Статья 9 фз 116: Изменения в статье 9 Закона от 21.07.1997 N 116-ФЗ
Изменения в статье 9 Закона от 21.07.1997 N 116-ФЗ
Изменения в статье 9 Закона от 21.07.1997 N 116-ФЗАктуально на:
03 декабря 2021 г.
Обновление от 17.08.2021
| иметь лицензию на осуществление конкретного вида деятельности в области промышленной безопасности, подлежащего лицензированию в соответствии с законодательством Российской Федерации; | иметь лицензию на осуществление конкретного вида деятельности в области промышленной безопасности, подлежащего лицензированию в соответствии с законодательством Российской Федерации; | ||
| t | уведомлять федеральный орган исполнительной власти в области промышленной безопасности или его территориальный орган о начале осуществления конкретного вида деятельности в соответствии с законодательством Российской Федерации о защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля; | t | уведомлять федеральный орган исполнительной власти в области промышленной безопасности или его территориальный орган о начале осуществления конкретного вида деятельности в соответствии с Федеральным законом от 31 июля 2020 года N 248-ФЗ “О государственном контроле (надзоре) и муниципальном контроле в Российской Федерации”; |
| обеспечивать укомплектованность штата работников опасного производственного объекта в соответствии с установленными требованиями; | обеспечивать укомплектованность штата работников опасного производственного объекта в соответствии с установленными требованиями; |
Обновление от 10.
01.2019| допускать к работе на опасном производственном объекте лиц, удовлетворяющих соответствующим квалификационным требованиям и не имеющих медицинских противопоказаний к указанной работе; | допускать к работе на опасном производственном объекте лиц, удовлетворяющих соответствующим квалификационным требованиям и не имеющих медицинских противопоказаний к указанной работе; | ||
| n | обеспечивать проведение подготовки и аттестации работников в области промышленной безопасности; | n | обеспечивать проведение подготовки и аттестации работников в области промышленной безопасности в случаях, установленных настоящим Федеральным законом; |
| иметь на опасном производственном объекте нормативные правовые акты, устанавливающие требования промышленной безопасности, а также правила ведения работ на опасном производственном объекте; | иметь на опасном производственном объекте нормативные правовые акты, устанавливающие требования промышленной безопасности, а также правила ведения работ на опасном производственном объекте; | ||
в установленном порядке участвовать в проведении работ по локализации аварии на опасном производственном объекте. | в установленном порядке участвовать в проведении работ по локализации аварии на опасном производственном объекте. | ||
| t | За выдачу работнику организации, осуществляющей эксплуатацию опасных производственных объектов, аттестата в области промышленной безопасности уплачивается государственная пошлина в размерах и порядке, которые установлены законодательством Российской Федерации о налогах и сборах. | t | Абзац утратил силу с 1 января 2019 года. – Федеральный закон от 29.07.2018 N 271-ФЗ. |
Анализ текста
Идет загрузка.
..
К сожалению, запрошенный вами документ не найден. Возможно, вы ошиблись при наборе адреса или перешли по неработающей ссылке. Для поиска нужной страницы, воспользуйтесь картой сайта ниже или перейдите на главную страницу сайта. Поиск по сайтуКарта сайта
|
Статья 9 Федеральный закон от 22.
07.2005 N 116-ФЗ1. Резидентом промышленно-производственной особой экономической зоны признается коммерческая организация, за исключением унитарного предприятия, зарегистрированная в соответствии с законодательством Российской Федерации на территории муниципального образования, в границах которого расположена особая экономическая зона, и заключившая с органами управления особыми экономическими зонами соглашение об осуществлении промышленно-производственной деятельности и (или) деятельности по логистике (далее – соглашение об осуществлении промышленно-производственной деятельности) либо соглашение об осуществлении технико-внедренческой деятельности в промышленно-производственной особой экономической зоне в порядке и на условиях, предусмотренных настоящим Федеральным законом.
2. Резидентом технико-внедренческой особой экономической зоны признаются индивидуальный предприниматель или коммерческая организация, за исключением унитарного предприятия, зарегистрированные в соответствии с законодательством Российской Федерации на территории муниципального образования, в границах которого расположена особая экономическая зона, и заключившие с органами управления особыми экономическими зонами соглашение об осуществлении технико-внедренческой деятельности либо соглашение об осуществлении промышленно-производственной деятельности в технико-внедренческой особой экономической зоне в порядке и на условиях, предусмотренных настоящим Федеральным законом.
2.1. Резидентами туристско-рекреационной особой экономической зоны признаются индивидуальный предприниматель, коммерческая организация (за исключением унитарного предприятия), зарегистрированные в соответствии с законодательством Российской Федерации на территории муниципального образования, в границах которого расположена особая экономическая зона (на территории одного из муниципальных образований, если туристско-рекреационная особая экономическая зона расположена на территориях нескольких муниципальных образований), и заключившие с органами управления особыми экономическими зонами соглашение об осуществлении туристско-рекреационной деятельности в порядке и на условиях, которые предусмотрены настоящим Федеральным законом.
2.2. Резидентом портовой особой экономической зоны признается коммерческая организация, за исключением унитарного предприятия, зарегистрированная в соответствии с законодательством Российской Федерации на территории муниципального образования, в границах которого расположена особая экономическая зона (на территории одного из муниципальных образований, если портовая особая экономическая зона расположена на территориях нескольких муниципальных образований), и заключившая с органами управления особыми экономическими зонами соглашение об осуществлении деятельности в портовой особой экономической зоне в порядке и на условиях, которые предусмотрены настоящим Федеральным законом.
3. Индивидуальный предприниматель или коммерческая организация признаются резидентами особой экономической зоны с даты внесения соответствующей записи в реестр резидентов особой экономической зоны.
4. Уполномоченный Правительством Российской Федерации федеральный орган исполнительной власти вносит в реестр резидентов особой экономической зоны запись о регистрации указанного лица в течение пяти рабочих дней с даты подписания с ним соглашения об осуществлении (ведении) промышленно-производственной, технико-внедренческой, туристско-рекреационной деятельности или деятельности в портовой особой экономической зоне.
4.1. В случае передачи органу исполнительной власти субъекта Российской Федерации полномочий, предусмотренных пунктом 5.1 части 1 статьи 8 настоящего Федерального закона, орган исполнительной власти субъекта Российской Федерации в течение трех рабочих дней направляет в уполномоченный Правительством Российской Федерации федеральный орган исполнительной власти копию соглашения об осуществлении (ведении) промышленно-производственной, технико-внедренческой, туристско-рекреационной деятельности или деятельности в портовой особой экономической зоне.
Уполномоченный Правительством Российской Федерации федеральный орган исполнительной власти вносит в реестр резидентов особой экономической зоны запись о регистрации указанного лица в течение пяти рабочих дней с даты получения от органа исполнительной власти субъекта Российской Федерации копии соглашения об осуществлении (ведении) промышленно-производственной, технико-внедренческой, туристско-рекреационной деятельности или деятельности в портовой особой экономической зоне.
5. Уполномоченный Правительством Российской Федерации федеральный орган исполнительной власти выдает резиденту особой экономической зоны свидетельство, удостоверяющее регистрацию лица в качестве резидента особой экономической зоны. Форма свидетельства утверждается уполномоченным Правительством Российской Федерации федеральным органом исполнительной власти.
6. Уполномоченный Правительством Российской Федерации федеральный орган исполнительной власти сообщает сведения о регистрации лица в качестве резидента особой экономической зоны в налоговый и таможенный органы в течение трех дней со дня регистрации.
7. Уполномоченный Правительством Российской Федерации федеральный орган исполнительной власти представляет в таможенный и налоговый органы в сроки, указанные в части 6 настоящей статьи, копию соглашения об осуществлении (ведении) промышленно-производственной, технико-внедренческой, туристско-рекреационной деятельности или деятельности в портовой особой экономической зоне.
8. Лишение лица статуса резидента особой экономической зоны допускается только в судебном порядке в случаях, предусмотренных настоящим Федеральным законом, и влечет за собой прекращение действия соглашения об осуществлении (ведении) промышленно-производственной, технико-внедренческой, туристско-рекреационной деятельности или деятельности в портовой особой экономической зоне.
9. Уполномоченный Правительством Российской Федерации федеральный орган исполнительной власти вносит в реестр резидентов особой экономической зоны запись о лишении лица статуса резидента особой экономической зоны в течение пяти рабочих дней с даты получения вступившего в законную силу решения суда о лишении лица статуса резидента особой экономической зоны.
10. Уполномоченный Правительством Российской Федерации федеральный орган исполнительной власти сообщает сведения о лишении лица статуса резидента особой экономической зоны в налоговый и таможенный органы в течение трех рабочих дней с даты внесения в реестр резидентов особой экономической зоны соответствующей записи.
Ст 116 ч 1 ук рф наказание срок
Что изменится и участится ли домашнее насилие, читайте в нашей статье о декриминализации побоев. Госдумой 12 января г. Ознакомиться с текстом новой статьи УК РФ. Раздел посвящён кодексам и законам Российской Федерации. База Договор-Юрист.
ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Отличие ст 116 УК РФ от ст 6. 1. 1 КоАП РФ – Адвокат по уголовным делам МоскваДорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения юридических вопросов, но каждый случай носит уникальный характер.
Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему – обращайтесь в форму онлайн-консультанта справа или звоните по телефонам, представленным на сайте. Это быстро и бесплатно!
Ваш IP-адрес заблокирован.
Нанесение побоев или совершение иных насильственных действий, причинивших физическую боль, но не повлекших последствий, указанных в статье настоящего Кодекса, -. Федерального закона от Федеральных законов от Закрыть закон о рекламе текст уголовный кодекс рф закон о лицензировании деятельности федеральный закон 7 фз Федеральный закон Об ипотечных ценных бумагах N ФЗ закон об ао законы рф о налогах закон об оружии рф федеральный закон об обязательном таможенный кодекс рф.
Бесплатная консультация. Навигация Федеральное законодательство Конституция Кодексы Законы. Содержание Общая часть Раздел I. Уголовный закон Глава 1. Задачи и принципы Уголовного кодекса Российской Федерации Статья 1. Уголовное законодательство Российской Федерации Статья 2. Задачи Уголовного кодекса Российской Федерации Статья 3. Принцип законности Статья 4. Принцип равенства граждан перед законом Статья 5. Принцип вины Статья 6. Принцип справедливости Статья 7.
Принцип гуманизма Статья 8. Основание уголовной ответственности Глава 2. Действие уголовного закона во времени и в пространстве Статья 9. Действие уголовного закона во времени Статья Обратная сила уголовного закона Статья Действие уголовного закона в отношении лиц, совершивших преступление на территории Российской Федерации Статья Действие уголовного закона в отношении лиц, совершивших преступление вне пределов Российской Федерации Статья Выдача лиц, совершивших преступление Раздел II. Преступление Глава 3.
Понятие преступления и виды преступлений Статья Понятие преступления Статья Категории преступлений Статья 16 – Утратила силу.
Статья Совокупность преступлений Статья Рецидив преступлений Глава 4. Лица, подлежащие уголовной ответственности Статья Общие условия уголовной ответственности Статья Возраст, с которого наступает уголовная ответственность Статья Невменяемость Статья Уголовная ответственность лиц с психическим расстройством, не исключающим вменяемости Статья Уголовная ответственность лиц, совершивших преступление в состоянии опьянения Глава 5.
Вина Статья Формы вины Статья Преступление, совершенное умышленно Статья Преступление, совершенное по неосторожности Статья Ответственность за преступление, совершенное с двумя формами вины Статья Невиновное причинение вреда Глава 6. Неоконченное преступление Статья Оконченное и неоконченное преступления Статья Приготовление к преступлению и покушение на преступление Статья Добровольный отказ от преступления Глава 7. Соучастие в преступлении Статья Понятие соучастия в преступлении Статья Виды соучастников преступления Статья Ответственность соучастников преступления Статья Совершение преступления группой лиц, группой лиц по предварительному сговору, организованной группой или преступным сообществом преступной организацией Статья Эксцесс исполнителя преступления Глава 8.
Обстоятельства, исключающие преступность деяния Статья Необходимая оборона Статья Причинение вреда при задержании лица, совершившего преступление Статья Крайняя необходимость Статья Физическое или психическое принуждение Статья Обоснованный риск Статья Исполнение приказа или распоряжения Раздел III. Наказание Глава 9. Понятие и цели наказания. Виды наказаний Статья Понятие и цели наказания Статья Основные и дополнительные виды наказаний Статья Штраф Статья Лишение права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью Статья Лишение специального, воинского или почетного звания, классного чина и государственных наград Статья Обязательные работы Статья Исправительные работы Статья Ограничение по военной службе Статья 52 – Утратила силу.
Ограничение свободы Статья Принудительные работы Статья Арест Статья Содержание в дисциплинарной воинской части Статья Лишение свободы на определенный срок Статья Пожизненное лишение свободы Статья Назначение осужденным к лишению свободы вида исправительного учреждения Статья Смертная казнь Глава Назначение наказания Статья Общие начала назначения наказания Статья Обстоятельства, смягчающие наказание Статья Назначение наказания при наличии смягчающих обстоятельств Статья Обстоятельства, отягчающие наказание Статья Назначение наказания в случае нарушения досудебного соглашения о сотрудничестве Статья Назначение более мягкого наказания, чем предусмотрено за данное преступление Статья Назначение наказания при вердикте присяжных заседателей о снисхождении Статья Назначение наказания за неоконченное преступление Статья Назначение наказания за преступление, совершенное в соучастии Статья Назначение наказания при рецидиве преступлений Статья Назначение наказания по совокупности преступлений Статья Назначение наказания по совокупности приговоров Статья Порядок определения сроков наказаний при сложении наказаний Статья Исчисление сроков наказаний и зачет наказания Статья Условное осуждение Статья Отмена условного осуждения или продление испытательного срока Раздел IV.
Освобождение от уголовной ответственности и от наказания Глава Освобождение от уголовной ответственности Статья Освобождение от уголовной ответственности в связи с деятельным раскаянием Статья Освобождение от уголовной ответственности в связи с примирением с потерпевшим Статья
Статья 116 УК РФ. Побои (действующая редакция)
Объектом побоев являются общественные отношения, складывающиеся по поводу реализации человеком принадлежащего ему от рождения, гарантированного международными и конституционными правовыми нормами права на личную телесную неприкосновенность и гарантирующие безопасность его физического и психического здоровья. Потерпевшим от преступления выступает любое лицо. Достаточно часто побои и иные насильственные действия совершаются в процессе ссоры или драки виновного и потерпевшего. Взаимное нанесение побоев не является обстоятельством, устраняющим уголовную ответственность каждого из виновных, если при этом не было достигнуто примирение.
Побои или иные насильственные действия, причинившие физическую боль, но не повлекшие последствий, указанных в статье настоящего Кодекса, совершенные из хулиганских побуждений, а равно по мотивам политической, идеологической, расовой, национальной или религиозной ненависти или вражды либо по мотивам ненависти или вражды в отношении какой-либо социальной группы, -. Объективная сторона преступления выражена в действии, которое в законе описано с помощью двух признаков:. Побои заключаются в многократном нанесении ударов.
Нанесение побоев или совершение иных насильственных действий, причинивших физическую боль; деяния часть 2 совершенные из хулиганских побуждений п. Сосед по коммуналке 5лет пакстит,напал сзади, нанёс удар по голове,я в это время открывала свою дверь,он ударил в лицо,перелом носа,как наказать. Побои или иные насильственные действия, причинившие физическую боль, но не повлекшие последствий, указанных в статье настоящего Кодекса, совершенные из хулиганских побуждений, а равно по мотивам политической, идеологической, расовой, национальной или религиозной ненависти или вражды либо по мотивам ненависти или вражды в отношении какой-либо социальной группы, -.
Моя лента Новое Темы Задать вопрос.
