит к прямому радиоактивному мечению пептидов или белков [12]. Выходы радиоактивной метки с помощью прямых подходов часто недостаточны, и тогда требуются дополнительные стадии, такие как очистка. Спейсер может облегчить добавление иона металла к белку. Среди спейсеров, используемых для связывания трикарбонильного ядра, изучался 2-иминотиолан (2-IT, реагент Траута) [13]. 2-IT имеет то преимущество, что позволяет проводить реакцию в неденатурирующих условиях.Он реагирует со свободными аминогруппами Ig с образованием меркаптобутиримидильной группы (MBG) и генерирует свободные тиоловые остатки на Ig (Ig-SH). Эта реакция может увеличить реактивность Ig против комплексов ^99m Tc и улучшить выход мечения [14]. Бихлин и др. . продемонстрировали, что комбинация ^99m Tc-трикарбонила с дериватизацией 2-IT может быть применена к различным белкам, таким как IgG, с высокими выходами [15], показывая с помощью поливалентного IgG, что такое радиоактивное мечение было эффективным и очень стабильным.Однако сохранение структуры и сродства антител после этого двухэтапного метода радиоактивной метки не оценивалось. Учитывая различные преимущества использования трикарбонильного ядра после функционализации Ig с 2-IT, мы решили применить и оптимизировать этот многообещающий метод. Целостность и аффинность радиоактивно меченных антител оценивали в исследованиях in vitro, и in vivo, . С этой целью мы выбрали широко используемое моноклональное антитело, ритуксимаб (коммерчески выпускаемое как Rituxan ^® в США и как Mabthera ^® в Европе).Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело мыши / человека IgG1, направленное против трансмембранного антигена CD20. Ритуксимаб связывает антиген CD20 с высоким сродством (Kd = 5,2–11,0 нМ) [16].

Таким образом, целью настоящего исследования была оптимизация метода радиоактивного мечения IgG с ^99m Tc. Функционализацию антитела 2-IT и комплексообразование с ^99m Tc-трикарбонильным ядром применяли для радиоактивной метки анти-CD20 IgG. Затем радиоактивно меченый IgG охарактеризовали с помощью подходов in vitro, и in vivo, для проверки сохранения функции Ig.

Материалы и методы

Материалы

Все химические вещества и реагенты были получены от Sigma-Aldrich (Saint-Quentin Fallavier, Франция), если не указано иное.

IgG к CD20 (ритуксимаб) и нерелевантный IgG (анти-EGFR: панитумумаб) были очищены из Mabthera ^® (Hoffmann-La Roche, Базель, Швейцария) и из Vectibix ^® (Amgen, Бреда, Нидерланды) соответственно. , методом аффинной хроматографии. Затем IgG диализовали против фосфатно-солевого буфера (PBS) центрифугированием (1000 x g, 15 мин) с использованием Amicon 30 кДа (Millipore, Molsheim, Франция).

пертехнетат [Na ^99m TcO ₄] элюировали свежеприготовленным из генератора ⁹⁹ Mo / ^99m Tc (CisBio, Saclay, France). Набор IsoLink ^® был получен от Mallinckrodt Medical (Петтен, Нидерланды).

Полоски

ITLC-SG были приобретены у Varian (Les Ulis, Франция), а полоски из оксида алюминия Baker-Flex были получены у J.T.Baker Inc (VWR, Pessac, France). Концентрации белка и количество антител, введенных мышам, определяли с использованием наборов для бицинхонинового анализа (Micro BC Assay ^®, Fisher Scientific, Illkirch, France).Антиген CD20, используемый для радиоиммуноанализа, был синтезирован и очищен Millegen (Тулуза, Франция). Этот антиген соответствует внеклеточной области CD20, а дисульфидная связь консервативна для образования наиболее иммуногенной петли, согласно Эрнсту [17]. Реагенты для электрофореза были от Bio-Rad (Марн-Ла-Кокетт, Франция), а среды для культивирования клеток и добавки были от Invitrogen (Карлсбад, США). Измерения активности проводили с использованием активиметра Medi 405 (Medisystem, Guyancourt, Франция) и гамма-счетчика (Cobra 5003; Packard Canberra Company, Франкфурт, Германия).Самок мышей BALB / c и самок голых мышей с атимическим иммунодефицитом приобретали в Charles River Laboratories (L’Arbresle, Франция).

Тиол-дериватизация Ig с 2-IT

Сначала 0,5–2 нмоль IgG (200 мкл в PBS) инкубировали с 2-IT в конечной концентрации 3,8 мкМ (рис. 1). Реакция протекала при комнатной температуре в трубке с низкой адсорбцией в течение 120 мин при перемешивании. После разбавления 100 мкл PBS растворы очищали эксклюзионной хроматографией на колонках для обессоливания Zeba Spin (Fisher Scientific) после центрифугирования (1000 × г, , 2 мин, 4 ° C).

Число тиоловых групп определяли микрометодом с использованием реактива Эллмана (5,5’-дитиобис-2-нитробензойная кислота, DTNB) с последующим спектрофотометрическим анализом при 405 нм. Цистеин использовали в качестве стандарта (2,5–100 мкМ). Результаты выражены в виде сульфгидрильных групп, образованных на молекулу антитела.

Синтез предшественника трикарбонила [

^99m Tc (CO) ₃ (H ₂ 0) ₃] ⁺

Сначала 0,8–1 мл [Na ^99m TcO ₄] с фиксированной активностью (2220–3700 МБк) добавляли во флакон IsoLink ^®, инкубировали на кипящей водяной бане в течение 25 минут и охлаждали в воде. на 10 мин.