Статья 116 УК РФ. Побои
Статья Побои или иные насильственные действия, причинившие физическую боль, но не повлекшие последствий, указанных в статье настоящего Кодекса, совершенные из хулиганских побуждений, а равно по мотивам политической, идеологической, расовой, национальной или религиозной ненависти или вражды либо по мотивам ненависти или вражды в отношении какой-либо социальной группы, -. Определение Верховного Суда РФ от Определение ВС РФ: Уголовное дело прекращено в связи с отсутствием в деянии осужденного состава преступления. Апелляционное определение Верховного Суда РФ от Постановлено об оправдании Уфимцева А. Постановлено о взыскании с Уфимцева А. Решение Верховного Суда РФ от
Ст 116 ч 1 ук рф наказание срок
Побои или иные насильственные действия, причинившие физическую боль, но не повлекшие последствий, указанных в статье настоящего Кодекса , совершенные из хулиганских побуждений, а равно по мотивам политической, идеологической, расовой, национальной или религиозной ненависти или вражды либо по мотивам ненависти или вражды в отношении какой-либо социальной группы, -.
Объектом преступного посягательства в точном смысле слова является не здоровье, а более широкий круг отношений – телесная неприкосновенность личности. Действия, входящие в объективную сторону, шире, нежели это следует из заголовка статьи. К ним относятся: а нанесение побоев; б совершение иных насильственных действий. Побои, характеризующиеся многократным нанесением ударов не менее трех , не составляют особого вида повреждений; они в одних случаях выступают в качестве способа действия и причинения вреда например, причинения легкого вреда здоровью, истязания, хулиганства , в других – в качестве самостоятельных преступных актов поведения, наказуемых по статье УК.
Нанесение побоев или совершение иных насильственных действий, причинивших физическую боль, но не повлекших последствий, указанных в статье настоящего Кодекса, -.
Объектом побоев являются общественные отношения, складывающиеся по поводу реализации человеком принадлежащего ему от рождения, гарантированного международными и конституционными правовыми нормами права на личную телесную неприкосновенность и гарантирующие безопасность его физического и психического здоровья.
Потерпевшим от преступления выступает любое лицо. Достаточно часто побои и иные насильственные действия совершаются в процессе ссоры или драки виновного и потерпевшего.
Законодательная база Российской Федерации
.
ПОСМОТРИТЕ ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Примирение сторон по уголовному делу – Прекращение уголовного дела – Уголовный адвокат.
Статья 116. Побои
.
наказываются обязательными работами на срок до трехсот шестидесяти 1 ст. УК РФ прекращено в соответствии с п. 2 ч. 1 ст. 24 УПК РФ за.
.
.
.
.
.
.
Две трети россиян предпочитают иномарки
Две трети россиян предпочитают иномарки
Более половины россиян (53%) имеют в семье как минимум одну машину, из которых 22% приходится на отечественные автомобили, а 78% — на иномарки.
Как выяснила компания «СберСтрахование» (дочка «Сбера») по результатам опроса жителей 37 российских городов с населением более 500 тыс. человек, иномарки наиболее распространены во Владивостоке и Хабаровске, где на них остановили свой выбор почти все автовладельцы (98% и 97% соответственно).
Зарубежный автопром также предпочитают жители Иркутска и Москвы (по 91%), Санкт-Петербурга (89%).
В то же время отечественных автомобилей больше всего у жителей Тольятти (50%), Уфы (36%), Набережных Челнов (36%), Ульяновска (35%) и Пензы (34%).
Автозаправки первыми в России освоили автоплатежи через СБП
Наибольшая доля семей с автомобилями проживает в Москве (68%), Уфе и Санкт-Петербурге (по 67%), Тюмени и Красноярске (по 64%). Меньше всего машинами пользуются в Грозном и Махачкале (по 42%), Кемерове и Новокузнецке (по 45%), а также в Севастополе (39%).
При этом одна машина есть у 41% российских семей, а две и более — у 13%. Больше всего таких семей проживают в Москве (23%), Красноярске (20%), Тюмени (19%), Владивостоке, Томске, Омске и Ростове-на-Дону (по 17%).
Самыми популярными иномарками, которые предпочитают автовладельцы, являются Toyota — в среднем по России она есть в парке 9% водителей. Затем Kia, Renault, Nissan (по 6%) и Ford (5%).
В целом на Дальнем Востоке и в Сибири автовладельцы предпочитают японские марки машин — Toyota, Honda, Nissan.
При этом Toyota с большим отрывом лидирует: особенно марка популярна среди автолюбителей в Хабаровске (26%), Владивостоке (25%) и Иркутске (20%).
В Москве же наиболее популярны Kia (8%), Ford (7%), Toyota и Mercedes (по 6%), Renault, Nissan, Hyundai (по 5%). В Санкт-Петербурге фавориты почти те же: Kia (7%), Ford (8%), Renault (6%), Toyota, Nissan и Mercedes (по 5%).
Группа ВТБ открывает подписку на автомобили
В целом среди зарубежных марок автомобилей, помимо Renault и Ford, входящих в первую пятёрку, россияне предпочитают Chevrolet, Mercedes, BMW, Volkswagen, Skoda, Audi, Opel. Данные марки представлены в среднем по 2-4% в зависимости от региона, исключение составляет Махачкала, где Mercedes предпочитают 11% автовладельцев, а BMW — 7%. Suzuki, Lexus, Volvo, Peugeot, Mitsubishi менее популярны среди россиян — по 1-2%.
Что касается отечественных марок, то 19% автомобилей россиян приходится на Lada и ВАЗ. Чаще всего их можно встретить на дорогах Тольятти (37%), Саратова (24%), Оренбурга (23%), Самары, Набережных Челнов, Пензы, Ульяновска, Волгограда, Кирова (по 22%), Ижевска и Махачкалы (по 21%).
УАЗ же менее распространён, данную марку предпочитают в среднем 3% российских автолюбителей, исключением стали только жители Ульяновска и Иркутска, где этой машиной пользуются 8% и 5% автовладельцев соответственно.
Средний возраст автомобиля у жителей крупных российских городов — 6,3 года. При этом самые новые автомобили у водителей Казани (4,9 года), Ижевска (5,1), Самары (5,3), Санкт-Петербурга (5,4) и Москвы (5,5), а самые старые — в Новосибирске (7,8), Хабаровске (7,5), Владивостоке (7,4), Барнауле и Новокузнецке (по 7,3).
Средняя мощность автомобиля, которым владеет россиянин, составляет 127 л.с., однако люди в возрасте от 30 до 50 лет предпочитают машины с двигателем около 133 л.с.
Между тем самыми мощными автомобилями владеют жители Владивостока, где средняя мощность составляет 157 л.с., Москвы, Ростова-на-Дону и Хабаровска (по 149 л.с.), а также Иркутска (146 л.с.).
Маломощные машины предпочитают в основном в Тольятти (102 л.с.), Набережных Челнах и Уфе (110 л.с.), Пензе (115 л.с.) и Ижевске (116 л.с.).
«Исследование показало, что семьи в возрасте от 30 до 50 лет с высоким уровнем дохода и высшим образованием обладают более чем одной машиной с более высокими качественными характеристиками, сказал директор дивизиона «Защитные страховые продукты и сервисы» Сбербанка Денис Кузьмин. — Как правило, люди, которые попадают под это описание, очень активны, ценят своё время и не хотят тратить его на долгие формальные процедуры».
Источник: Retail-loyalty.org, источник фото: unsplash.com
Готовый арендный бизнес – самый желанный актив для частных инвесторов на рынке недвижимости
Аналитики Фонда коллективных инвестиций «Рентавед» и бизнес-клуба «Московские сделки» узнали у частных инвесторов, какие объекты жилой и коммерческой недвижимости на российском рынке они считают наиболее интересными.
Лучшим вариантом вложения средств предприниматели назвали готовый арендный бизнес — покупку коммерческого (чаще всего торгового) помещения с долгосрочным арендатором. Привлекательным его считают 18,81% частных инвесторов. То есть практически каждый пятый.
Второй по популярности моделью вложения средств в квадратные метры стала покупка новостройки на этапе котлована для перепродажи перед вводом ЖК в эксплуатацию. Такой вариант считают приоритетным 13,6% частных инвесторов.
Третье место с долей в 12,7% заняли торговые объекты — площади в торговых центрах или помещения стрит-ретейла без арендаторов.
Также в конце текущего года востребована у инвесторов покупка юнита или доли в апарт-комплексе с профессиональной управляющей компанией. Такой вариант вложения средств предпочли бы 11,39% инвесторов.
Еще 10,51% предпринимателей, инвестирующих в российскую недвижимость, считают привлекательными складские помещения.
А вот покупку квартиры для сдачи в аренду, стереотипно считающуюся самой популярной в России стратегией, на практике признают эффективной менее 10% частных инвесторов — 9,48%.
В то же время набирает популярность на отечественном рынке модель вложения средств в недвижимость через закрытые паевые инвестиционные фонды (ЗПИФ). Инвестировать коллективно в покупку объектов сегодня готовы 9,17% инвесторов.
Самыми невостребованными сегментами в текущих условиях рынка стали офисы и гостиницы. Их в качестве объектов инвестирования готовы рассмотреть менее 3% частных инвесторов. Доли сегментов составляют 2,81% и 2,63%, соответственно.
Ранее сообщалось, что у российских должников за границей нашли недвижимость на $ 1 млрд. А рост цен на недвижимость утроил мировое богатство за последние 20 лет.
Vikisews | Как выбрать размер
Для женских моделей одежды с УНИФИЦИРОВАННЫМИ размерами:
* Для выкроек, выпущенных до сентября 2021 года
* Для выкроек, выпущенных после марта 2021 года
II. ВЫБОР РОСТА
Выкройки представлены в трех/четырех* диапазонах по росту
*-Внимание! Выкройки СТАРОГО формата- те выкройки, для выбора которых представлен только вариант 34-44 без возможности выбора ростовой группы, сконструированы для ростовой группы 165-170см
Для выбора ростовой группы сопоставьте рост с данными таблицы и выбирайте наиболее подходящий.
Если рост попадает в промежуток между диапазонами, например 161, то выбирается диапазон 154-160. Если 169, то его нужно отнести к группе 170-176.
Также, для выбора роста рекомендуется соотнести балансовые мерки Дтс1 и Дтп1 с данными таблицы по выбору роста (приведена ниже).
III ВЫБОР ТИПА ФИГУРЫ
Треугольник или “груша”
Тип фигуры, в котором доминантой являются бедра, а плечи наоборот будут более узкими и компактными. Часто у обладательниц этого типа фигуры размер поясной группы изделий будет на 1-2 больше, чем плечевой.
Акценты в костюмном ансамбле нужно расставлять сверху. Вам подойдут плечевые изделия с объемными рукавами декоративными деталями, рюшами и накладными карманами, спущенными плечами. Используйте для топов ткани с принтом, в то время как для поясных изделий лучше подойдут однотонные материалы.
Чем меньше деталей в нижней части – тем лучше. При этом фасоны юбок могут быть как по фигуре, так и расклешенные. В брюках лучше всего подойдут классические прямые или чуть зауженные модели. Также будут хороши брюки с защипами спереди, но обязательно из пластичной, мягкой ткани, которая будет струиться по бедрам и не создаст лишних объемов.
Облегающие, приталенные или полуприталенные силуэты – наилучший выбор для вас.
Перевернутый треугольник
Тип фигуры, в котором доминантой являются плечи, а бедра наоборот будут более узкими и компактными. Часто у обладательниц этого типа фигуры размер плечевой группы изделий будет на 1-2 больше, чем поясной.
Акценты в костюмном ансамбле лучше расставлять внизу: юбки и брюки с принтами и из плотных тканей, декоративные пуговицы, асимметрия, воланы, защипы, накладные карманы.
Сверху – более сдержанные фасоны с неспущенным плечом. Вариант спущенного плеча допустим в удлиненных моделях худи и свитшотов: они будут делать акцент внизу, заканчиваясь на бедрах.
Если перепад плечи-бедра велик, то в юбках по фигуре лучше выбирать длину выше колена и использовать только плотные ткани с рисунком.
Высокий рост позволит заглянуть в модели для Треугольника и Песочных часов, но во втором случае нередко может понадобиться декоративный пояс на талию для создания более гармоничной пропорции.
Прямые и полуприталенные/приталенные силуэты с объемным/расклешенным низом – наилучший выбор для вас.
Подвид фигуры «Треугольник» так называемый «Верхний тип фигуры», когда ширина бедер и плеч примерно равна, но размер груди достаточно большой, что снова влечет за собой разницу в размерах верх-низ. В таком случае лучше избегать любых деталей на груди – карманов, широких лацканов, драпировок, а также плотных тканей и тканей с принтом.
Прямоугольник
Тип фигуры, в котором плечи примерно равны бедрам, а талия выражена совсем слегка.
Задача в коррекции этого типа фигуры – создать недостающие объемы сверху и снизу. Поэтому объемные рукава в сочетании с расклешенными юбками, спущенные плечи и накладные карманы на юбках/брюках и принты как внизу, так и сверху – правильный выбор для вас.
Вам подойдут прямые и трапециевидные силуэты платьев, а также полуприлегающие модели, которые можно подвязать ремнем, создав таким образом дополнительные складки на бедрах.
Пышные, расклешенные юбки, модели асимметричные и с необычными деталями украсят фигуру. В юбках по фигуре выбирайте длину выше колена и используйте плотные ткани с принтом. А в выборе брюк у вас нет ограничений!
Овал или “яблоко”
Тип фигуры, в котором плечи примерно равны бедрам, а акцентной, широкой зоной становится живот. Часто у обладательниц этого типа фигуры красивые покатые плечи и стройные ноги. Это позволяет делать акценты на зоне декольте, открывать плечи, а также выбирать укороченные длины, необычный крой в юбках и принтованные ткани для брюк.
Наиболее подходящими будут прямые силуэты, трапециевидные и фасоны с завышенной талией.
Полуприлегающие модели по фигуре тоже возможны, но для них лучше выбирать более плотную ткань, которая поддержит зону живота.
Если в модели есть пояс на животе, лучше его убрать или поднять повыше: это визуально удлинит ноги и подчеркнет линию декольте.
Тонкие водолазки или лонгсливы дополняйте вторым слоем – жакетом, жилетом или платьем.
Подвид овальной фигуры так называемый «Круг» или фигура «Яблоко»: в этом типе фигуры доминирует не только зона живота, но и достаточно пышная грудь. В таком случае особенно хороши будут прямые модели с V-образным вырезом и варианты платьев и топов с завышенной талией.
Песочные часы
Тип фигуры, в котором плечи равны бедрам, а талия ярко выражена. В классическом варианте «Песочных часов» перепад между объемами бедер и талии будет не менее 30 см.
В костюмном ансамбле самым важным будет акцент на талии, поэтому приталенные, полуприталенные и облегающие силуэты – наилучший выбор, чтобы подчеркнуть данные природой женственные изгибы.
Подвид фигуры «Песочные часы» – так называемые «Стройные песочные часы». Перепад между объемами талии и бедер у этого типа фигуры может быть чуть меньше 30 см, а размер одежды, как правило, не превышает 44 при росте до 170см и 46 при росте выше 170см.
Обладательницы этого типа фигуры могу рассмотреть для себя также прямые фасоны одежды из подборки для фигуры «Прямоугольник», так как при таком телосложении для создания гармоничной пропорции талию подчеркивать не обязательно.
Дополнительные разъяснения по вопросам реализации Постановления Правительства Российской Федерации от 03.04.2020 № 440 «О продлении разрешительной деятельности и иных особенностях разрешительной деятельности в 2020 году»
27.05.20201. Норма, установленная абзацем 2 приложения 5 к постановлению Правительства Российской Федерации от 3 апреля 2020 года № 440 «О продлении разрешительной деятельности и иных особенностях разрешительной деятельности в 2020 году» (далее – Постановление №440) не отменяет и не заменяет обязанности эксплуатирующей организации по выполнению комплекса мероприятий по обеспечению безопасной эксплуатации опасных производственных объектов, установленного пунктом 1 статьи 9 Федерального закона от 21 июля 1997 г. 116-ФЗ «О промышленной безопасности опасных производственных объектов». Решение о необходимости разработки дополнительных мер по обеспечению безопасной эксплуатации опасных производственных объектов принимается эксплуатирующей организацией исходя из фактического состояния эксплуатируемых объектов.