В каждом синтезе анализ радиохимической чистоты (RCP) выполняли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с двумя системами и оценивали с помощью радиохроматографа Miniscan ^® от Bioscan:

Система I (полоски оксида алюминия Baker Flex в смеси метанол / соляная кислота (95/5 об. / Об.)): Rf ([^99m Tc (CO) ₃ (H ₂ 0) ₃] ⁺ и [^99m Tc (OH) _n (H ₂ 0) _y]) = 0, Rf ([^99m Tc] -пертехнетат) = 1
Система II (полоски ITLC-SG в метаноле): Rf ([^99m Tc (OH) _n (H ₂ 0) _y]) = 0, Rf ([^99m Tc (CO) ₃ (H ₂ 0) ₃] ⁺ и [^99m Tc] -пертехнетат) = 1

Радиомечение природных или производных иммуноглобулинов [

^99m Tc (CO) ₃ (H ₂ 0) ₃] ⁺

^99m Tc-трикарбонил нейтрализовали до pH 7.0 с использованием 0,5 М соляной кислоты для проведения радиоактивного мечения Ig в неденатурирующих условиях. В пробирке с низкой адсорбцией 0,5–4 нмоль недериватизированного IgG или 0,5–2 нмоль дериватизированного IgG (IgG-SH) в 300 мкл PBS смешивали с 150 мкл (148–185 МБк) ^99m Tc- раствор трикарбонила (рис. 1). Каждый образец инкубировали при комнатной температуре в течение 120 мин при перемешивании.

RCP определяли с помощью ITLC-SG / NaCl 0,9%: Rf ([^99m Tc] -Ig или ([^99m Tc] -Ig-SH) = 0 и Rf ([^99m Tc (CO) ₃ (H ₂ 0) ₃] ⁺) = 1.

In vitro стабильность радиоактивно меченных иммуноглобулинов

Образцы радиоактивно меченых антител инкубировали в течение 24 часов в PBS при двух различных температурах (4 ° C и 25 ° C) или в плазме мыши (1/10) при 37 ° C. Для определения их устойчивости к трансхелированию и / или деградации радиоактивно меченый IgG также тестировали при 37 ° C в течение 24 часов в присутствии цистеина (7,5-, 15-, 150- или 1500-кратное превышение количества присутствующих тиоловых групп. в растворе радиоактивно меченного IgG) или гистидина (1500-кратный избыток).Для каждого образца аликвоты анализировали с помощью ITLC через 1 час, 2 часа, 4 часа, 16 часов и 24 часа.

Электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE) для вестерн-блоттинга или авторадиографии

SDS-PAGE выполняли в невосстанавливающих условиях с нативным или меченым Ig. Белки (1,5–10 мкг на дорожку) и стандарты молекулярной массы (Bio-Rad) загружали и разделяли с помощью Precast Gel Mini-Protean TGX с использованием аппарата Bio-Rad (Hercules, Калифорния, США). Один гель использовали для измерения радиоактивности с использованием люминофорного экрана (Multisensitive Medium MS; Perkin Elmer, Courtaboeuf, Франция), обнаруженного с помощью сканера авторадиохроматографа (Cyclone Storage Phosphor System; Perkin Elmer).Дубликат геля переносили на мембрану из ПВДФ. Мембрану инкубировали (90 минут) в разбавленном растворе первичных антител (1/1000, козий античеловеческий IgG-пероксидаза хрена; Southern Biotech, Бирмингем, Алабама, США) и выявляли с субстратом диаминобензидина (DAB).

Аффинность связывания радиоактивно меченного Ig с помощью радиоиммуноанализа (РИА)

Для оценки связывания анти-CD20 IgG с человеческим CD20 планшеты со съемными лунками покрывали CD20 в количестве 1 мкг / лунку и инкубировали при 4 ° C в течение ночи в PBS (pH 7.4), затем блокировали 2% -ным PBS-желатином в течение 1 ч при 37 ° C. Радиоактивно меченый Ig-релевантный (анти-CD20 IgG) или нерелевантный (анти-EGFR IgG) (100 мкл, 0,5–32 мкг / мл) добавляли двумя сериями в лунки, покрытые антигеном. Первую серию разводили в 0,2% PBS-желатине (общее связывание), а вторую серию разводили в 0,2% PBS-желатине, содержащем немеченое антитело в концентрации 500 мкг / мл (неспецифическое связывание). Планшеты инкубировали 2 ч при 37 ° C и трижды промывали PBS. Радиоактивность лунок определяли гамма-счетом.

Клеточная культура

Линия Т-клеток мышиной лимфомы, не экспрессирующих CD20 человека (EL4-WT), и Т-клетки мышиной лимфомы, экспрессирующие CD20 человека (EL4-hCD20), была получена от UMR-CNRS 7276 (проф. Мишель Конье, Университет Лиможа, Франция) [18 ]. Их культивировали в модифицированной среде Игла Дубелко (DMEM) с высоким содержанием глюкозы, забуференной HEPES, с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 1% заменимых аминокислот, 1% пирувата натрия, 1% пенициллина (100 Ед / мл) – стрептомицина (100 ед. / Мл). мкг / мл), β -меркаптоэтанол (9 × 10 ^-4%) и неомицин (800 мкг / мл, 0.1%) только для клеток EL4-hCD20. Уровень экспрессии CD20 регулярно проверяли с помощью проточного цитометрического анализа с использованием мышиного FITC-меченного IgG против CD20 человека (Dako, Glostrup, Дания).

Аффинность связывания радиоактивно меченного Ig на клетках

Эксперименты по связыванию насыщения с ^99m Tc-Ig-SH проводили с клетками EL4-hCD20 и EL4-WT для IgG к CD20. С клетками EL4-hCD20 анти-EGFR IgG использовали в качестве нерелевантного контроля антител. Образцы клеток (1 миллион клеток / 250 мкл), предварительно инкубированные (90 мин, 25 ° C) с немеченым антителом (конечная концентрация 100 мкг / мл) или с 3% PBS-BSA, инкубировали с возрастающими концентрациями ^99m Tc-IgG-SH (125 мкл, 0,23–15 мкг / мл).После инкубации (2 ч, 25 ° C) клетки фильтровали, используя Manifold ^® (Millipore, Molsheim, France), и промывали PBS. Радиоактивность фильтра оценивали с помощью гамма-счетчика.