2. Руководитель (заместитель руководителя, руководитель обособленного подразделения) эксплуатирующей организации принимает решение о эксплуатации применяемых технических устройств, зданий и сооружений на опасном производственном объекте без проведения экспертизы промышленной безопасности, а также фиксирует факт его принятия в порядке, установленном в данной организации.
Информирование Ростехнадзора или его территориального органа о принятом решении не требуется. Проверка наличия решения о эксплуатации технических устройств, зданий и сооружений, применяемых на опасном производственном объекте, без проведения экспертизы промышленной безопасности осуществляется в ходе инспекционных мероприятий, связанных с государственным контролем (надзором) в области промышленной безопасности и охраны труда. оказание государственных услуг по лицензированию отдельных видов деятельности.
3. Штрафы за невыполнение в период с 6 апреля 2020 года по 1 июля 2020 года требований подпункта «м» пункта 5 Положения о лицензировании эксплуатации пожарных взрывоопасных и химически опасных производственных объектов I класса опасности. , II и III, утвержденные постановлением Правительства Российской Федерации от 10 июня 2013 г. № 492, не применяются при соблюдении требований пункта 2 приложения 5 к Распоряжению № 440. Согласно этому пункту решение о эксплуатации опасного производственного объекта без проведения экспертизы промышленной безопасности технических устройств, зданий и сооружений должно приниматься руководителем (заместителем руководителя) эксплуатирующей организации либо руководителем ее обособленного структурного подразделения ( филиал, представительство) – в случаях, когда такие права предусмотрены положением о таком обособленном подразделении.Это решение должно быть задокументировано в форме, определяемой организацией самостоятельно.
4. С 1 июля 2020 года по 31 декабря 2020 года допускается проведение экспертизы промышленной безопасности технических устройств, зданий и сооружений на опасных производственных объектах с использованием удаленного взаимодействия специалистов промышленной безопасности с работниками эксплуатирующих организаций. Эта норма связана с выполнением экспертами требований по обследованию технических устройств, зданий и сооружений.
Пункт 3 приложения 5 к распоряжению № 440 не распространяется на техническое диагностирование технических устройств и обследование зданий и сооружений.
На подготовительном этапе перед проведением экспертизы промышленной безопасности экспертной организацией целесообразно определить перечень необходимых документов и информации (фото- и видеоматериалов), необходимых для экспертизы, согласовать формы и форматы их представления с заказчиком, определить Обстоятельства, препятствующие отправке заказчиком необходимых документов в экспертную организацию и информации с использованием электронного взаимодействия, разрабатывают меры по предоставлению заказчику возможности отправки копий документов и информации, необходимой для проверки, способом, предусматривающим бесконтактную доставку.
5. При проведении исследований, связанных с необходимостью визуального и измерительного контроля, такие исследования проводятся с учетом ограничительных и иных мер, принимаемых для защиты населения в рамках противодействия новой коронавирусной инфекции (COVID- 19) утверждены органами исполнительной власти субъектов Российской Федерации, на территории которых планируются такие работы.
6. При проведении проверки в удаленном режиме необходимо соблюдать все требования, установленные законодательством Российской Федерации.
7. Разграничение сроков проведения экспертиз промышленной безопасности для разных объектов не предусмотрено.
При этом отметим, что Постановление № 440 не устанавливает запретов на проведение экспертиз промышленной безопасности в период проведения мероприятий, направленных на борьбу с коронавирусной инфекцией.
8. Постановлением № 440 установлены особенности регулирования деятельности в области промышленной безопасности, безопасности гидротехнических сооружений, в сфере электроэнергетики и теплоснабжения с 3 апреля 2020 года по 31 декабря 2020 года, а именно: Определено, что имеющиеся сертификаты в области промышленной безопасности, по вопросам безопасности гидротехнических сооружений и безопасности в электроэнергетике (далее – сертификация) продлены и считаются действительными до 1 октября 2020 года.Также до 31 декабря 2020 года срок первичной аттестации, исчисляемый с момента назначения на работу, увеличен с одного до трех месяцев.
Оказание государственных услуг по сертификации по вопросам промышленной безопасности, сертификации в области промышленной безопасности, по вопросам безопасности гидротехнических сооружений, безопасности в электроэнергетике возобновлено с 13.04.2020 г. с учетом отсутствия рабочие дни, установленные Указами Президента Российской Федерации от 28.07.2012 г.206 от 25 марта 2020 г., № 206 от 2 апреля 2020 г. и № 294 от 28 апреля 2020 г.
Порядок проведения сертификации, в том числе с использованием Единого портала испытаний, в области промышленной безопасности, по вопросам безопасности гидротехнических сооружений, а также безопасности в электроэнергетике определяется Положением о сертификации в области промышленной безопасности, по вопросам безопасности гидротехнических сооружений. сооружений и безопасности в электроэнергетике, утвержденные постановлением Правительства Российской Федерации от 25 октября 2019 г.1365 (далее – Постановление № 1365) остается без изменений.
9. Срок действия сертификатов, срок действия которых истек до вступления в силу Постановления № 440, продлевать нельзя.
10. Сертификация, проведенная в соответствии с требованиями Постановления № 1365, не признается действительной.
11. В соответствии с абзацем 4 приложения 6 к Постановлению № 440 (в редакции Постановления Правительства Российской Федерации от 22 апреля 2020 г. № 557 «О внесении изменений в отдельные акты Правительства Российской Федерации»). Российская Федерация в части установления особенностей осуществления контрольно-надзорной и разрешительной деятельности в 2020 году ») допускается эксплуатация гидротехнического сооружения без внесения и / или обновления информации в Российский Регистр гидротехнических сооружений и соответствующего разрешения на эксплуатацию. гидротехнического сооружения.
Специального продления не требуется.
При этом организация вправе разработать декларацию безопасности гидротехнического сооружения и получить разрешение на ее эксплуатацию по собственной инициативе.
12. Проверка знаний требований охраны труда и иных требований безопасности при организации и выполнении работ в электроустановках с 6 апреля 2020 года по 1 октября 2020 года не проводится.
Отсутствие проверки знаний в этот период не будет являться нарушением обязательных требований.
13. Продление срока действия разрешений и лицензий, срок действия которых истекает (истек) с 15 апреля 2020 г. по 31 декабря 2020 г., распространяется исключительно на разрешения и лицензии, указанные в Приложении 1 к Постановление № 440.
Связь между инсулинорезистентностью и развитием сердечно-сосудистых заболеваний | Сердечно-сосудистая диабетология
Steinberger J, Daniels SR, American Heart Association Atherosclerosis H, Ожирение у молодых C, Американская кардиологическая ассоциация по диабету C.Ожирение, инсулинорезистентность, диабет и сердечно-сосудистый риск у детей: научное заявление Американской кардиологической ассоциации из Комитета молодых людей по атеросклерозу, гипертонии и ожирению (Совет по сердечно-сосудистым заболеваниям у молодежи) и Комитета по диабету (Совет по питанию, физическому здоровью). Активность и обмен веществ). Тираж. 2003. 107 (10): 1448–53.
PubMed Статья Google ученый
Штейнбергер Дж., Мурхед С., Катч В., Роккини А.П.Связь между инсулинорезистентностью и аномальным липидным профилем у подростков с ожирением. J Pediatr. 1995. 126 (5 Pt 1): 690–5.
PubMed Статья CAS Google ученый
Ferreira AP, Oliveira CE, Franca NM. Метаболический синдром и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у детей с ожирением: взаимосвязь с инсулинорезистентностью (HOMA-IR). Jornal de pediatria. 2007. 83 (1): 21–6.
PubMed Статья Google ученый
Ривен Г. Инсулинорезистентность и ишемическая болезнь сердца у лиц, не страдающих диабетом. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2012; 32 (8): 1754–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Уилкокс Г. Инсулин и инсулинорезистентность. Clin Biochem Rev.2005; 26 (2): 19–39.
PubMed PubMed Central Google ученый
Gast KB, Tjeerdema N, Stijnen T, Smit JW, Dekkers OM.Инсулинорезистентность и риск сердечно-сосудистых событий у взрослых без диабета: метаанализ. PLoS ONE. 2012; 7 (12): e52036.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Борнфельдт К.Э., Табас И. Инсулинорезистентность, гипергликемия и атеросклероз. Cell Metab. 2011. 14 (5): 575–85.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Дэвидсон Дж., Паркин К. Г.. Является ли гипергликемия причинным фактором сердечно-сосудистых заболеваний? Имеет ли значение доказательство этих отношений? да. Уход за диабетом. 2009; 32 (Приложение 2): S331–3.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Лааксо М., Куусисто Дж. Инсулинорезистентность и гипергликемия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10 (5): 293–302.
PubMed Статья CAS Google ученый
Янус А., Шахидевич-Крупска Э., Мазур Г., Дорошко А. Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция составляют общую терапевтическую мишень при кардиометаболических расстройствах. Медиаторы Inflamm. 2016; 2016: 3634948.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Scott PH, Brunn GJ, Kohn AD, Roth RA, Lawrence JC Jr. Доказательства инсулино-стимулированного фосфорилирования и активации рапамицина-мишени млекопитающих, опосредованных сигнальным путем протеинкиназы B.Proc Natl Acad Sci USA. 1998. 95 (13): 7772–7.
PubMed Статья CAS Google ученый
Боган Ж.С. Регулирование транслокации переносчика глюкозы при здоровье и диабете. Анну Рев Биохим. 2012; 81: 507–32.
PubMed Статья CAS Google ученый
Zimmer HG. Регулирование и вмешательство в окислительный пентозофосфатный путь и метаболизм аденин-нуклеотидов в сердце.Mol Cell Biochem. 1996; 160–161: 101–9.
PubMed Статья Google ученый
Чой С.М., Такер Д.Ф., Брутто DN, Истон Р.М., ДиПилато Л.М., Дин А.С., Монки Б.Р., Бирнбаум М.Дж. Инсулин регулирует липолиз адипоцитов через Akt-независимый сигнальный путь. Mol Cell Biol. 2010. 30 (21): 5009–20.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Дункан Р. Э., Ахмадиан М., Яворски К., Саркади-Надь Е., Сул Х.С. Регуляция липолиза в адипоцитах. Анну Рев Нутр. 2007. 27: 79–101.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Чешский депутат, Тенсерова М., Педерсен Д. Д., Ауади М. Механизмы передачи сигналов инсулина для хранения триацилглицерина. Диабетология. 2013; 56 (5): 949–64.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Шульман Г.И. Клеточные механизмы инсулинорезистентности. J Clin исследования. 2000. 106 (2): 171–6.
PubMed Статья CAS Google ученый
Хойлунд К. Метаболизм и передача сигналов инсулина при общих метаболических нарушениях и наследственной инсулинорезистентности. Дэн Мед Дж. 2014; 61 (7): B4890.
PubMed Google ученый
Кан ББ, Флиер Дж.С. Ожирение и инсулинорезистентность.J Clin исследования. 2000. 106 (4): 473–81.
PubMed Статья CAS Google ученый
Димитриадис Г., Митроу П., Ламбадиари В., Марату Е., Раптис С.А. Воздействие инсулина на мышечную и жировую ткань. Диабет Res Clin Pract. 2011; 93: S52–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Reaven GM. Патофизиология инсулинорезистентности при болезнях человека.Physiol Rev.1995; 75 (3): 473–86.
PubMed Статья CAS Google ученый
Ву Г., Майнингер С.Дж. Оксид азота и сосудистая инсулинорезистентность. BioFactors (Оксфорд, Англия). 2009; 35 (1): 21–7.
Артикул CAS Google ученый
Ван СС, Гуревич И., Дразнин Б. Инсулин влияет на фенотип и миграцию гладкомышечных клеток сосудов посредством различных сигнальных путей.Диабет. 2003. 52 (10): 2562–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Берг Дж., Тимочко Дж., Страйер Л.: Прием пищи и голодание вызывают метаболические изменения. В кн .: Биохимия. 2002.
Catalano PM. Ожирение, инсулинорезистентность и исход беременности. Репродукция (Кембридж, Англия). 2010. 140 (3): 365–71.
Артикул CAS Google ученый
Бонора Э. Инсулинорезистентность как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний: клиническая оценка и подходы к терапии. Av Diabetol. 2005; 21: 255–61.
Google ученый
Goodwin PJ, Ennis M, Bahl M, Fantus IG, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Hood N. Высокие уровни инсулина у недавно диагностированных пациентов с раком груди отражают лежащую в основе инсулинорезистентность и связаны с компонентами синдром инсулинорезистентности.Лечение рака груди Res. 2009. 114 (3): 517–25.
PubMed Статья CAS Google ученый
Сериоло Б., Феррон С., Кутоло М. Долгосрочное лечение противоопухолевым фактором некроза-альфа у пациентов с рефрактерным ревматоидным артритом: взаимосвязь между инсулинорезистентностью и активностью заболевания. J Rheumatol. 2008. 35 (2): 355–7.
PubMed CAS Google ученый
Уильямс Т., Мортада Р., Портер С. Диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников. Я семейный врач. 2016; 94 (2): 106–13.
PubMed Google ученый
Лаллюкка С., Ики-Ярвинен Х. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск диабета 2 типа. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2016; 30 (3): 385–95.
PubMed Статья CAS Google ученый
Рейдер DJ. Влияние инсулинорезистентности, дислипидемии и внутрибрюшного ожирения на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Am J Med. 2007; 120 (3 Приложение 1): S12–8.
PubMed Статья CAS Google ученый
Венде А.Р., Абель Е.Д. Липотоксичность в сердце. Biochem Biophys Acta. 2010; 1801 (3): 311–9.
PubMed CAS Google ученый
Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. Метаболический синдром. Ланцет. 2005; 365 (9468): 1415–28.
PubMed Статья CAS Google ученый
Ван СС, Голстоун М.Л., Дразнин Б. Молекулярные механизмы инсулинорезистентности, влияющие на биологию сердечно-сосудистой системы. Диабет. 2004. 53 (11): 2735–40.
PubMed Статья CAS Google ученый
Moller DE, Kaufman KD.Метаболический синдром: клиническая и молекулярная перспектива. Annu Rev Med. 2005; 56: 45–62.
PubMed Статья CAS Google ученый
Matthaei S, Stumvoll M, Kellerer M, Haring HU. Патофизиология и фармакологическое лечение инсулинорезистентности. Endocr Rev.2000; 21 (6): 585–618.
PubMed CAS Google ученый
Самуэль В.Т., Шульман Г.И.Механизмы инсулинорезистентности: общие черты и недостающие звенья. Клетка. 2012. 148 (5): 852–71.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Самуэль В.Т., Шульман Г.И. Патогенез инсулинорезистентности: интеграция сигнальных путей и потока субстрата. J Clin исследования. 2016; 126 (1): 12–22.
PubMed Статья Google ученый
Тамемото Х, Кадоваки Т, Тобе К., Яги Т, Сакура Х, Хаякава Т, Тераучи Й, Уэки К., Кабураги Й, Сато С. и др. Инсулинорезистентность и задержка роста у мышей, лишенных субстрата-1 рецептора инсулина. Природа. 1994. 372 (6502): 182–6.
PubMed Статья CAS Google ученый
Withers DJ, Gutierrez JS, Towery H, Burks DJ, Ren JM, Previs S, Zhang Y, Bernal D, Pons S, Shulman GI, et al. Нарушение IRS-2 вызывает у мышей диабет 2 типа.Природа. 1998. 391 (6670): 900–4.