Анализ данных сродства

Для лунок и исследований аффинности связывания клеток специфическое связывание оценивали вычитанием неспецифического связывания (определяемого после инкубации с немеченым антителом) из общего связывания. Анализ данных выполняли с использованием графика Скэтчарда связывания ^99m Tc-anti-CD20-IgG-SH и константы диссоциации (Kd), количества сайтов связывания антител / лунок или клеток и Bmax ^99m Tc. -анти-CD20 IgG-SH.

Иммунореактивность антител

Фракцию иммунореактивности (IRF) оценивали в соответствии с методом Lindmo et al . [19,20]. Исследование иммунореактивности проводили в микропробирках с использованием возрастающих концентраций клеток EL4-hCD20 (0,16 × 10 ⁶ –10 × 10 ⁶ клеток в 250 мкл 3% PBS-BSA). Неспецифическое связывание определяли путем инкубации в течение 1 часа одной серии разведений клеток с немеченым антителом (100 мкг / мл). ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH (125 мкл, 800 нг / мл) добавляли в каждую пробирку, содержащую разведения клеток.После инкубации (2 ч, 25 ° C) клетки фильтровали с использованием Manifold ^® и промывали PBS. Связанную с клетками радиоактивность определяли путем измерения фильтров с помощью гамма-счетчика. Данные были нанесены на двойной обратный график зависимости специфического связывания от общей применяемой радиоактивности как функции увеличения концентрации клеток.

Биораспределение

^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH у нормальных мышей

Все экспериментов in vivo, были выполнены в соответствии с этическими нормами в отношении животных, и были приложены все усилия, чтобы минимизировать страдания.Протокол был одобрен Региональным комитетом по исследованиям животных в Лимузене (CREEAL). Эксперименты по биораспределению проводили на 7-недельных самцах мышей BALB / c (Charles River Laboratories). ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH (40 МБк, 170 мкг антитела) вводили внутривенно (хвостовая вена). Животных умерщвляли анестезией и вывихом шейки матки через 4 часа (n = 3), 8 часов (n = 4), 18 часов (n = 4), 24 часа (n = 7) или 48 часов (n = 4). после инъекции. Выбранные ткани вырезали, промывали и взвешивали, а уровни их радиоактивности измеряли с помощью гамма-счетчика.Поглощение радиоактивности в этих органах выражали как процент введенной дозы на грамм ткани (% ID / г) после поправки на радиоактивный распад для каждой временной точки.

Поглощение опухолью

^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH

Семинедельным самцам голых мышей подкожно инъецировали 5 × 10 ⁶ клеток EL4-hCD20 на одном фланге и 2 × 10 ⁷ клеток EL4-WT на другом, чтобы получить опухоли сопоставимого размера. Животных использовали для экспериментов, когда размер опухолей достигал 0.9–1,1 см при наибольшем диаметре (через 4–6 недель после инъекции клеток). Если у животных наблюдались клинические изменения или размер опухоли превышал 1,2 см в наибольшем диаметре, животных умерщвляли под наркозом и смещением шейного отдела. Животные были разделены на три экспериментальные группы. Первая группа (n = 6) получала 170 мкг ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH внутривенно, вторая (n = 3) получала 170 мкг ^99m Tc-anti-EGFR IgG-SH и третья, контрольная группа (n = 3) получала только ^99m Tc-IsoLink ^®.Все мыши подвергались действию 35–37 МБк. Сцинтиграфические исследования изображений проводили через 2 часа 30, 12 часов и 24 часа после инъекции для групп животных ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH и через 24 часа после инъекции для ^99m Tc-anti-EGFR IgG-SH и ^99m Tc-IsoLink ^® group. Мышей анестезировали изофлураном (2%) в условиях O ₂ (1 л / мин), и регистрацию проводили с помощью гамма-камеры (Axis; Philips Medical Systems, Кливленд, Огайо, США).Плоские изображения (256 x 256 пикселей, увеличение 2) были получены в течение 10 минут с использованием системы с двумя головками, оснащенной низкоэнергетическими коллиматорами. Энергетические окна были установлены по пикам 140 кэВ (± 20%). Анализ интересующей области (ROI) проводили с использованием программного обеспечения Odyssey FX 820 для определения поглощения опухолью. Полуколичественное поглощение рассчитывали с использованием отношения фона опухоли к нормальной ткани. Мышца (верхняя конечность) использовалась в качестве эталона нормальной ткани. Статистический анализ проводился с применением непараметрической пары Вилкоксона для анализа кинетического поглощения и теста Манна-Уитни U для сравнения лечения.Тесты проводились с использованием программного обеспечения SAS (версия 9.1.3; SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США). Значение p <0,05 считалось показателем статистической значимости.

Результаты

Оптимизация радиомаркировки

В описанных условиях выход мечения ^99m Tc-IsoLink ^® составлял в среднем 98,8 ± 1,6% (n = 8). Чтобы оптимизировать радиоактивную метку IgG с помощью трикарбонильного ядра, изучали увеличение количества антител и дериватизацию с помощью 2-IT.Полученные выходы радиоактивной метки нативных IgG коррелировали с количествами IgG, и было обнаружено, что они достигают 90% при количествах IgG> 4 нмоль (рис. 2). Когда IgG функционализировали с помощью 2-IT, RCP> 90% был получен только с 1 нмоль, и наблюдалась корреляция между количествами RCP и IgG. Для того же количества IgG гораздо более высокие выходы были достигнуты, если Ig был дериватизирован: для 1 нмоль IgG RCP составлял 86% против 45%, а для 0,5 нмоль IgG RCP составлял 70% против 20%, после дериватизации и без соответственно. .Дериватизация позволила снизить количество IgG, необходимое в 4 раза для получения высоких выходов радиоактивной метки. Определение сульфгидрильных групп продемонстрировало, что выходы четко коррелировали с количеством тиоловых фрагментов в IgG (рис. 3). В среднем на молекулу прививали 2,5 ± 1,4 (n = 8) сульфгидрильных групп. По сравнению с нативным IgG количество сульфгидрильных групп было ниже предела количественного определения. Эти результаты привели нас к использованию 1,5 нмоль дериватизированного IgG в следующих экспериментах. В этих оптимизированных условиях выход радиоактивной метки был> 95.9 ± 3,5% (n = 8), а удельная активность соответствовала 123 МБк / нмоль (822 МБк / мг).

In vitro стабильность радиоактивно меченного IgG-SH

Исследования стабильности радиоактивно меченых IgG проводили в различных условиях в течение 24 ч (таблица 1). В PBS при хранении при + 4 ° C или + 25 ° C не наблюдалось заметной потери RCP ^99m Tc-IgG-SH (Δ = 2 и 3%, соответственно). В мышиной сыворотке при 37 ° C RCP незначительно снизился до 82,3% через 24 часа, что свидетельствует об удовлетворительной стабильности in vivo .

Для оценки восприимчивости радиоактивно меченного IgG к трансхелированию в физиологической среде, богатой белками плазмы с N-содержащими аминокислотами, были проведены исследования в присутствии сильных тридентатных лигандных систем (цистеина и гистидина). Как и ожидалось, RCP уменьшалась в зависимости от характера и концентрации конкурента. Действительно, деградация меченного радиоактивным изотопом IgG постепенно увеличивалась по мере увеличения избытка цистеина: при 7,5-кратном и 15-кратном избытке RCP снижалась на 5 и 25% соответственно.При 150-кратном превышении RCP упала на 80% за 24 часа. 1500-кратное превышение количества тиоловых групп сильно стимулировало IgG за 1 час (таблица 1). При той же концентрации (x 1500) радиоактивно меченый IgG лишь незначительно разлагался в присутствии гистидина (RCP> 94% через 1 час).

Целостность радиоактивно меченных антител

Профили

Вестерн-блоттинга представлены на фиг. 4А. Основные полосы были визуализированы при 150 кДа, что соответствует молекулярной массе немеченого IgG (дорожки 2–4). Следует отметить, что наблюдались более слабые полосы молекулярной массы, соответствующие разложению, но с очень низкой интенсивностью.Сравнение немеченого и радиоактивно меченного IgG (строки 3–5) показало, что гомодимерная структура IgG сохраняется. Однако наблюдался небольшой сдвиг в миграции и интенсивности между немечеными и радиоактивно меченными антителами из-за разницы зарядов и потери во время очистки после инкубации с 2-IT, соответственно.

Рис. 4. Вестерн-блоттинг (A) и авторадиография (B) немеченого и радиоактивно меченного IgG.

Молекулярные массы (кДа) указаны слева. Номера лунок (вверху) соответствуют: (1) маркеру, (2) немеченному анти-CD20 IgG (10 мкг), (3) радиоактивно меченному анти-CD20 IgG-SH (25 мкг), (4) немеченному нерелевантному (анти-EGFR) ) IgG (10 мкг), (5) Нерелевантный (анти-EGFR) IgG-SH (25 мкг), меченный радиоактивным изотопом.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0139835.g004

Соответствующие профили радиоактивности в SDS-PAGE представлены на рис. 4В и показывают одну и ту же полосу, соответствующую 150 кДа для обоих меченных радиоактивным изотопом IgG. Сравнение с профилями вестерн-блоттинга радиоактивно меченного IgG (дорожки 3-5) показало, что радиоактивное мечение имело место и оставалось связанным с полностью свернутой молекулой IgG.

Иммунореактивность и аффинность связывания

Иммуноаффинность на планшете позволила нам наблюдать, что меченный радиоактивным изотопом анти-CD20 IgG-SH сохранял высокое сродство к антигену-мишени (рис. 5).Сильное связывание (полное и специфическое) было получено с ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH, тогда как никакого связывания не наблюдалось с ^99m Tc-anti-EGFR IgG-SH (нерелевантное антитело). Специфическое связывание ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH подтверждали замещением немеченым антителом. Для определения аффинности связывания и максимального количества сайтов связывания антитела / связывания на лунку выполняли анализ Скэтчарда. Анализы дали среднее значение 35 ± 17 нМ (n = 3) для Kd и 11.8 ± 6,5 нМ (n = 3) для связывающей способности (B _max).

Иммуноаффинность также оценивали по связыванию клеток с полностью свернутым антигеном, экспрессируемым на поверхности клетки. В частности, меченный радиоактивным изотопом анти-CD20 IgG-SH тестировали с клетками EL4-hCD20 (фиг. 6) с использованием анализа связывания с насыщением. Рассчитанные Kd и B _max составляли 40 ± 19 нМ (n = 3) и 11 ± 7,2 нМ (n = 3), соответственно, что явно соответствовало предыдущему значению на планшете (Kd = 35 ± 17 нМ). Контроли включали ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH на клетках EL4-WT и с нерелевантным IgG, ^99m Tc-anti-EGFR IgG-SH на клетках EL4-hCD20.Как и ожидалось, связывания не наблюдалось ни при каких условиях.

Наконец, чтобы определить IRF меченного радиоактивным изотопом IgG-SH к CD20, мы провели иммуноанализ с увеличением концентрации клеток, экспрессирующих EL4-hCD20. На фиг.7 показан график зависимости общей применяемой радиоактивности от специфического связывания как функции, обратной возрастающей концентрации клеток. IRF можно определить линейной экстраполяцией. Таким образом, в наших условиях радиоактивной метки 46% радиоактивно меченных антител были способны распознавать и специфически связываться с антигенами, экспрессируемыми на клетках-мишенях.