PubMed Статья CAS Google ученый
Чо Х, Му Дж, Ким Дж. К., Торвальдсен Дж. Л., Чу К., Креншоу Э. Б. 3-й, Кестнер К. Х., Бартоломей М. С., Шульман Г. И., Бирнбаум М. Дж.. Инсулинорезистентность и синдром, подобный сахарному диабету, у мышей, лишенных протеинкиназы Akt2 (PKB beta). Наука. 2001. 292 (5522): 1728–31.
PubMed Статья CAS Google ученый
Сайни В. Молекулярные механизмы инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа. Мир J Диабет. 2010. 1 (3): 68–75.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Дреснер А., Лоран Д., Маркучи М., Гриффин М.Э., Дюфур С., Клайн Г.В., Слезак Л.А., Андерсен Д.К., Хундал Р.С., Ротман Д.Л. и др. Влияние свободных жирных кислот на транспорт глюкозы и активность фосфатидилинозитол-3-киназы, ассоциированную с IRS-1. J Clin исследования.1999. 103 (2): 253–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Sinha R, Dufour S, Petersen KF, LeBon V, Enoksson S, Ma YZ, Savoye M, Rothman DL, Shulman GI, Caprio S. Оценка содержания триглицеридов в скелетных мышцах с помощью (1) H ядерного магнитного резонанса спектроскопия у худых и полных подростков: взаимосвязь с чувствительностью к инсулину, общим содержанием жира в организме и центральным ожирением. Диабет. 2002. 51 (4): 1022–7.
PubMed Статья CAS Google ученый
Унгер Р.Х., Орси Л. Липотоксические заболевания нежировых тканей при ожирении. Int J Obes Related Metab Dis. 2000; 24 (Приложение 4): S28–32.
Артикул CAS Google ученый
Донг Б., Ци Д., Ян Л., Хуанг И, Сяо Х, Тай Н, Вэнь Л., Вонг Ф.С. TLR4 регулирует накопление сердечных липидов и диабетическую болезнь сердца в модели диабета 1 типа на мышах, не страдающих ожирением. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012; 303 (6): H732–42.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани. J Clin исследования. 2003. 112 (12): 1796–808.
PubMed Статья CAS Google ученый
Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, et al. Хроническое воспаление жира играет решающую роль в развитии инсулинорезистентности, связанной с ожирением.J Clin исследования. 2003. 112 (12): 1821–30.
PubMed Статья CAS Google ученый
Дразнин Б. Молекулярные механизмы инсулинорезистентности: фосфорилирование серина субстрата-1 рецептора инсулина и повышенная экспрессия р85 альфа – две стороны медали. Диабет. 2006. 55 (8): 2392–7.
PubMed Статья CAS Google ученый
Tremblay F, Krebs M, Dombrowski L, Brehm A, Bernroider E, Roth E, Nowotny P, Waldhausl W., Marette A, Roden M.Гиперактивация S6 киназы 1 как причина инсулинорезистентности человека во время повышенной доступности аминокислот. Диабет. 2005. 54 (9): 2674–84.
PubMed Статья CAS Google ученый
Chiang GG, Abraham RT. Фосфорилирование рапамицина (mTOR) млекопитающих по ser-2448 опосредуется киназой p70S6. J Biol Chem. 2005. 280 (27): 25485–90.
PubMed Статья CAS Google ученый
Gao Z, Zhang X, Zuberi A, Hwang D, Quon MJ, Lefevre M, Ye J. Ингибирование чувствительности к инсулину свободными жирными кислотами требует активации множества сериновых киназ в адипоцитах 3T3-L1. Мол Эндокринол. 2004. 18 (8): 2024–2034.
PubMed Статья CAS Google ученый
Aroor AR, Mandavia CH, Sowers JR. Инсулинорезистентность и сердечная недостаточность: молекулярные механизмы. Heart Fail Clin. 2012; 8 (4): 609.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Флегал К.М., Граубард Б.И., Уильямсон Д.Ф., Гейл М.Х. Чрезмерное количество смертей, связанных с недостаточной массой тела, избыточной массой тела и ожирением. ДЖАМА. 2005. 293 (15): 1861–7.
PubMed Статья CAS Google ученый
Степпан С.М., Бейли С.Т., Бхат С., Браун Э.Дж., Банерджи Р.Р., Райт С.М., Патель Х.Р., Ахима Р.С., Лазар М.А. Гормон резистин связывает ожирение с диабетом. Природа. 2001. 409 (6818): 307–12.
PubMed Статья CAS Google ученый
Лю Л., Фэн Дж, Чжан Г, Юань Х, Ли Ф, Ян Т., Хао С., Хуанг Д., Сюэ С, Лу К. Висцеральная жировая ткань сильнее связана с инсулинорезистентностью, чем подкожная жировая ткань у китайских субъектов с пред -диабет. Curr Med Res Opin. 2018; 34 (1): 123–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Палмер Б.Ф., Клегг DJ. Половой диморфизм ожирения. Mol Cell Endocrinol. 2015; 402: 113–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Шульман Г.И. Внематочный жир при инсулинорезистентности, дислипидемии и кардиометаболических заболеваниях. N Engl J Med. 2014. 371 (12): 1131–41.
PubMed Статья CAS Google ученый
Лалия А.З., Дасари С., Джонсон М.Л., Робинсон М.М., Конопка А.Р., Дистельмайер К., Порт ДжейДи, Главин М.Т., Эспонда Р.Р., Наир К.С. и др. Предикторы чувствительности к инсулину всего тела в зависимости от возраста и ожирения у взрослых людей. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (2): 626–34.
PubMed Статья Google ученый
Gonzalez N, Moreno-Villegas Z, Gonzalez-Bris A, Egido J, Lorenzo O. Регулирование висцеральной и эпикардиальной жировой ткани для предотвращения сердечно-сосудистых повреждений, связанных с ожирением и диабетом. Кардиоваск Диабетол. 2017; 16 (1): 44.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Ким Джи, Ху Джи, Сон Джи, Чхве СС, Ли Ю.С., Лим Сиайи, Джо А., Пак С.Б., Хан В., Ким Дж.Б.Перегруженные липидами увеличенные адипоциты вызывают инсулинорезистентность независимо от воспаления. Mol Cell Biol. 2015; 35 (10): 1686–99.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Альман А.С., Смит С.Р., Экель Р.Х., Хокансон Дж. Э., Буркхард Б. Р., Судини П. Р., Ву Й., Шауэр И. Е., Перейра Р. И., Снелл-Берджен Дж. К.. Соотношение перикардиальной и подкожной жировой ткани связано с инсулинорезистентностью. Ожирение (Сильвер Спринг, Мэриленд).2017; 25 (7): 1284–91.
Артикул CAS Google ученый
Fitzgibbons TP, Czech MP. Эпикардиальная и периваскулярная жировая ткань и их влияние на сердечно-сосудистые заболевания: основные механизмы и клинические ассоциации. J Am Heart Assoc. 2014; 3 (2): e000582.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, Чешский депутат.Нарушения функции адипоцитов, связывающие ожирение с инсулинорезистентностью и диабетом 2 типа. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008. 9 (5): 367–77.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Iacobellis G, Ribaudo MC, Zappaterreno A, Iannucci CV, Leonetti F. Связь между эпикардиальной жировой тканью и массой левого желудочка. Am J Cardiol. 2004. 94 (8): 1084–7.
PubMed Статья Google ученый
Рийзевик Л.Дж., ван дер Меер Р.В., Смит Дж. В., Диамант М., Бакс Дж. Дж., Хаммер С., Ромейн Дж. А., де Роос А., Лэмб Х. Дж. Стеатоз миокарда является независимым предиктором диастолической дисфункции при сахарном диабете 2 типа. J Am Coll Cardiol. 2008. 52 (22): 1793–9.
PubMed Статья Google ученый
Найман К., Гранер М., Пентикяйнен М.О., Лундбом Дж., Хаккарайнен А., Сирен Р., Ниеминен М.С., Таскинен М.-Р., Лундбом Н., Лауэрма К. Стеатоз сердца и функция левого желудочка у мужчин с метаболическим синдромом.J Cardiovasc Magn Reson. 2013; 15 (1): 103.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Абель Э.Д., Литвин С.Е., Суини Г. Ремоделирование сердца при ожирении. Physiol Rev.2008; 88 (2): 389–419.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Muggeo M.Распространенность инсулинорезистентности при метаболических нарушениях: исследование Bruneck. Диабет. 1998. 47 (10): 1643–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Ховард Г., О’Лири Д.Х., Заккаро Д., Хаффнер С., Реверс М., Хамман Р., Селби Дж. В., Саад М.Ф., Сэвидж П., Бергман Р. Чувствительность к инсулину и атеросклероз. Исследователи исследования инсулинорезистентного атеросклероза (IRAS). Тираж. 1996; 93 (10): 1809–17.
PubMed Статья CAS Google ученый
Тененбаум А., Адлер Ю., Бойко В., Тененбаум Х., Фисман Э.З., Танне Д., Лапидот М., Швамменталь Э., Фейнберг М.С., Матас З. и др. Инсулинорезистентность связана с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ранее существовавшей ишемической болезнью сердца. Am Heart J. 2007; 153 (4): 559–65.
PubMed Статья CAS Google ученый
Эдди Д., Шлессингер Л., Кан Р., Пескин Б., Шибингер Р. Связь инсулинорезистентности и связанных метаболических переменных с ишемической болезнью сердца: математический анализ.Уход за диабетом. 2009. 32 (2): 361–6.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Savaiano DA, Story JA. Сердечно-сосудистые заболевания и клетчатка: является ли инсулинорезистентность недостающим звеном? Nutr Rev.2000; 58 (11): 356–8.
PubMed Статья CAS Google ученый
Конг С., Элатрози Т., Аняоку В., Робинсон С., Ричмонд В., Элькелес Р.С.Инсулинорезистентность, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и раннее заболевание артерий, измеренное с помощью ультразвука, у субъектов с нормотензивным диабетом 2 типа. Diabetes Metab Res Rev.2000; 16 (6): 448–53.
PubMed Статья CAS Google ученый
Ginsberg HN. Инсулинорезистентность и сердечно-сосудистые заболевания. J Clin исследования. 2000. 106 (4): 453–8.
PubMed Статья CAS Google ученый
Bloomgarden ZT. Инсулинорезистентность, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания. Уход за диабетом. 2007. 30 (8): 2164–70.
PubMed Статья CAS Google ученый
Козакова М., Натали А., Деккер Дж., Бек-Нильсен Х., Лааксо М., Нильссон П., Балкау Б., Ферраннини Э. Чувствительность к инсулину и толщина интима-медиа сонной артерии: взаимосвязь между чувствительностью к инсулину и исследованием сердечно-сосудистого риска. Артериосклер Thromb Vasc Biol.2013; 33 (6): 1409–17.
PubMed Статья CAS Google ученый
Мин Дж., Вейтиан З., Пэн С., Ян П., Бо З, Янь В., Юн Б., Сюкай В. Корреляция между индуцированным инсулином метилированием рецепторов эстрогена и атеросклерозом. Кардиоваск Диабетол. 2016; 15 (1): 156.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Чанда Д., Луйкен Дж. Дж., Глатц Дж. Ф.Сигнальные пути, участвующие в метаболизме сердечной энергии. FEBS Lett. 2016; 590 (15): 2364–74.
PubMed Статья CAS Google ученый
Чжоу Ю.Т., Грейберн П., Карим А., Симабукуро М., Хига М., Баэтенс Д., Орчи Л., Унгер Р.Х. Липотоксическая болезнь сердца у крыс с ожирением: последствия для ожирения человека. Proc Natl Acad Sci USA. 2000. 97 (4): 1784–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Рамирес Э, Пикатост Б, Гонсалес-Брис А, Отео М, Крус Ф, Каро-Вадильо А, Эджидо Дж, Туньон Дж, Морсильо Массачусетс, Лоренцо О. Ситаглиптин улучшает ассимиляцию глюкозы в ущерб утилизации жирных кислот при экспериментальном диабете II типа: роль изоформ GLP-1 в переносе рецептора Glut4. Кардиоваск Диабетол. 2018; 17:12.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Goldberg IJ. Клинический обзор 124: диабетическая дислипидемия: причины и последствия.J Clin Endocrinol Metab. 2001. 86 (3): 965–71.
PubMed Статья CAS Google ученый
Спаркс Д.Д., Спаркс С.Е., Адели К. Избирательная резистентность к инсулину печени, гиперпродукция ЛПОНП и гипертриглицеридемия. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2012. 32 (9): 2104–12.
PubMed Статья CAS Google ученый
Zimmet P, Alberti KG, Shaw J.Глобальные и социальные последствия эпидемии диабета. Природа. 2001. 414 (6865): 782–7.
PubMed Статья CAS Google ученый
Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Гипертриглицеридемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Am J Cardiol. 1998; 81 (4A): 7B – 12B.
PubMed Статья CAS Google ученый
Hokanson JE. Гипертриглицеридемия и риск ишемической болезни сердца.Curr Cardiol Rep. 2002; 4 (6): 488–93.
PubMed Статья Google ученый
Sung KC, Park HY, Kim MJ, Reaven G. Метаболические маркеры, связанные с инсулинорезистентностью, предсказывают диабет 2 типа у корейцев с нормальным кровяным давлением или предгипертонией. Кардиоваск Диабетол. 2016; 15:47.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Ginsberg HN, Zhang YL, Hernandez-Ono A. Метаболический синдром: фокус на дислипидемии. Ожирение. 2006; 14 (Приложение 1): 41С – 9С.
PubMed Статья CAS Google ученый
Ядав Р., Хама С., Лю Й., Сиахмансур Т., Скофилд Дж., Сайед А.А., Франс М., Пембертон П., Адам С., Хо Дж. Х. и др. Влияние бариатрической хирургии Roux-en-Y на липопротеины, инсулинорезистентность, а также системное и сосудистое воспаление при ожирении и диабете. Фронт Иммунол.2017; 8: 1512.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
de Luca C, Olefsky JM. Воспаление и инсулинорезистентность. FEBS Lett. 2008. 582 (1): 97–105.
PubMed Статья CAS Google ученый
den Boer MA, Voshol PJ, Kuipers F, Romijn JA, Havekes LM. Продукция глюкозы в печени более чувствительна к опосредованному инсулином ингибированию, чем продукция триглицеридов ЛПОНП в печени.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 291 (6): E1360–4.
Артикул CAS Google ученый
Семенкович В.Ф. Инсулинорезистентность и атеросклероз. J Clin исследования. 2006. 116 (7): 1813–22.
PubMed Статья CAS Google ученый
Льюис Г.Ф., Штайнер Г. Острые эффекты инсулина в контроле выработки ЛПОНП у людей. Последствия для инсулинорезистентного состояния.Уход за диабетом. 1996. 19 (4): 390–3.
PubMed Статья CAS Google ученый
Haas ME, Attie AD, Biddinger SB. Регулирование метаболизма ApoB инсулином. Trends Endocrinol Metab. 2013; 24 (8): 391–7.
PubMed Статья CAS Google ученый
Verges B. Патофизиология диабетической дислипидемии: где мы? Диабетология. 2015; 58 (5): 886–99.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Pont F, Duvillard L, Florentin E, Gambert P, Verges B. Ранние кинетические аномалии апоВ-содержащих липопротеинов у инсулинорезистентных женщин с абдоминальным ожирением. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2002. 22 (10): 1726–32.
PubMed Статья CAS Google ученый
Hoogeveen RC, Gaubatz JW, Sun W, Dodge RC, Crosby JR, Jiang J, Couper D, Virani SS, Kathiresan S, Boerwinkle E, et al.Небольшие плотные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности позволяют прогнозировать риск ишемической болезни сердца: исследование «Риск атеросклероза в сообществах» (ARIC). Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2014; 34 (5): 1069–77.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Packard CJ. Липопротеины, богатые триацилглицерином, и образование небольших плотных липопротеинов низкой плотности. Biochem Soc Trans. 2003; 31 (Pt 5): 1066–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Sandhofer A, Kaser S, Ritsch A, Laimer M, Engl J, Paulweber B, Patsch JR, Ebenbichler CF. Белок-переносчик эфира холестерина при метаболическом синдроме. Ожирение. 2006. 14 (5): 812–8.
PubMed Статья CAS Google ученый
Рашид С., Ватанабе Т., Сакауэ Т., Льюис Г.Ф. Механизмы снижения ЛПВП при инсулинорезистентных гипертриглицеридемических состояниях: комбинированный эффект обогащения триглицеридами ЛПВП и повышенной активности липазы печени.Clin Biochem. 2003. 36 (6): 421–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
von Bibra H, Saha S, Hapfelmeier A, Muller G, Schwarz PEH. Влияние соотношения триглицерид / холестерин липопротеинов высокой плотности и фенотипа гипертриглицеридической талии на прогнозирование метаболического синдрома и инсулинорезистентности. Гормоны и исследования метаболизма = Hormon- und Stoffwechselforschung = Гормоны и метаболизм. 2017; 49 (7): 542–9.
Google ученый
Ким М.К., Ан К.В., Кан С., Нам Дж. С., Ким К. Р., Пак Дж. С.. Связь между триглицеридным индексом глюкозы и кальцификацией коронарной артерии у взрослых корейцев. Кардиоваск Диабетол. 2017; 16 (1): 108.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Мазиди М., Кенгне А.П., Кацики Н., Михайлидис Д.П., Банах М. Продукт накопления липидов и индекс триглицеридов / глюкозы являются полезными предикторами инсулинорезистентности.J Осложнения диабета. 2018; 32 (3): 266–70.
PubMed Статья Google ученый
Хорхе-Галарса E, Посадас-Ромеро C, Торрес-Тамайо M, Медина-Уррутия AX, Родас-Диас Массачусетс, Посадас-Санчес R, Варгас-Аларкон G, Гонсалес-Салазар, доктор медицины Кардосо-Салдана, GC , Хуарес-Рохас JG. Резистентность к инсулину в жировой ткани, но не в печени, связана с кальцификацией аортального клапана. Маркеры Дис. 2016; 2016:
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Чжоу М.С., Шульман И.Х., Цзэн К. Связь между ренин-ангиотензиновой системой и инсулинорезистентностью: последствия для сердечно-сосудистых заболеваний. Vasc Med. 2012. 17 (5): 330–41.
PubMed Статья Google ученый
Чжоу М.С., Шульман И.Х., Райдж Л. Оксид азота, ангиотензин II и гипертония. Семин Нефрол. 2004. 24 (4): 366–78.
PubMed Статья CAS Google ученый
Ландсберг Л. Инсулинорезистентность и гипертония. Clin Exp Hypertens. 1999. 21 (5–6): 885–94.
PubMed Статья CAS Google ученый
Briet M, Schiffrin EL. Альдостерон: действие на почки и сердечно-сосудистую систему. Нат Рев Нефрол. 2010; 6 (5): 261–73.
PubMed Статья CAS Google ученый
Оана Ф, Такеда Х., Хаякава К., Мацудзава А., Акахане С., Исаджи М., Акахане М.Физиологические различия между крысами Цукера с ожирением (fa / fa) и худыми крысами Цукера в отношении адипонектина. Обмен веществ. 2005. 54 (8): 995–1001.
PubMed Статья CAS Google ученый
Goossens GH. Ренин-ангиотензиновая система в патофизиологии диабета 2 типа. Факты об ожирении. 2012; 5 (4): 611–24.
PubMed Статья CAS Google ученый
Schulman IH, Zhou MS. Сосудистая инсулинорезистентность: потенциальная связь между сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями. Curr Hypertens Rep. 2009; 11 (1): 48–55.
PubMed Статья CAS Google ученый
Джиа Дж., ДеМарко В.Г., Сауэрс-младший. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при диабетической кардиомиопатии. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12 (3): 144–53.
PubMed Статья CAS Google ученый
Чжоу М.С., Шульман И.Х., Райдж Л. Воспаление сосудов, инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция при солевой гипертензии: роль активации ядерного фактора каппа-B. J Hypertens. 2010. 28 (3): 527–35.
PubMed Статья CAS Google ученый
Andreozzi F, Laratta E, Sciacqua A, Perticone F, Sesti G. Ангиотензин II нарушает сигнальный путь инсулина, способствуя выработке оксида азота, путем индукции фосфорилирования субстрата-1 рецептора инсулина на Ser312 и Ser616 в пупочной вене человека. эндотелиальные клетки.Circ Res. 2004. 94 (9): 1211–8.
PubMed Статья CAS Google ученый
Вэй И, Уэйли-Коннелл А.Т., Чен К., Хабиби Дж., Аптергроув Г.М., Кларк С.Е., Пень С.С., Феррарио С.М., Сауэрс-младший. НАДФН-оксидаза способствует воспалению сосудов, инсулинорезистентности и ремоделированию у трансгенных (mRen2) крыс. Гипертония. 2007. 50 (2): 384–91.
PubMed Статья CAS Google ученый
Мацуура К., Хагивара Н. Плейотропные эффекты БРА на клетки-предшественники эндотелия сосудов. Curr Vasc Pharmacol. 2011; 9 (2): 153–7.
PubMed Статья CAS Google ученый
Group NS, McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM, Bethel MA, Holzhauer B, Hua TA, Belenkov Y, Boolell M, Buse JB, et al. Влияние валсартана на частоту диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. N Engl J Med. 2010. 362 (16): 1477–90.
Артикул Google ученый
Перлштейн Т.С., Генри Р.Р., Мазер К.Дж., Рикелс М.Р., Абате Н.И., Гранди С.М., Май Й., Альбу Дж. Б., Маркс Дж. Б., Пул Дж. Л. и др. Влияние блокады рецепторов ангиотензина на чувствительность к инсулину и функцию эндотелия у пациентов с абдоминальным ожирением и гипертензией с нарушением глюкозы натощак. Clin Sci (Лондон). 2012. 122 (4): 193–202.
Артикул CAS Google ученый
Kim JA, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ. Взаимосвязь между инсулинорезистентностью и эндотелиальной дисфункцией: молекулярные и патофизиологические механизмы. Тираж. 2006. 113 (15): 1888–904.
PubMed Статья Google ученый
Tousoulis D, Simopoulou C, Papageorgiou N, Oikonomou E, Hatzis G, Siasos G, Tsiamis E, Stefanadis C. Эндотелиальная дисфункция в проводящих артериях и в микроциркуляции. Новые терапевтические подходы.Pharmacol Ther. 2014. 144 (3): 253–67.
PubMed Статья CAS Google ученый
Либби П., Ридкер П.М., Мазери А. Воспаление и атеросклероз. Тираж. 2002. 105 (9): 1135–43.
PubMed Статья CAS Google ученый
Westergren HU, Svedlund S, Momo RA, Blomster JI, Wahlander K, Rehnstrom E, Greasley PJ, Fritsche-Danielson R, Oscarsson J, Gan LM.Инсулинорезистентность, функция эндотелия, ангиогенные факторы и клинические исходы у недиабетических пациентов с болью в груди без дефектов перфузии миокарда. Кардиоваск Диабетол. 2016; 15:36.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Динеш Шах А., Лангенберг С., Рапсоманики Е., Денаксас С., Пухадес-Родригес М., Гейл С. П., Динфилд Дж., Смит Л., Тиммис А., Хемингуэй Х. Сахарный диабет 2 типа и частота сердечно-сосудистых заболеваний. болезней: когортное исследование в 1.9 миллионов человек. Ланцет. 2015; 385 (Приложение 1): S86.
PubMed Статья Google ученый
Martin-Timon I, Sevillano-Collantes C, Segura-Galindo A, Del Canizo-Gomez FJ. Диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания: имеют ли все факторы риска одинаковую силу? Мир J Диабет. 2014; 5 (4): 444–70.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Ciccone MM, Cortese F, Gesualdo M, Donvito I, Carbonara S, De Pergola G. Гликемический порог 90 мг / дл способствует ранним признакам атеросклероза у практически здоровых субъектов с избыточным весом / ожирением. Endocr Metab – мишени для лечения иммунных расстройств. 2016; 16 (4): 288–95.
PubMed Статья CAS Google ученый
Селвин Э., Маринопулос С., Беркенблит Дж., Рами Т., Бранкати, Флорида, Пауэ Н. Р., Голден Ш. Мета-анализ: гликозилированный гемоглобин и сердечно-сосудистые заболевания при сахарном диабете.Ann Intern Med. 2004. 141 (6): 421–31.
PubMed Статья CAS Google ученый
Мейер М.Л., Готман Н.М., Солиман Э.З., Уитсел Е.А., Аренс Р., Кай Дж., Давиглус М.Л., Денес П., Гонсалес Х.М., Морейрас Дж. И др. Связь показателей гомеостаза глюкозы с вариабельностью сердечного ритма среди взрослых латиноамериканцев / латиноамериканцев без диабета: Исследование здоровья латиноамериканского сообщества / Исследование латиноамериканцев (HCHS / SOL). Кардиоваск Диабетол. 2016; 15:45.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Панени Ф., Вольпе М., Люшер Т.Ф., Косентино Ф. SIRT1, p66 (Shc) и Set7 / 9 в сосудистой гипергликемической памяти: объединение всех нитей. Диабет. 2013. 62 (6): 1800–7.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Сериелло А. Возникающая проблема диабета: «метаболическая память». Vasc Pharmacol. 2012. 57 (5–6): 133–8.
Артикул CAS Google ученый
Fiorentino TV, Prioletta A, Zuo P, Folli F. Окислительный стресс, вызванный гипергликемией, и его роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, связанных с сахарным диабетом. Curr Pharm Des. 2013; 19 (32): 5695–703.
PubMed Статья CAS Google ученый
Пистрош Ф., Натали А., Ханефельд М. Является ли гипергликемия фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний? Уход за диабетом. 2011; 34 (Приложение 2): S128–31.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Джакко Ф, Браунли М. Окислительный стресс и диабетические осложнения. Circ Res. 2010. 107 (9): 1058–70.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Новотны К., Юнг Т., Хон А., Вебер Д., Грюн Т. Конечные продукты гликозилирования и окислительный стресс при сахарном диабете 2 типа. Биомолекулы. 2015; 5 (1): 194–222.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Ян С.Ф., Рамасами Р., Шмидт А.М. Ось RAGE: фундаментальный механизм, сигнализирующий об опасности для уязвимой сосудистой сети. Circ Res. 2010; 106 (5): 842–53.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Sonnenblick EH, Stam AC Jr. Сердечная мышца: активация и сокращение. Annu Rev Physiol. 1969; 31: 647–74.
PubMed Статья CAS Google ученый
Йохансен Л., Квисторфф Б. Характеристика 31P-MRS спортсменов, тренированных в спринте и на выносливость. Int J Sports Med. 2003. 24 (3): 183–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Даффилд Р., Доусон Б., Гудман К. Вклад энергетической системы в беговые соревнования по бегу на 100 и 200 метров. J Sci Med Sport. 2004. 7 (3): 302–13.
PubMed Статья CAS Google ученый
Кассиотис Ч., Раджаби М., Тэгтмайер Х. Метаболический резерв сердца: забытая связь между сокращением и коронарным кровотоком. Prog Cardiovasc Dis. 2008. 51 (1): 74–88.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Кота СК, Кота СК, Джаммула С., Панда С., Моди К.Д. Влияние диабета на изменение метаболизма сердечных миоцитов: терапевтические последствия. Диабет Technol Ther. 2011; 13 (11): 1155–60.
PubMed Статья CAS Google ученый
Стэнли WC, Реккья Ф.А., Лопасчук Г.Д. Метаболизм субстрата миокарда при нормальном и слабом сердце. Physiol Rev.2005; 85 (3): 1093–129.
PubMed Статья CAS Google ученый
Карли А.Н., Северсон Д.Л. В сердце больных диабетом 2 типа усилен метаболизм жирных кислот. Biochem Biophys Acta.2005; 1734 (2): 112–26.
PubMed CAS Google ученый
Брандт Дж.М., Джуади Ф., Келли Д.П. Жирные кислоты активируют транскрипцию гена мышечной карнитинпальмитоилтрансферазы I в сердечных миоцитах через рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом. J Biol Chem. 1998. 273 (37): 23786–92.
PubMed Статья CAS Google ученый
Goodwin GW, Taegtmeyer H.Улучшение энергетического гомеостаза сердца в метаболическом состоянии упражнений. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000; 279 (4): h2490–501.
PubMed Статья CAS Google ученый
Opie LH. Сердечный метаболизм – возникновение, снижение и возрождение. Часть II. Cardiovasc Res. 1992. 26 (9): 817–30.
PubMed Статья CAS Google ученый
Henning SL, Wambolt RB, Schonekess BO, Lopaschuk GD, Allard MF.Вклад гликогена в утилизацию глюкозы в аэробном миокарде. Тираж. 1996. 93 (8): 1549–55.
PubMed Статья CAS Google ученый
Ву Г., Фанг Ю.З., Ян С., Луптон-младший, Тернер Н.Д. Метаболизм глутатиона и его значение для здоровья. Журнал питания. 2004. 134 (3): 489–92.
PubMed Статья CAS Google ученый
Шао Д., Тиан Р. Транспортеры глюкозы в сердечном метаболизме и гипертрофии. Comp Physiol. 2015; 6 (1): 331–51.
Артикул Google ученый
Мальфитано С., де Соуза Жуниор А.Л., Карбонаро М., Болсони-Лопес А, Фигероа Д., де Соуза Л.Е., Сильва К.А., Консолим-Коломбо Ф., Кури Р., Иригойен М.К. Метаболизм глюкозы и жирных кислот в инфаркте сердца у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом после 2 недель ремоделирования ткани. Кардиоваск Диабетол.2015; 14: 149.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Kolwicz SC Jr, Purohit S, Tian R. Сердечный метаболизм и его взаимодействие с сокращением, ростом и выживанием кардиомиоцитов. Circ Res. 2013. 113 (5): 603–16.
PubMed Статья CAS Google ученый
Райт Дж. Дж., Ким Дж., Бьюкенен Дж., Будина С., Сена С., Бакирци К., Илкун О., Теобальд Х.А., Кукси Р.С., Кандрор К.В. и др.Механизмы увеличения утилизации жирных кислот миокарда после кратковременного кормления с высоким содержанием жиров. Cardiovasc Res. 2009. 82 (2): 351–60.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Su X, Abumrad NA. Поглощение жирных кислот клетками: путь в стадии разработки. Trends Endocrinol Metab. 2009. 20 (2): 72–7.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Аджит Т.А., Джаякумар Т.Г. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, в метаболизме сердечной энергии и сердечно-сосудистых заболеваниях. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2016; 43 (7): 649–58.
PubMed Статья CAS Google ученый
Оукс Н.Д., Тален П., Аасум Э., Эджли А., Ларсен Т., Фурлер С.М., Льюнг Б., Северсон Д. Сердечный метаболизм у мышей: разработка методов отслеживания и применение in vivo, демонстрирующее глубокую метаболическую негибкость при диабете.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 290 (5): E870–81.
PubMed Статья CAS Google ученый
D’Souza K, Nzirorera C, Kienesberger PC. Липидный метаболизм и передача сигналов при сердечной липотоксичности. Biochem Biophys Acta. 2016; 1860 (10): 1513–24.
Google ученый
Голдберг И.Дж., Трент С.М., Шульце П.С. Липидный обмен и сердечная токсичность.Cell Metab. 2012. 15 (6): 805–12.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Unger RH, Orci L. Липоапоптоз: его механизм и его болезни. Biochem Biophys Acta. 2002. 1585 (2–3): 202–12.