Биораспределение

Результаты биораспределения in vivo ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH у здоровых мышей BALB / c показаны в таблице 2. Значительное накопление радиоактивности наблюдалось в четырех органах уже через 4 часа: печень ( 29,7% ID / г), селезенка (27,3% ID / г), легкие (18,0% ID / г) и почки (16,7% ID / г). Поглощение радиоактивности печенью и почками было связано с метаболизмом антител и удалением радиоактивности. Повышенное поглощение радиоактивности селезенкой и легкими (органы с высокой васкуляризацией) коррелировало с радиоактивностью, которая сохранялась в плазме в это время (44.0% ID / мл). Из этих результатов вытекали разные временные профили. В плазме наблюдался прямой профиль снижения (-20% через 14 часов и почти -40% через 44 часа). Как и ожидалось, селезенка и легкие показали тот же профиль, что и плазма. Промежуточный профиль снижения наблюдался для печени и почек (постоянная фиксация до 18 часов). Органы пищеварительного тракта (желудок, слепая кишка, толстая кишка и тонкий кишечник) описали профиль низкой скорости фиксации (<5% ID / г) до пяти раз, что указывает на то, что анти-CD20 IgG не проявляет особого сродства к этим тканям, которые были подтверждается низким уровнем фиксации в кале (3.6% ID / г через 4 часа и 1,8% ID / г через 48 часов). Как и ожидалось для IgG, мозг не показал значительного поглощения (% ID / г от 0,6 до 0,2 через 4 и 48 часов), потому что IgG не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Визуальные исследования

Для количественной оценки нацеливания на опухоль ^99m Tc-anti-CD20-IgG-SH голым мышам ксенотрансплантировали EL4-hCD20 и EL4-WT на правый и левый бок, соответственно. ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH вводили внутривенно, и через 2 ч 30, 12 ч и 24 ч после инъекции выполняли планарную гамма-сцинтиграфию (таблица 3, фиг. 8A).Фиксация наблюдалась в опухоли EL4-hCD20 на правом боку (светло-серая стрелка на фиг. 8A), тогда как в опухоли EL4-WT на левом фланге не было обнаружено сигнала (темно-серая стрелка на фиг. 8A). Полуколичественное поглощение опухолью, нормализованное по поглощению нормальным тканевым фоном (TBG) в верхней конечности, значительно отличалось между опухолью CD20 ⁺ и опухолью CD20 ^– в каждый момент сбора данных. Наиболее яркая разница наблюдается через 24 часа (3,38 ± 1,94 против 0,61 ± 0,24 соответственно). Также было очевидно высокое поглощение в печени, селезенке и почках, что согласуется с исследованиями биораспределения на здоровых мышах.Никакой фиксации не наблюдалось в опухолях через 24 часа после инъекции ^99m Tc-anti-EGFR IgG-SH и ^99m Tc-IsoLink ^® (рис. 8B и 8C). Для обоих были получены отношения «CD20 ⁺ опухоль / TBG» и «CD20 ^– опухоль / TBG» между 0,8 и 1 (фиг.9). Существенной разницы между опухолями CD20 + и CD20- не наблюдалось.

Таблица 3. Кинетическое поглощение ^99m Tc anti-CD20 IgG-SH в опухоли CD20 + или CD20-, определяемой с помощью планарной сцинтиграфии.

Данные выражены как соотношение между опухолевым и нормальным тканевым фоном (мышечным).Значительные различия наблюдались между соотношением CD20 + и CD20- опухоль / мышца через 2 ч 40 и 12 ч (р = 0,03) и через 24 ч (р = 0,02).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0139835.t003

Рис. 8. Сцинтиграфическое изображение бестимусных мышей Nude, несущих ксенотрансплантаты CD20 + (R) и CD20- (L).

Мышам прививали опухоль CD20 + на правый бок (R, темно-серая стрелка) и CD20- на левый бок (L, светло-серая стрелка на голове). Мышам внутривенно вводили 35–37 МБк ^99m Tc anti-CD20 IgG-SH (A), ^99m Tc anti-EGFR IgG-SH (B) или ^99m Tc-anti-IsoLink ^® ( C).Мышей анестезировали изофлураном (2%, в условиях O ₂, 1 л / мин). Статическое изображение было получено через 24 часа после инъекции с помощью гамма-камеры (система с двумя головками, оснащенная параллельными коллиматорами с низким энергопотреблением, 256 × 256 пикселей, увеличение 2, получение 10 минут).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0139835.g008

Рис. 9. Поглощение ^99m Tc anti-CD20 IgG-SH, ^99m Tc anti-EGFR IgG-SH или ^99m Tc -IsoLink ^® в опухоли CD20 + или CD20-.

Данные выражены как соотношение между опухолевым и нормальным тканевым фоном (мышечным). Значительная разница с ^99m Tc anti-CD20 IgG-SH наблюдалась между CD20 + и CD20- соотношением опухоль / мышца (*: p = 0,018)

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0139835.g009

Обсуждение

В этом исследовании представлен оптимизированный метод радиоактивной метки IgG к CD20 с ^99m Tc и in vitro и in vivo оценок радиоактивно меченного IgG.^99m Tc является привлекательным кандидатом для радиоактивной маркировки благодаря своим специфическим характеристикам: излучению, радиационной защите, радиохимии и доступности в отделении ядерной медицины. Благодаря своей высокой кинетической стабильности комплексы технеция с низкой степенью окисления (+ I) в последнее время привлекли большое внимание для разработки новых сайт-специфических радиофармпрепаратов [15]. Металлоорганическое ядро ^99m Tc-трикарбонил [^99m Tc (CO) ₃ (H ₂ O) ₃] ⁺ является одним из этих комплексов, характеризующимся его устойчивостью к воде и воздуху.С помощью набора IsoLink ^® этот комплекс можно легко синтезировать. Это ядро ^99m Tc-трикарбонил является отличным предшественником для радиоактивной метки различных биомолекул, особенно иммуноглобулинов. Чен и др. . [10] непосредственно меченный радиоактивным изотопом нативный трастузумаб с выходом 90% с использованием коммерчески доступного трастузумаба (10 мг). Для достижения высоких выходов синтеза с меньшими количествами антител IgG можно модифицировать перед радиоактивной меткой. Диас и др. . [21] имеют радиоактивно меченный ритуксимаб с ^99m Tc-трикарбонил после восстановления 2-меркаптоэтанолом.После восстановления дисульфидной связи выход радиоактивной метки достиг 98%, но эта предварительная обработка, вероятно, вызвала структурные изменения IgG. Чтобы функционализировать IgG и добавить SH-группы в более мягких условиях, Biechlin et al . [15] попробовали альтернативный способ дериватизации IgG с помощью 2-иминотиолана, и высокие выходы радиоактивной метки (> 95%) IgG-SH были получены с низкими количествами поликлонального IgG (0,5 мг). Для разработки мягкого метода радиоактивной метки, применимого к некоммерческим моноклональным IgG и другим изотипам, доступным только в ограниченных количествах, мы выбрали метод, описанный Biechlin et al .[15]. Наши результаты подтвердили ценность стадии дериватизации: увеличение выхода на 40% было получено с дериватизированным IgG по сравнению с нативным IgG (0,0375–0,225 мг). Высокий RCP (> 95%) был достигнут при ограниченном количестве IgG (0,150–0,225 мг). Для сравнения, 2 мг IgG было необходимо для достижения RCP 96% с HYNIC, стандартной технологией, используемой для радиоактивного мечения белков [22]. Как и ожидалось, RCP увеличивался с увеличением (логарифмом) количества IgG, а также с количеством группы SH (рис. 3). В наших оптимизированных условиях дериватизации в среднем 2.На моль IgG было привито 5 моль сульфгидрильных групп по сравнению с 3,3, полученными Biechlin et al . [15] с аналогичными концентрациями 2-IT. Более того, после более жесткой обработки 2-меркаптоэтанолом, Dias et al . [21] достигли 5 ± 1 SH-групп на молекулу IgG и получили RCP> 98%. Радиоактивная метка обычно определяется по урожайности, но еще одним важным параметром является удельная активность. В нашем эксперименте, используя среднюю активность 148–185 МБк, удельную активность радиоактивно меченного IgG определяли на уровне 125 МБк / нмоль.Для сравнения: Dias et al . [21] сообщили о более низкой удельной активности 35 МБк / нмоль, а Biechlin et al . [15] получили 80–155 МБк / нмоль.