PubMed CAS Google ученый
Парк Т.С., Ху И, Нох Х.Л., Дросатос К., Окадзима К., Бьюкенен Дж., Туиней Дж., Хомма С., Цзян XC, Абель ЭД и др.Керамид – кардиотоксин при липотоксической кардиомиопатии. J Lipid Res. 2008. 49 (10): 2101–12.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Лю Й., Нойман Д., Глатц Дж. Ф., Луйкен Дж. Дж. Молекулярный механизм липид-индуцированной сердечной инсулинорезистентности и сократительной дисфункции. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids. 2016. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2016.06.002.
PubMed Central Статья PubMed Google ученый
Feuvray D, Idell-Wenger JA, Neely JR. Влияние ишемии на функцию миокарда и метаболизм крыс при диабете. Circ Res. 1979; 44 (3): 322–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Fricovsky ES, Suarez J, Ihm SH, Scott BT, Suarez-Ramirez JA, Banerjee I., Torres-Gonzalez M, Wang H, Ellrott I., Maya-Ramos L, et al. Избыток белка O -GlcNAцилирование и прогрессирование диабетической кардиомиопатии.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 303 (7): R689–99.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Hwang YC, Kaneko M, Bakr S, Liao H, Lu Y, Lewis ER, Yan S, Ii S, Itakura M, Rui L, et al. Центральная роль пути альдозоредуктазы в ишемическом повреждении миокарда. FASEB J. 2004; 18 (11): 1192–9.
PubMed Статья CAS Google ученый
Zuurbier CJ, Eerbeek O, Goedhart PT, Struys EA, Verhoeven NM, Jakobs C, Ince C. Ингибирование пентозофосфатного пути снижает вызванное ишемией-реперфузией высвобождение креатинкиназы в сердце. Cardiovasc Res. 2004. 62 (1): 145–53.
PubMed Статья CAS Google ученый
Salabei JK, Lorkiewicz PK, Mehra P, Gibb AA, Haberzettl P, Hong KU, Wei X, Zhang X, Li Q, Wysoczynski M, et al. Диабет 2 типа нарушает регуляцию метаболизма глюкозы в сердечных клетках-предшественниках.J Biol Chem. 2016; 291 (26): 13634–48.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Келлер У., Люстенбергер М., Штауффахер У. Влияние инсулина на клиренс кетоновых тел изучается методом «зажима» кетоновых тел у нормального человека. Диабетология. 1988. 31 (1): 24–9.
PubMed CAS Google ученый
van der Vusse GJ, van Bilsen M, Glatz JF.Поглощение и перенос сердечных жирных кислот при здоровье и болезнях. Cardiovasc Res. 2000. 45 (2): 279–93.
PubMed Статья Google ученый
Оберт Дж., Мартин О. Дж., Хортон Дж. Л., Лай Л., Вега РБ, Леоне Т.К., Ковес Т., Гарделл С.Дж., Крюгер М., Хоппель К.Л. и др. В качестве топлива больное сердце полагается на кетоновые тела. Тираж. 2016; 133 (8): 698–705.
PubMed PubMed Central CAS Статья Google ученый
Newman JC, Covarrubias AJ, Zhao M, Yu X, Gut P, Ng CP, Huang Y, Haldar S, Verdin E. Кетогенная диета снижает смертность в среднем возрасте и улучшает память у стареющих мышей. Клеточный метаболизм. 2017; 26 (3): 547–57.
PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый
Робертс М.Н., Уоллес М.А., Томилов А.А., Чжоу З., Маркотт Г.Р., Тран Д., Перес Г., Гутьеррес-Касадо Э., Койке С., Ноттс Т.А. и др. Кетогенная диета увеличивает продолжительность жизни и здоровье взрослых мышей.Клеточный метаболизм. 2017; 26 (3): 539–46.
PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый
Sengupta S, Peterson TR, Laplante M, Oh S, Sabatini DM. mTORC1 контролирует кетогенез, вызванный голоданием, и его модуляцию старением. Природа. 2010. 468 (7327): 1100–4.
PubMed Статья CAS Google ученый
Косински C, Йорнайваз FR: Влияние кетогенных диет на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: данные исследований на животных и людях. Питательные вещества 2017, 9 (5).
Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, Schaefer EJ. Сравнение диет Аткинса, Орниша, наблюдателей за весом и зональных диет для снижения веса и снижения риска сердечных заболеваний: рандомизированное исследование. ДЖАМА. 2005. 293 (1): 43–53.
PubMed Статья CAS Google ученый
Ким Дж. А., Вей Й., Сауэрс-младший. Роль митохондриальной дисфункции в инсулинорезистентности.Circ Res. 2008. 102 (4): 401–14.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
Jeong EM, Chung J, Liu H, Go Y, Gladstein S, Farzaneh-Far A, Lewandowski ED, Dudley SC Jr. Роль митохондриального окислительного стресса в толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности и сердечной диастолической дисфункции. J Am Heart Assoc. 2016; 5 (5): e003046.
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
Mei Y, Thompson MD, Cohen RA, Tong X. Стресс эндоплазматического ретикулума и связанные с ним патологические процессы. J Pharm Biomed Anal. 2013; 1 (2): 1000107.
Google ученый
Таддео Е.П., Лейкер Р.С., Брин Д.С., Ахтар Ю.Н., Кенвуд Б.М., Ляо Дж.А., Чжан М., Фазакерли Д.Д., Томсиг Д.Л., Харрис Т.Э. и др. Открытие поры перехода митохондриальной проницаемости связывает митохондриальную дисфункцию с инсулинорезистентностью в скелетных мышцах. Mol Metab.2014. 3 (2): 124–34.
PubMed Статья CAS Google ученый
Mandavia CH, Aroor AR, Demarco VG, Sowers JR. Молекулярные и метаболические механизмы дисфункции сердца при диабете. Life Sci. 2013. 92 (11): 601–8.
PubMed Статья CAS Google ученый
Maestro Fuzz-Tone | Журнал Vintage Guitar®
Fuzz.Это звук ярости, раздражения, возмущения и – учитывая историю самого известного пушистого тона маэстро – недовольства. Это также уместно, поскольку некоторые из первых записанных электрофузз-гитар были услышаны гитаристом Howlin ‘Wolf Уилли Ли Джонсоном, который вырезал такие треки, как «How Many More Years» 1951 года, используя тон, искаженный простым поворотом ручки громкости на своем низкокачественном усилителе. .
Ранний, построенный Каламаццо FZ-1A Fuzz-Tone. Позже педали FZ-1A были построены в Линкольнвуде, штат Иллинойс.Подобно грязному саксофону или приглушенной трубе, это был звук, которому другие стремились подражать.
Пол Берлисон, который впоследствии играл в культовом рок-н-ролльном трио, обменялся игровыми автоматами с Вольфом на радио KWEM в Западном Мемфисе, Арканзас, и уловил этот тон; Позже он утверждал, что уронил свой усилитель, в результате чего лампа расшаталась и зажглась. В прото-рок-н-ролльном хите Джеки Бренстона и Айка Тернера 1951 года «Rocket 88» гитарист Вилли Кизарт проделал дыру в динамике своего усилителя, чтобы заставить звук погаснуть.Уловка, однако, заключалась в том, чтобы получить этот звук надежно.
Войдите в Maestro Fuzz-Tone 1962 года, крестный отец всех фузбоксов. И он тоже был создан почти случайно.
Летом 1960 года деревенский трубадур Марти Роббинс был на студии Bradley Film & Recording в Нэшвилле – несравненной хижине Quonset Hut – и записывал балладу для Decca под названием «Don’t Worry». Его поддержала команда A, включая сессионного аса Грэди Мартина.
Мартин, конечно, кое-что знал об искажении гитары.Помимо поддержки Рэда Фоули и ведения собственной сольной карьеры, в его многочисленные заслуги входят участие в хите Джонни Хортона 1956 года «Honky Tonk Man» и других треках в стиле кантри и рокабилли. Он также выбрал гитару для классических сессий рок-н-ролльного трио 1956 года, в том числе «Train Kept A-Rollin», где он, возможно, использовал усилитель Берлисона с той ослабленной лампой. Во время выступления Роббинса Мартин играл приглушенную басовую партию «крестики-нолики» на шестиструнной бас-гитаре Danelectro ’56.
Quonset Hut только что получил изготовленную на заказ консоль с ламповыми усилителями Langevin 116, вспоминает инженер Гленн Снодди, которому сейчас 91 год.«Когда была построена консоль, компания Langevin переехала в Калифорнию и передала 50 комплектов выходных трансформаторов другой компании. В консоли, купленной для Брэдли, я думаю, у нас было 35 таких трансформеров, и они начали портиться, когда Грейди играл.
Регуляторы FZ-1 и FZ-1A для громкости и атаки.«Судя по всему, у трансформатора была открытая первичная обмотка. Поскольку через эту обмотку проходило примерно 250 вольт постоянного тока, можно было предположить, что возникла крошечная дуга, которая вызвала этот странный звук.”
Нечеткие басыМартина, включая соло и завершение, были сохранены в сингле, выпущенном в феврале 1961 года. Это было последнее, что вы ожидали услышать в мягкой, проникновенной балладе с фортепиано. Но поклонникам Роббинса она понравилась, и песня заняла 3-е место в хит-парадах Billboard Hot Country & Western и 1-е место в Billboard Hot 100.
Снодди и Мартин, должно быть, поняли, что у них что-то не так, как только услышали этот шум. Снодди не выбросил «плохой» трансформатор. Вместо этого он сохранил его, и Мартин быстро вырезал странный с оттенком нуар сингл со своим Slew Foot Five под названием «The Fuzz», который фактически опередил «Don’t Worry» на месяц или около того.
Реклама Fuzz-Tone 1962 года.«Насколько мне известно, [трансформатор с нечеткими тонами] никто другой не использовал», – говорит Снодди; он приберег его для Мартина. Но потом он умер. «Нэнси Синатра приехала в город и хотела использовать этот звук, и мне пришлось сказать ее людям, что у нас его больше нет, потому что усилитель полностью отключился. Так что мне пришлось заняться и придумать другой способ, чтобы это произошло ».
Снодди заручился помощью Ревиса Хоббса, коллеги-инженера по радио и телевидению WSM, где Снодди работал до Quonset Hut.«Я пригласил его прийти в студию и принести несколько специальных транзисторов, которых у меня не было, и вместе мы разработали детали Fuzz-Tone». В то время как усилитель Ланжевена был ламповым, Снодди и Хоббс пытались воссоздать этот пух с помощью транзисторов.
СхемаСнодди и Хоббса работала, ограничивая синусоидальную волну сигнала до прямоугольной волны. Они добавили переключатель включения / выключения в верхнюю часть педали, чтобы музыканты могли менять тон с чистого на грязный. Затем Снодди передал эффект новорожденного Гибсону, а президент Морис Х.Берлин. Человек, ранее отказавшийся от цельнокорпусной гитары Les Paul, к тому времени был более открыт для дивного нового мира инструментов.
«Я не играю на гитаре, но у них был парень, который играл», – вспоминает Снодди. «Я взял коробку, вставил ее в розетку, и г-н Берлин сказал:« Эй, мы этого хотим »».
Гибсон разработал эффект в виде прототипа. Снодди говорит, что от его оригинала не осталось фотографий. Он сохранил прототип Гибсона и позже подарил его гитаристу Гарольду Брэдли.
Начиная с 1962 года, Гибсон выпустил педаль Fuzz-Tone FZ-1 под своим брендом Maestro по розничной цене 40 долларов.Компания также использовала схему в нескольких бас-гитарах, включая EB-0F, EB-SF 1250 и Epiphone Newport EB-SF – суффикс F означает «фуз».
Возможно, Гибсон видел этот эффект в первую очередь для использования баса. Так или иначе, вскоре компания выпустила 7 ″ 33-об / мин. демонстрационная запись в 62-м году, продвижение FZ-1 для гитаристов. Тем не менее Гибсон не совсем понимал, для чего они его использовали. Как отмечалось в заявке на патент от 3 мая 1962 г., Fuzz-Tone был разработан «для обеспечения приспособления для изменения тона и схемы для электрически генерируемых сигналов, которые позволят струнным музыкальным инструментам, таким как гитары, банджо и струнные басы, производить электрически усиленные и воспроизводимые тоны, имитирующие другие инструменты, такие как трубы, тромбоны и тубы.”
Gibson ожидал огромных продаж от гитаристов, которые хотели звучать как сузафонисты, и дилеры в ответ скупили все 5000 единиц, произведенных в 1962 году. Но гитаристы не стали покупать. История гласит, что Гибсон поставил только три Fuzz-Tone в 63-м и ни разу в 1964-м.
Все изменилось в 1965 году, когда Кейт Ричардс использовал FZ-1 на Rolling Stones «(Я не могу получить нет) Satisfaction», и Fuzz-Tone мгновенно превратился в педаль «it». По иронии судьбы – а может быть, и нет – Ричардс говорит, что действительно использовал Fuzz-Tone для имитации рожка.
Как он написал в своей автобиографии 2010 года «Жизнь», «все дело в одной маленькой ножной педали, фузз-тоне Гибсона [sic]… Я когда-либо использовал ножные педали только дважды [другая – задержка XR на Some Girls]… эффекты не мое. Я просто стремлюсь к качеству звука…
Внутри FZ-1A находятся три германиевых транзистора и 1,5-вольтовая батарея; FZ-1 использует два из них, а FZ-1B – 9-вольтный.«Я представлял себе рожки, пытался имитировать их звук, чтобы потом включить трек, когда мы записывались.Я уже слышал рифф в своей голове, как Отис Реддинг сделал это позже, думая, что это будет партия валторны. Но у нас не было рожков, и я собирался только поставить дубляж. Тон фузза пригодился, так что я мог придать форму рожкам. Но фузз-тон нигде раньше не слышали, и это звук, который поразил воображение каждого ».
Когда Ричардс впервые услышал законченную песню на радиостанции в Миннесоте, он сам был потрясен этим шумом.«Сначала я был огорчен, – говорит Ричардс, – мы даже не знали, что Эндрю [Луг Олдхэм, менеджер Stones] устроил это долбаное дело! [Но это был] рекорд лета 65-го, так что я не спорю ».
Gibson ответил в конце 1965 года выпуском FZ-1A и сразу же продал около 40 000 педалей. FZ-1 и FZ-1A использовали в основном одну и ту же схему с тремя германиевыми транзисторами, хотя FZ-1 питался от двух 1,5-вольтовых батарей, тогда как FZ-1A полагался только на одну. Завод FZ-1 находился в Каламазу, штат Мичиган; FZ-1A был построен в Каламазу, а затем в Линкольнвуде, штат Иллинойс.
Построенный Lincolnwood / 9-вольтовый / двухтранзисторный FZ-1B с измененной графикой. Звук был более требовательным, но с меньшим усилением. FZ-1S Super-Fuzz появился в 70-х, предлагая больший контроль и еще более жесткую атаку. Переиздания FZ-1A несут на себе легенду «Нэшвилл, Теннесси».
В качестве повторения «Satisfaction» почти каждый производитель инструментов – как легальных, так и иных – предлагал свои собственные педали fuzz. Эффект был клонирован, скопирован или имитирован Tone Bender Макариса 1965 года, Buzz-Around Бернса, Italian Fuzzy, пользовательскими Fuzz-Tones Роджера Майера, созданными для Джими Хендрикса и других, FUZZrite Мосрайта 66 года, WEM’s Rush и многими другими. .
Эта статья впервые появилась в выпуске VG за декабрь 2013 года. Все авторские права принадлежат автору и журналу Vintage Guitar . Несанкционированное копирование или использование строго запрещено.
Белок-предшественник амилоида представляет собой консервативный рецептор Wnt
Рецензент № 1
Обоснованность, воспроизводимость и ясность:
В этой рукописи Liu et al.изучили взаимодействия между лигандами APP и Wnt. Было обнаружено, что как канонический лиганд Wnt Wnt3a, так и неканонический лиганд Wnt Wnt5a способны связываться с консервативным цистеиновым богатым доменом (CRD) во внеклеточной части APP, и что CRD имеет решающее значение для APP в регулировании роста и сложности нейритов. В то время как Wnt3a связывается с APP и способствует рециклингу и стабильности APP, Wnt5a связывается с APP и оказывает противоположный эффект на стабильность APP. В целом исследование новое и интересное.
Благодарим рецензента за положительные отзывы о новизне и интересе работы.
Основные комментарии:
Хотя находки и заключения в этой рукописи убедительны, авт. Д. Провести дополнительные эксперименты, чтобы охарактеризовать взаимодействия между лигандами Wnt и APP и определить последующие эффекты на передачу сигналов Wnt и продукцию Aβ.
Мы благодарим рецензента за положительные комментарии о силе свидетельств и рассматриваем их конкретные кометы ниже.
1. Неясно, имеют ли Wnt3a и Wnt5a один и тот же сайт связывания или разные сайты связывания в CRD APP, и конкурируют ли Wnt3a и Wnt5a друг с другом за связывание.
Мы отмечаем, что наши данные показывают, что Wnt3a и Wnt5a действительно конкурируют за связывание APP. Это связано с тем, что, хотя Wnt3a увеличивает уровни APP, а Wnt5a снижает их, одновременная обработка обоими лигандами восстанавливает белок APP до контрольных уровней. Кроме того, считается, что для сворачивания домена CRD требуются дисульфидные связи между остатками цистеина, и поэтому маловероятно, что дальнейшее рассечение CRD даст значимые результаты В целом, хотя мы согласны с тем, что определение точных биохимических свойств, необходимых для взаимодействий APP-Wnt, является интересно, мы считаем, что такой уровень детализации выходит за рамки данной работы.
2. Неясно, модулируют ли взаимодействия между лигандами Wnt и APP передачу сигналов Wnt. В частности, активируются ли канонический и неканонический пути Wnt после связывания Wnt3a и связывания Wnt5a, соответственно?
Мы и др. Ранее показали, что APP является ключевым компонентом как канонических, так и неканонических сигнальных групп Wnt [1,3], и эти находки стали причиной того, что мы проверили, может ли APP напрямую взаимодействовать с лигандами Wnt. Мы провели IF и WB с антителами к β-катенину, Dv11 и Dvl2.К сожалению, только антитело к Β-катенину работало в экспериментах WB на первичных нейронах. Мы обнаружили, что обработка Wnt3a увеличивает уровни β-Catenin в контроле, но не в первичных нейронах APP-KO, что согласуется с предыдущими открытиями в клеточных линиях, что APP усиливает каноническую передачу сигналов Wnt. Эти данные теперь представлены на Рисунке 4 – приложении 1 к рисунку и на странице 8 исправленной рукописи.
3. Было продемонстрировано, что каноническая передача сигналов Wnt ингибирует рост нейритов. На Фигуре 6 было показано, что нейроны, нокаутированные по mAPP, демонстрировали увеличенное разрастание аксонов, которое было спасено fl-mAPP, но не формой, лишенной CRD в DIV3.Следовательно, авт. Д. Определить, связано ли действие APP на рост нейритов с активацией канонической передачи сигналов Wnt. В частности, облегчает ли fl-mAPP активацию канонической передачи сигналов Wnt в нейронах? Если да, утратило ли приложение без CRD возможность канонической передачи сигналов Wnt?
Это отличное предложение, чтобы разобраться в эффектах каждого из двух путей на APP-опосредованный рост нейритов. Чтобы решить эту проблему, мы обрабатывали нейроны, экспрессирующие fl-APP или APP-Δ-CRD, с помощью Wnt3a или Wnt5a и измеряли эффект на APP-зависимый рост аксонов и дендритов на DIV3 и DIV7.
На DIV 3 мы обнаружили, что при лечении Wnt3a DIV3 значительно увеличивалась общая длина аксона, длина самого длинного аксона и кончиков ветвей аксона в присутствии fl-APP, но не APP-Δ-CRD (пересмотренный рисунок 2 A, B, C ). Эти данные предполагают, что APP опосредует эффекты Wnt3a на разрастание аксонов. В отличие от Wnt3a, обработка Wnt5a не оказывала эффекта в присутствии fl-APP, но приводила к увеличению длины аксонов при удалении домена CRD. Эти данные показывают, что APP обычно защищает аксоны от эффектов Wnt5a на этой стадии развития и что для этого также требуется CRD.Таким образом, APP способствует Wnt3a и противодействует эффектам Wnt5a на нейроны в DIV 3 через домен CRD.
Аналогичным образом, на DIV7 мы обнаружили положительный эффект Wnt3a на сложность аксонов, который наблюдался в присутствии fl-APP, но не APP-Δ-CRD. Напротив, Wnt5a не имел никакого эффекта. Наконец, мы обнаружили, что обработка либо Wnt3a, либо Wnt5a уменьшает количество основных дендритов в присутствии fl-APP, и эффект отсутствует или даже обращен вспять в присутствии APP-Δ-CRD.
Вместе эти данные показывают, что CRD APP необходим для Wnt3a / 5a, чтобы регулировать рост нейритов в первичных нейронах коры.Мы добавим эти данные в исправленную рукопись.
Эти данные теперь представлены на Рисунке 8 и на страницах 11-12 исправленной рукописи.
4. Неясно, влияют ли взаимодействия между лигандами Wnt и APP на продукцию Aβ, и имеют ли Wnt3a и Wnt5a разные эффекты на продукцию Aβ после их связывания с CRD APP.
Мы протестировали продукцию Aβ40 и Aβ 42 в первичных кортикальных нейронах после 4-часовой обработки Wnt3a или Wnt5a на DIV7.Вкратце, после 4-часовой обработки Wnt3a / 5a супернатант собирали через 4 часа и через 24 часа для обнаружения Aβ с использованием набора MSD. Наши данные показывают, что 4-часовая обработка Wnt3a / 5a имеет длительный эффект на продукцию Aβ40 / 42 и что эти эффекты являются антагонистическими. В соответствии с Wnt3a, благоприятствующим рециркуляции APP, мы обнаружили, что обработка Wnt3a значительно снижает продукцию Aβ40 / 42. Напротив, обработка Wnt5a, которая указывает на интернализацию АРР в кислые компартменты, приводила к увеличению продукции Aβ40 / 42.Важно отметить, что эти данные согласуются с другими сообщениями о том, что путь Wnt / catenin способствует неамилоидогенному процессингу АРР, тогда как передача сигналов Wnt / PCP делает противоположное.
Эти данные теперь представлены на Рисунке 4 – дополнении к рисунку 2 и на страницах 8-9 отредактированной рукописи.
Незначительные комментарии:
1. Авторы должны предоставить подробную информацию о конструкции плазмиды APP hAPPΔCRD. В частности, какие аминокислотные остатки удаляются из внеклеточной части АРР?
Точная аминокислотная последовательность APP / APP-ΔCRD в плазмидах или вирусах, которые мы использовали в наших экспериментах, была добавлена в исправленную рукопись на страницах 18-20 раздела «Материалы и методы».
2. Сообщалось, что APP коактивирует как канонические, так и неканонические пути Wnt посредством физических взаимодействий с корецепторами Wnt, LRP6 и Vangl2, соответственно (ссылка 24). Интересно, что некоторые сайты связывания LRP6 также расположены в CRD APP. Следовательно, необходимы дополнительные обсуждения, чтобы рассмотреть эту актуальность.
Обсуждение этого интересного момента было добавлено к исправленной рукописи на страницах 13-14.
Значение:
APP занимает центральное место в изучении AD.Также установлено, что нарушение регуляции передачи сигналов Wnt вносит вклад в патогенез БА. Таким образом, исследование взаимодействий между APP и лигандами Wnt имеет большое значение, а обнаружение связывания лиганда Wnt с APP, описанное в этой рукописи, является новым и интересным. Однако на фиг. 3F и 4F концентрации Wnt5a и Wnt3a составляли 400 нг / мл и 150 нг / мл, соответственно, для модуляции уровня / стабильности APP в первичных кортикальных нейронах DIV7. Это довольно высокие концентрации, и их трудно достичь в патофизиологических условиях (особенно для Wnt5a).Следовательно, патофизиологическое значение взаимодействий между лигандами Wnt и APP неясно.
Благодарим рецензента за положительные комментарии. Отметим, что использованные нами концентрации отражают (и даже меньше, чем в некоторых случаях) то, что используется в литературе, поэтому мы их использовали. Однако теперь мы протестировали разные дозы в экспериментах с Aβ40 / 42 и обнаружили аналогичные эффекты для Wnt3a и ту же тенденцию для более низких доз Wnt5a.
Эти данные теперь представлены на Рисунке 4 – дополнении к рисунку 2 и на страницах 8-9 отредактированной рукописи.
Рецензент № 2
Обоснованность, воспроизводимость и ясность:
Рукопись, представленная Лю и его коллегами, описывает интересное наблюдение, что белок-предшественник амилоида (APP) связывается с лигандами Wnt Wnt3a и Wnt5a; это связывание регулирует уровень белка АРР и развитие нейронов in vivo и in vitro. Авторы использовали несколько подходов, чтобы показать, что APP является рецептором Wnt для Wnt5a и Wnt3a, включая использование генетической модели Drosophila , APP KO и модели нейрональной лентивирусной трансдукции.Они обнаружили, что Wnt-опосредованная функция требует области внеклеточного домена, богатого цистеином. Эксперименты в этом исследовании были хорошо спланированы, а данные убедительны. Вывод подтверждается экспериментальными результатами.
Благодарим рецензента за положительные отзывы о качестве работы.
Основные проблемы:
Авторы должны выполнить эксперименты по дот-блоттингу, твердофазному и / или биослойному интерферометрическому анализу для измерения аффинности связывания Wnts, связывающегося с APP.
Wnts, как известно, являются «липкими» белками in vitro, и мы не были уверены, что такие эксперименты дадут легко интерпретируемые результаты. Тем не менее, мы попытались провести твердофазные измерения с использованием коммерческих наборов для ELISA. Мы провели твердофазный эксперимент с предварительно покрытым анти-флагом планшетом для ELISA (Genescript, каталожный номер L00455C). Во-первых, мы проверили, работает ли анти-флаговый планшет, обнаружив APP-flag из клеточного лизата HEK 293, трансфицированного APP-flag или контрольной плазмидой GFP, и следовали официальному руководству.Вкратце, 100 мкл клеточного лизата (APP-flag или GFP) с градиентной концентрацией (100% -0,78125%) добавляли в лунки и инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. После промывания добавляли антитело против АРР еще на 1 час, затем инкубировали с вторичным антителом HRP в течение 1 часа перед добавлением субстрата TMB. Поглощение считывали на считывающем устройстве для микропланшетов при 370 нм. Результаты, показанные на панели A изображения ответа автора 1, показывают, что планшет работает хорошо, так как поглощение APP-flag увеличилось после увеличения концентрации, но не такового для контроля GFP.
Затем мы попытались проверить сродство связывания между APP-flag и Wnt3a. Различные концентрации Wnt3a (100 нМ-0,046 нМ) добавляли в лунки в течение 2-3 часов после инкубации клеточного лизата APP-flag, GFP или APP-deltaCRD или PBT для контроля связывания только Wnt3a с планшетом. Точно так же мы использовали тест «только антитела», в который не добавляли Wnt3a. После этого добавляли антитело Wnt3a и вторичное антитело, конъюгированное с HRP, оптическую плотность считывали при 370 нм после инкубации с субстратом TMB.Как показано на панели B изображения ответа автора 1, тест только для Wnt3a показывает ту же тенденцию поглощения по сравнению с группой APP, GFP и APP-ΔCRD. Эти результаты показывают, что Wnt3a демонстрирует неспецифическое связывание цепочки с планшетом, что исключает дальнейшее тестирование с использованием этого подхода. Точно такие же результаты мы получили с Wnt5a.
Тест сродства связывания APP-Wnt твердофазным методом.
Значение:
Это исследование раскрывает новую функцию APP как рецептора для Wnt и может предоставить некоторые доказательства, объясняющие, почему аномальный путь Wnt регулирует генерацию и накопление Aβ при AD.
Мы согласны с автором обзора в том, что физиологическая функция APP как корецептора Wnt, вероятно, будет ключевой для его роли при БА, и теперь у нас есть новые данные, показывающие влияние Wnts на продукцию Aβ в нейронах.
Рецензент № 3
Обоснованность, воспроизводимость и ясность:
В то время как амилоид-β (Aβ), отщепленный от белка-предшественника амилоида (АРР), является ключевой молекулой в патогенезе болезни Альцгеймера (БА), было показано, что АРР и его гомологи опосредуют различные аспекты развития и активности нейронов.В этой рукописи авторы обнаружили, что Wnt3a и Wnt5a связываются с богатым цистеином доменом (CRD) APP и по-разному регулируют трафик и уровни APP, которые влияют на рост аксонов и дендритов нейронов. Хотя их открытие потенциально важно, им не хватает воздействия, потому что сообщалось о связях между путями APP и Wnt. Кроме того, есть несколько следующих проблем.
Благодарим рецензента за положительные отзывы о потенциальной важности работы.Отметим, что оба рецензента 1 и 2 охарактеризовали работу как значительную и новую. Хотя мы согласны с тем, что была описана связь между передачей сигналов APP и Wnt, и наша группа была одной из первых, кто продемонстрировал это in vivo, мы подчеркиваем, что точная природа этой связи остается совершенно неясной. Показ того, что APP напрямую взаимодействует с лигандами Wnts, и изучение того, почему эти лиганды могут иметь антагонистические эффекты на APP-зависимые процессы, является очень важным шагом вперед в обеспечении четкой связи между физиологической функцией APP на молекулярном и клеточном уровнях и его потенциальной ролью в ОБЪЯВЛЕНИЕ.Отсутствие этой связи до сих пор было источником серьезных споров в этой области относительно того, имеет ли физиологическая функция APP какое-либо отношение к БА. Наши данные, а также новые эксперименты, которые мы провели, очень убедительно доказывают, что это так.
Основные проблемы:
1. Хотя авторы описали, что APPL обеспечивает функцию Wnt5a в росте аксонов, на Рисунке 1, это слишком убедительно, потому что эффект Wnt5 не так очевиден на рисунке. Результаты должны быть подтверждены с использованием подхода сверхэкспрессии Wnt5 в дополнение к нокауту.
Мы не согласны с тем, что избыточная экспрессия Wnt5 у Drosophila является полезным экспериментом. Потеря Wnt5 мало влияет на разрастание β-доли грибовидного тела, но полностью восстанавливает потерю Vang, но не потерю Appl. Это очень убедительные данные о генетическом эпистазе, которые позволяют сделать четкие выводы о том, что влияние Wnt5 на этот путь абсолютно требует APP.
2. Недостаточно изучено, как делеция APP-CRD влияет на канонический путь β-катенина, путь передачи сигналов PCP и / или путь кальция в передаче сигналов Wnt.
Мы и другие ранее показали, что APP является ключевым компонентом как канонических, так и неканонических сигнальных групп Wnt [1,3]. Мы провели IF и WB с антителами к β-катенину, Dv11 и Dvl2. К сожалению, только антитело к Β-катенину работало в экспериментах WB на первичных нейронах. Мы обнаружили, что обработка Wnt3a увеличивает уровни β-Catenin в контроле, но не в первичных нейронах APP-KO, что согласуется с предыдущими открытиями в клеточных линиях, что APP усиливает каноническую передачу сигналов Wnt.Эти данные теперь представлены на Рисунке 4 – приложении 1 к рисунку и на странице 8 исправленной рукописи.
3. Вызывает ли Wnt эндоцитоз Frizzled и LRP5 / 6 или специфических APP? Будут ли эти рецепторы Wnt совместно локализоваться с APP после воздействия Wnt?