Таким образом, хотя мы получили более низкие скорости фиксации SH-групп, результаты радиоактивной метки сопоставимы с результатами других авторов, с меньшим количеством IgG и высокой специфической активностью. Кроме того, предполагается, что иммуноаффинность антител будет меньше изменяться при добавлении меньшего количества SH-групп к сайтам связывания.

^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH стабильность радиоактивной метки проверяли в течение 24 часов.В PBS мы получили снижение на <1% и 3% через 1 час и 24 часа соответственно. Сравнение этих результатов с опубликованными данными с использованием стандартного метода HYNIC (в физиологическом растворе: <1% и 5% через 1 час и 24 часа соответственно) или прямого мечения после восстановления дисульфидной связи (снижение на 18% через 22 часа) показало лучшую стабильность изучал метод [22,23]. В плазме, даже если наши условия инкубации были ближе к физиологической жидкости и жестче, чем эксперименты Диаса или Стопара, наши результаты стабильности также согласовывались с опубликованными данными с трикарбонильным ядром (потеря 10-15%) [3,21] или прямой маркировкой. после восстановления дисульфидной связи [23].Тем не менее, Сингх и др. . с HYNIC наблюдалось менее важное высвобождение (<5%) [22]. Чтобы проверить фиксацию трикарбонильного ядра, были проведены эксперименты по замещению с аминокислотами, и данные, полученные с гистидином и цистеином, согласовывались с результатами Диаса и Бихлина [21,15]. Цистеин является наиболее реакционноспособной аминокислотой против металлоорганического акваиона [^99m Tc (CO) ₃ (H ₂ O) ₃] ⁺. Как описано Диасом [21], мы заметили, что для снижения RCP до 9% необходимо 1500-кратное превышение.С помощью метода HYNIC уменьшение меченого IgG было очень похоже на наше исследование: через 1 час, даже при молярном соотношении в 25 раз, снижение составило около 5,8%, которое увеличилось до 23,7% при концентрации цистеина в 100 раз [22]. Исследование методом MAG3 дало такой же результат (диссоциация ^99m Tc 18% при избытке 50) [24].

Кроме того, наш оптимизированный процесс радиоактивного мечения, по данным вестерн-блоттинга, не повлиял на нативную структуру IgG. Сообщалось о нескольких исследованиях целостности, хотя деградация белка была описана для поликлонального IgG, меченного радиоактивным изотопом после восстановления оловом или 2-меркаптоэтанолом [24].Этот результат согласуется с теоретическим преимуществом метода BFCA, который должен быть более мягким, чем уменьшение.

Последним этапом исследования функциональности радиоактивно меченных антител было проведение исследований связывания. Определяли два параметра: константу диссоциации и иммунореактивную фракцию. Результаты, полученные для Kd двумя методами, на планшете и на клетках, согласовывались и дополняли друг друга. Методика на планшете проста в применении и дает приблизительное значение аффинности, но наблюдались вариации, вероятно, из-за непоследовательной адсорбции антигена на носителе.Эксперименты с клетками ближе к условиям in vivo и с точки зрения презентации антигена. Более того, те же самые клеточные линии затем могут быть привиты, чтобы вызвать экспериментальные опухоли. Однако для выбранной клеточной линии количество сайтов связывания зависит от условий культивирования (например, количества трансплантированных клеток, состояний слияния клеток, фазы клеточного цикла). В обоих экспериментах мы определили Kd ~ 40 нМ, что представляет собой небольшую потерю аффинности по сравнению с нативным IgG к CD20 (Kd = 5.2–11,0 нМ) [16]. Эта небольшая потеря аффинности может быть объяснена как дериватизацией 2-IT, так и радиоактивной меткой трикарбонильного ядра. Полученный IRF (46%) показывает, что только часть радиоактивно меченных антител может связываться с антигеном, что, вероятно, вызывает фоновый шум во время получения изображения. Однако значение IRF близко к значениям, полученным в других исследованиях ритуксимаба, меченного радиоактивным изотопом трикарбонила. Удивительно, но, несмотря на хороший Kd, Dias et al . [21] определили аналогичную IRF, равную 50%.

Результаты исследований биораспределения, проведенных на нормальных мышах BALB / c с ^99m Tc-anti-CD20 IgG-SH, согласуются с опубликованными значениями [11,21]. Таким образом, высокое поглощение радиоактивности легкими и селезенкой наблюдалось с IgG и может быть объяснено высокой радиоактивностью плазмы и общими характеристиками меченного радиоактивным изотопом IgG: высокие начальные уровни активности в крови и богатых кровью тканях [25]. Сохранение высокой активности в печени и почках может быть объяснено гепатобилиарным метаболизмом радиоактивно меченных антител и почечным клиренсом деградированной формы.

Ритуксимаб характеризуется периодом полувыведения около 3 недель (17–21 день). Активность в плазме, которая оставалась высокой, коррелирует с этим относительно длительным периодом полужизни биологического IgG в кровотоке, что может объяснить, почему радиоактивность все еще присутствует в плазме через 48 часов после инъекции (10%), и предполагает отсутствие быстрого деградация.

Предварительные визуальные исследования, проведенные на животных, подтвердили результаты сродства in vitro . Мыши с подкожной лимфомой, экспрессирующие CD20 с правой стороны и дикого типа с левой стороны, показали значительное поглощение опухолью CD20 ⁺ по сравнению с опухолью CD20 ^–.Это благоприятное поглощение ритуксимаба опухолью CD20 ⁺ сопоставимо с поглощением. получено Dias et al .[21] с опухолевой моделью ксенотрансплантата лимфомы Рамоса (CD20 ⁺ опухоль / мышца = 4,0).

Выводы

Объединение бифункционального синтона (2-иминотиолан) и предварительно сформированного комплекса технеция (^99m Tc-трикарбонил) позволило достичь высоких выходов радиоактивной метки с высокой удельной активностью. Кроме того, радиоактивно меченные IgG были стабильны в PBS и в плазме. Их структура и иммуноаффинность этим методом не были нарушены. Специфическое связывание анти-CD20 было консервативным как для in vitro , так и для in vivo .Небольшие количества антител можно использовать с нашим оптимизированным методом радиоактивной метки. Это главное преимущество может быть использовано для дорогостоящих или доступных в очень ограниченных количествах антител с радиоактивной меткой, таких как различные изотипы Ig или фрагменты антител.

Благодарности

Некоторые из представленных здесь работ были частично поддержаны Comité d’Orientation de la Recherche sur le Cancer (CORC) en Limousin. Авторы благодарны Mallinckrodt Medical за предоставление IsoLink для работы.Мы хотели бы поблагодарить F. Dalmay (INSERM UMR-S 1094 NET) за помощь в статистическом анализе.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: HC IQ JM. Проведены эксперименты: HC IQ AC. Проанализированы данные: HC IQ AC. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: HC IQ. Написал статью: HC IQ AC JM.

Ссылки

1. Richter W., Ivancevic V, Meller J, Lang O, Le Guludec D, Szilvazi I, et al. ^99m Tc-бесилесомаб (Scintimun ^®) при периферическом остеомиелите: сравнение с ^99m Tc-меченными лейкоцитами.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011; 38: 899–910. pmid: 21321791
2. Беккер В., Палестро С.Дж., Виншип Дж., Фельд Т., Пинский С.М., Вольф Ф. и др. Экспресс-визуализация инфекций с помощью фрагмента моноклонального антитела (LeukoScan). Clin Orthop Relat Res. 1996; 329: 263–72. pmid: 8769461
3. Stopar TG, Mlinaric-Rascan I, Fettich J, Hojker S, Mather SJ. (99m) Tc-ритуксимаб, радиоактивно меченный посредством фотоактивации: новый агент визуализации неходжкинской лимфомы. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33 (1): 53–59.pmid: 16172899
4. Файнтуч Б.Л., Нуньес ГЭФ, Теодоро Р., Моро А.М., Менгатти Дж. Нанопептиды, меченные радиоактивным изотопом, проявляют специфичность для животной модели клеток рака предстательной железы РС3 человека. Клиники (Сан-Паулу). 2011; 66 (2): 327–336.
5. Фонти Р., Чунг Н.К., Бриджер Г.Дж., Гуо Х.Ф., Абрамс М.Дж., Ларсон С.М. 99mTc-моноклональное антитело, меченное радиоактивным изотопом производного гидразинникотинамида, для визуализации дисиалоганглиозид-G (D2) -положительных опухолей. Nucl Med Biol 1999; 26 (6): 681–686. pmid: 10587107
6.Альберто Р., Шибли Р., Эгли А., Шубигер А. П., Абрам Ю., Каден Т. А.. Новый металлоорганический водный комплекс технеция для мечения биомолекул: синтез [99mTc (Oh3) 3 (CO) 3] + из [99mTcO4] – в водном растворе и его реакция с бифункциональным лигандом. J Am Chem Soc 1998; 120 (31): 7987–7988.
7. Камачо X, Гарсия М.Ф., Кальсада В., Фернандес М., Чабальгоити Дж. А., Морено М. и др. [(99m) Tc (CO) (3)] – радиоактивно меченый бевацизумаб: оценка in vitro и in vivo на модели меланомы.Онкология 2013; 84 (4): 200–209. pmid: 23328435
8. Biechlin ML, Bonmartin A, Gilly FN, Fraysse M, Du Moulinet D’Hardemare A. Радиоактивная метка аннексина A5 с (99m) Tc: сравнение HYNIC-Tc и конъюгатов иминотиолан-Tc-трикарбонил. Nucl Med Biol 2008; 35 (6): 679–687. pmid: 18678353
9. Альберто Р., Ортнер К., Уитли Н., Шибли Р., Шубигер А. П.. Синтез и свойства боранокарбоната: удобный источник CO in situ для водного получения [(99m) Tc (OH (2)) 3 (CO) 3] +.J Am Chem Soc 4. 2001; 123 (13): 3135–3136. pmid: 11457025
10. Чен WJ, Йен CL, Lo ST, Chen KT, Lo JM. Прямое мечение 99m Tc Герцептина (трастузумаба) трикарбонильным ионом 99m Tc (I). Appl Radiat Isot 2008; 66 (3): 340–345. pmid: 17996452
11. Пандей У, Камесваран М., Дев Сарма Х, Сэмюэл Г. (99 м) Тс карбонил DTPA-Ритуксимаб: подготовка и предварительная биооценка. Appl Radiat Isot 2014; 86С: 52–56.
12. Эгли А., Альберто Р., Таннахилл Л., Шибли Р., Абрам У., Шаффланд А. и др.Металлоорганический ^99m Tc-aquaion маркирует пептид беспрецедентно высокой удельной активностью. J. Nucl. Med. 1999; 40 (11): 1913–1917. pmid: 10565789
13. Meares CF, Moi MK, Diril H, Kukis DL, McCall MJ, Deshpande SV и др. Макроциклические хелаты радиометаллов для диагностики и терапии. Br J Cancer Suppl 1990; 10: 21–26. pmid: 2383477
14. Goedemans WT, Панек KJ. Бифункциональные хелатирующие агенты. 1995.
15. Biechlin ML, Du Moulinet D’Hardemare A, Fraysse M, Gilly FN, Bonmartin A.Улучшение меченных радиоактивными изотопами белков с помощью 99mTc-трикарбонильного ядра [99mTc (CO) 3] + путем тиоловой дериватизации иминотиоланом: применение к γ-глобулинам и аннексину V. J Labeled Compd Radiopharm 2005; 48 (12): 873–885.
16. FDA. Клинический обзор справочного материала BLA NO. BLA 97–0260 И BLA 97–0244. 1997.
17. Эрнст Дж. А., Ли Х., Ким Х. С., Накамура Г. Р., Янсура Д. Г., Вандлен Р. Л.. Выделение и характеристика маркера В-клеток CD20. Биохимия. 2005; 44: 15150–8.pmid: 16285718
18. Ди Гаэтано Н., Ситтера Е, Нота Р, Векки А., Грико В., Сканциани Е. и др. Активация комплемента определяет терапевтическую активность ритуксимаба in vivo. J Immunol. 2003; 171 (3): 1581–7. pmid: 12874252
19. Линдмо Т., Бовен Э., Каттитта Ф., Федорко Дж., Банн П.А. мл. Определение иммунореактивной фракции радиоактивно меченных моноклональных антител путем линейной экстраполяции на связывание при бесконечном избытке антигена. J Immunol Methods 1984; 72 (1): 77–89.pmid: 6086763
20. Lindmo T, Bunn PA Jr. Определение истинной иммунореактивной фракции моноклональных антител после радиоактивной метки. Методы Enzymol 1986; 121: 678–691. pmid: 3523136
21. Диас Ч. Р., Джегер С., Оссо Дж. А. Младший, Мюллер С., Де Паскуале С., Хон А. и др. Мечение ритуксимаба (188) Re и (99m) Tc с использованием трикарбонильной технологии. Nucl Med Biol 2011; 38 (1): 19–28. pmid: 21220126
22. Сингх Т., Кумар К., Сони С., Рават Х., Миттал Г., Сингх А.К. и др.Новый метод радиомечения человеческого иммуноглобулина-G и его биологическая оценка. J Pharm Bioallied Sci. 2012; 4 (4): 286–290. pmid: 23248561
23. Мальвия Г., Анзола К.Л., Подеста Е., Лагана Б., Дель Мастро С., Диркс Р.А. и др. ^99m Tc-меченный для визуализации инфильтрации лимфоцитов B у пациентов с воспалительным аутоиммунным заболеванием. Mol Imaging Biol. 2012; 14: 637–646.
24. Gano L, Patrício L, Marques E, Cantinho G, Pena H, Martins T и др. Человеческий поликлональный иммуноглобулин, меченный технецием-99m через NHS-MAG3: сравнение радиохимического поведения и биологической эффективности с другими методами маркировки.Nucl Med Biol 1998; 25 (4): 395–403. pmid: 9639302
25. Орлиен Э., Ларсен Р.Х., Квалхейм Г., Бруланд О.С. Демонстрация высокоспецифической токсичности альфа-излучающего радиоиммуноконъюгата (211) Ат-ритуксимаба против клеток неходжкинской лимфомы.

Статья 256 ТК РФ 2016-2019. Отпуска по уходу за ребенком. ЮрИнспекция

Ст. 256 ТК РФ.

ст 256 ТК РФ. Отпуска по уходу за ребенком

досрочный выход из отпуска по уходу за ребенком на неполный рабочий день — Дайджесты новостей

Статья 256. ТК РФ в последней редакции 2020 года

Больничный в отпуске по уходу за ребенком

Также читайте:

Декретный отпуск | PhD в России

Декрет и отпуск по уходу за ребенком для преподавательниц вуза

Общие положения

Ректор обязан продлить трудовой договор до окончания беременности преподавателя

Завершение периода отпуска по уходу за ребенком не обязывает ректора автоматически продлить срочный трудовой договор

– ключевой механизм переключения инсулиновой сигнализации.

Abstract

Полный текст

Избранные ссылки

больше, чем просто дорога к PKB.

Abstract

Полный текст

Избранные ссылки

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

Обзор обратной связи между выпасом двустворчатых моллюсков и экосистемными процессами

История утомляемости при рассеянном склерозе связана с атрофией серого вещества

Оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера на крысиной модели диабета 2 типа | Journal of Translational Medicine

Животные

Imaging

Доступность данных и ресурсов

Оценки in vitro и in vivo

Abstract

Введение

Материалы и методы

Материалы

Тиол-дериватизация Ig с 2-IT

Синтез предшественника трикарбонила [

Радиомечение природных или производных иммуноглобулинов [

Электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE) для вестерн-блоттинга или авторадиографии

Аффинность связывания радиоактивно меченного Ig с помощью радиоиммуноанализа (РИА)

Клеточная культура

Аффинность связывания радиоактивно меченного Ig на клетках

Анализ данных сродства

Иммунореактивность антител

Биораспределение

Поглощение опухолью

Результаты

Оптимизация радиомаркировки

Целостность радиоактивно меченных антител

Иммунореактивность и аффинность связывания

Биораспределение

Визуальные исследования

Обсуждение

Выводы

Благодарности

Вклад авторов

Ссылки

Добавить комментарий Отменить ответ