Хотя мы согласны с тем, что очень интересно узнать, регулируют ли Wnts другие рецепторы аналогично или иначе, чем APP, мы не считаем, что это имеет отношение к нашей работе на данном этапе. Существует множество рецепторов и корецепторов для Wnts, включая многих членов семейств Frizzled и LRP, а также DRK и членов семейства Vang и так далее.Изучение того, как каждый из них реагирует на лечение Wnt в первичных корковых нейронах и связано ли это с динамикой АРР, само по себе является целым исследованием, которое требует сначала установить, экспрессируются ли эти рецепторы в этих нейронах, как они обычно локализуются, а затем, если и как они взаимодействуют с APP в отсутствие APP с доменом CRD или без него. Это было бы очень интересно как направление будущих исследований. У нас есть данные, показывающие, что в клетках HEK добавление Wnt5a изменяет совместную локализацию Drosophila Vang и APPL в зависимости от CRD (изображение ответа автора 2) и может добавить их в исправленную рукопись, если рецензент считает это важным, но предпочитает не добавляйте это измерение к текущей работе.
Wnt5a регулирует совместную локализацию APPL-Vang.
4. Для оценки трафика приложения недостаточно одного момента времени. Также неясно, насколько APP локализуется в рециклирующих эндосомах после воздействия Wnt?
Чтобы ответить на этот вопрос, мы исследовали распределение APP в трех наших генетических условиях (APP-WT, APPKO, спасенное с помощью APP, и APPKO, спасенное APP-ΔCRD) через 2 часа после добавления Wnt.Мы обнаружили, что обработка Wnt вызывает повторную локализацию APP уже через 2 часа с той же картиной, наблюдаемой через 4 часа: Wnt3a вызывал локализацию APP в TGN зависимым от CRD образом, в то время как обработка Wnt5a вызывала повторную локализацию в TGN. лизосома CDR-зависимым образом. Что касается рециркуляции эндосом, мы использовали Rab11 в качестве маркера (антитело Rab4 не работало в наших руках). Мы обнаружили, что ни Wnt3a, ни Wnt5a не влияют на фракцию APP, локализованную в восстанавливающих эндосомы Rab11 +, либо через 2 часа, либо через 2 часа. 4 часа.
Эти данные теперь представлены на Рисунке 3 – дополнении к рисунку 3 и на страницах 7, 8, 9, 10 отредактированной рукописи.
5. Хотя Wnt может влиять на обработку APP, не предпринимается попыток оценить, как удаление APP-CRD влияет на обработку APP
Мы не совсем уверены, какую именно модификацию обозреватель имеет в виду под термином «обработка» приложения. Мы предположили, что обозреватель имеет в виду продукцию Aβ. Поэтому мы тестировали продукцию Aβ40 и Aβ 42 в первичных кортикальных нейронах после 4-часовой обработки Wnt3a или Wnt5a на DIV7.Вкратце, после 4-часовой обработки Wnt3a / 5a супернатант собирали через 4 часа и через 24 часа для обнаружения Aβ с использованием набора MSD. Наши данные показывают, что 4-часовая обработка Wnt3a / 5a имеет длительный эффект на продукцию Aβ40 / 42 и что эти эффекты являются антагонистическими. В соответствии с Wnt3a, благоприятствующим рециркуляции APP, мы обнаружили, что обработка Wnt3a значительно снижает продукцию Aβ40 / 42. Напротив, обработка Wnt5a, которая указывает на интернализацию АРР в кислые компартменты, приводила к увеличению продукции Aβ40 / 42.Важно отметить, что эти данные согласуются с другими сообщениями о том, что путь Wnt / catenin способствует неамилоидогенному процессингу АРР, тогда как передача сигналов Wnt / PCP делает противоположное.
Эти данные теперь представлены на Рисунке 4 – дополнении к рисунку 2 и на страницах 8-9 отредактированной рукописи.
Чтобы решить роль CRD в этом процессе, мы попытались восстановить экспрессию Fl-APP или APP-ΔCRD в нейронах APP-KO с помощью вирусной трансдукции. Это оказалось очень трудным, поскольку уровни обоих белков были значительно ниже, чем обычно присутствующие, особенно уровень APP-ΔCRD, который был экспрессирован на гораздо более низких уровнях (изображение ответа автора 3), что исключает нормализованное количественное сравнение между APP и APP-ΔCRD. с точки зрения продукции Aβ40 и Aβ 42.Таким образом, хотя очевидно, что обработка Wnt изменяет протеолиз APP и продукцию Aβ40 и Aβ42, мы можем предположить, что это происходит из-за связывания Wnt с APP CRD, но на данном этапе нельзя быть уверенным.
Экспрессия белков APP и APP-ΔCRD после вирусной трансдукции в DIV7.
6. Поскольку в одной дозе используются разные концентрации Wnt3a и Wnt5a, может быть трудно должным образом сравнить их эффекты.
В опубликованной литературе по этой теме используются разные концентрации (и даже выше, чем те, которые мы используем) Wnt3a и Wnt5a [2,4–6]. Однако теперь мы протестировали разные дозы в экспериментах с Aβ40 / 42 и обнаружили аналогичные эффекты для Wnt3a и ту же тенденцию для более низких доз Wnt5a.
Эти данные теперь представлены на Рисунке 4 – дополнении к рисунку 2 и на страницах 8-9 отредактированной рукописи.
7. Нет данных, свидетельствующих о том, что эндогенные уровни Wnt могут напрямую связываться с APP-CRD.Следует изучить аффинность связывания Wnt3a и Wnt5a с APP-CRD.
Wnts, как известно, являются «липкими» белками in vitro, и мы не были уверены, что такие эксперименты дадут легко интерпретируемые результаты. Тем не менее, мы попытались провести твердофазные измерения с использованием коммерческих наборов для ELISA. Мы провели твердофазный эксперимент с предварительно покрытым анти-флагом планшетом для ELISA (Genescript, каталожный номер L00455C). Во-первых, мы проверили, работает ли анти-флаговый планшет, обнаружив APP-flag из клеточного лизата HEK 293, трансфицированного APP-flag или контрольной плазмидой GFP, и следовали официальному руководству.Вкратце, 100 мкл клеточного лизата (APP-flag или GFP) с градиентной концентрацией (100% -0,78125%) добавляли в лунки и инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. После промывания добавляли антитело против АРР еще на 1 час, затем инкубировали с вторичным антителом HRP в течение 1 часа перед добавлением субстрата TMB. Поглощение считывали на считывающем устройстве для микропланшетов при 370 нм. Результаты, показанные на панели A изображения ответа автора 1, показывают, что планшет работает хорошо, так как поглощение APP-flag увеличилось после увеличения концентрации, но не такового для контроля GFP.
Затем мы попытались проверить сродство связывания между APP-flag и Wnt3a. Различные концентрации Wnt3a (100 нМ-0,046 нМ) добавляли в лунки в течение 2-3 часов после инкубации клеточного лизата APP-flag, GFP или APP-deltaCRD или PBT для контроля связывания только Wnt3a с планшетом. Точно так же мы использовали тест «только антитела», в который не добавляли Wnt3a. После этого добавляли антитело Wnt3a и вторичное антитело, конъюгированное с HRP, оптическую плотность считывали при 370 нм после инкубации с субстратом TMB.Как показано на панели B изображения ответа автора 1, тест только для Wnt3a показывает ту же тенденцию поглощения по сравнению с группой APP, GFP и APP-ΔCRD. Эти результаты показывают, что Wnt3a демонстрирует неспецифическое связывание цепочки с планшетом, что исключает дальнейшее тестирование с использованием этого подхода. Точно такие же результаты мы получили с Wnt5a.
8. Другие молекулы могут взаимодействовать с APP-CRD в дополнение к Wnt. Необходимы дополнительные эксперименты, чтобы выяснить, опосредует ли взаимодействие Wnt-APP фенотипы разрастания нейритов на Рисунках 6 и 7.
Это отличное предложение, чтобы разобраться в эффектах каждого из двух путей на APP-опосредованный рост нейритов. Чтобы решить эту проблему, мы обрабатывали нейроны, экспрессирующие fl-APP или APP-Δ-CRD, с помощью Wnt3a или Wnt5a и измеряли эффект на APP-зависимый рост аксонов и дендритов на DIV3 и DIV7.
На DIV 3 мы обнаружили, что при лечении Wnt3a DIV3 значительно увеличивалась общая длина аксона, длина самого длинного аксона и кончиков ветвей аксона в присутствии fl-APP, но не APP-Δ-CRD (пересмотренный рисунок 2 A, B, C ).Эти данные предполагают, что APP опосредует эффекты Wnt3a на разрастание аксонов. В отличие от Wnt3a, обработка Wnt5a не оказывала эффекта в присутствии fl-APP, но приводила к увеличению длины аксонов при удалении домена CRD. Эти данные показывают, что APP обычно защищает аксоны от эффектов Wnt5a на этой стадии развития и что для этого также требуется CRD. Таким образом, APP способствует Wnt3a и противодействует эффектам Wnt5a на нейроны в DIV 3 через домен CRD.
Аналогичным образом, на DIV7 мы обнаружили положительный эффект Wnt3a на сложность аксонов, который наблюдался в присутствии fl-APP, но не APP-Δ-CRD.Напротив, Wnt5a не имел никакого эффекта. Наконец, мы обнаружили, что обработка либо Wnt3a, либо Wnt5a уменьшает количество основных дендритов в присутствии fl-APP, и эффект отсутствует или даже обращен вспять в присутствии APP-Δ-CRD.
Вместе эти данные показывают, что CRD APP необходим для Wnt3a / 5a, чтобы регулировать рост нейритов в первичных нейронах коры. Мы добавим эти данные в исправленную рукопись.
Эти данные теперь представлены на Рисунке 8 и на страницах 11-12 исправленной рукописи.
9. Более информативно оценить, как избыточная экспрессия APP влияет на передачу сигналов Wnt.
Мы не полностью согласны с этим комментарием. Избыточная экспрессия редко, если вообще когда-либо, является более информативной, чем потеря функции, при попытке определить физиологическую функцию белка. Есть очень веская причина, по которой модели сверхэкспрессии АРР до сих пор не смогли дать глубокого понимания его физиологической активности или правильно смоделировать БА.
Значение:
Важно определить физиологические роли APP.Интересно, по-разному ли Wnt3a и Wnt5a опосредуют путь Wnt через APP.
Благодарим рецензента за положительный отзыв о значимости нашей работы.
Список литературы
1. Солдано, А., Окрай, З., Яновска, П., Тмейова, К., Рейно, Э., Клэйс, А., Ян, Дж., Атак, З.К., Де Струпер, Б., Дура, J.-M., et al. (2013). Гомолог Drosophila белка-предшественника амилоида является консервативным модулятором передачи сигналов Wnt PCP.PLoS Biol. 11 , e1001562. Доступно по адресу: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pbio.1001562 [по состоянию на 5 апреля 2021 г.].
2. Пайна, С., Гарзотто, Д., ДеМарчис, С., Марино, М., Мойана, А., Конти, Л., Каттанео, Э., Перера, М., Корте, Г., Калаутти, E., et al. (2011). Wnt5a является транскрипционной мишенью гомеогенов Dlx и способствует дифференцировке предшественников интернейронов in vitro и in vivo. J. Neurosci. 31 , 2675–2687. Доступно на: www.jneurosci.org [доступ 5 апреля 2021 г.].
3. Эллиотт, К., Рохо, А.И., Рибе, Э., Бродсток, М., Ся, В., Морин, П., Семенов, М., Бэйли, Г., Куадрадо, А., Аль-Шави , R., et al. (2018). Роль APP в передаче сигналов Wnt связывает потерю синапсов с образованием β-амилоида. Пер. Psychiatry 8 , 179. Доступно по адресу: http://www.nature.com/articles/s41398-018-0231-6 [Доступно с 1 апреля 2019 г.].
4. Хориган, С.И., Агета-Исихара, Н., Камиджо, С., Фуджи, Х., Окамура, М., Киношита, М., Такемото-Кимура, С., и Бито, Х. (2016). Облегчение отрастания аксонов через путь Wnt5a-CaMKK-CaMKIα во время поляризации нейронов. Мол. Brain 9 , 8. Доступно по адресу: https://molecularbrain.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13041-016-0189-3 [доступ 5 апреля 2021 г.].
5. Кларк, К.Э.Дж., Ричардс, Л.Дж., Стакер, С.А., и Купер, Х.М. (2014). Wnt5a индуцирует Ryk-зависимые и -независимые эффекты на мозолистый аксон и рост дендритов. Факторы роста 32 , 11–17.Доступно по адресу: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/08977194.2013.875544 [Проверено 2 апреля 2021 г.].
6. Ли, Л., Фотергилл, Т., Хатчинс, Б.И., Дент, Э.В., и Калил, К. (2014). Wnt5a вызывает разрастание кортикальных аксонов и отталкивающее руководство посредством tau-опосредованной реорганизации динамических микротрубочек. Dev. Neurobiol. 74 , 797–817. Доступно по адресу: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22102 [по состоянию на 2 апреля 2021 г.].
https://doi.org/10.7554/eLife.69199.sa2Исследование мозга требует суперкомпьютеров
Мозг взрослого человека содержит около 86 миллиардов нейронов ( 1 ). Ключевой областью исследований является изучение его клеточных и субклеточных деталей, чтобы выявить различные аспекты нейронной связи. Однако связать различные пространственные масштабы от синаптического уровня (в нанометровом диапазоне) через отдельные нейроны и глиальные клетки (на микрометровом уровне) до целого органа является наиболее сложной задачей. Недавно был охарактеризован коннектом Caenorhabditis elegans с его 302 нейронами и предложена полная структурно-функциональная модель ( 2 ).До сопоставимого уровня детализации коннектома человеческого мозга еще далеко. Таким образом, декодирование коннектома человека, механизмы передачи сигналов и взаимосвязь с функцией мозга связаны с экспоненциально растущими проблемами в передовых вычислительных технологиях и технологиях хранения, которые, в свою очередь, могут привести к творческим решениям, выходящим за рамки нейробиологии. , и обработка данных не начинается с исследования человеческого мозга, но является важным фактором при изучении мозга позвоночных и даже беспозвоночных (см. рисунок).Например, реконструкция синаптической связи мозга взрослой плодовой мушки с ~ 100 000 нейронов завершилась получением ~ 21 миллиона изображений с камеры и набора данных в 106 терабайт ( 3 ). Недавно фрагмент коры головного мозга человека объемом ~ 1 мм 3 был реконструирован в трех измерениях, что соответствует объему данных ~ 1,4 петабайта ( 4 ). Хотя 1 мм 3 представляет собой крошечную часть коры головного мозга и составляет ~ 0,00007% от общего объема мозга, для сбора этих данных потребовался высокоскоростной многолучевой электронный микроскоп со временем сканирования 326 дней.Такое исследование проводится с той мотивацией, что понимание детальной архитектуры мозга может раскрыть новое понимание корковых сетей и предоставить новые количественные данные, которые описывают свойства тканей с последствиями для активности мозга. является важным дополнением к исследованиям мозга других видов, потому что между ними существуют значительные различия, в частности, возможность соединения. Например, объем белого вещества коры головного мозга, который содержит аксоны, поддерживающие связь на больших расстояниях, увеличивается во время эволюции млекопитающих быстрее, чем серое вещество (которое содержит тела нейронных клеток) ( 5 ).Соотношение длинных и коротких соединений влияет на электрофизиологические свойства и, таким образом, на функцию мозга ( 6 ). Однако полное изучение аксонов и их синапсов, которые могут находиться на расстоянии нескольких сантиметров от тел их клеток, представляет собой гораздо более серьезную проблему для человеческого мозга, чем для мозга грызунов или беспозвоночных. Магнитно-резонансная томография (МРТ) (например, диффузионная МРТ) ) способен адресовать соединения на большие расстояния и выявлять паттерны связи, включая функциональную связь в живом человеческом мозгу, но воксели изображения находятся в миллиметровом диапазоне.Это разрешение намного ниже пространственного разрешения, необходимого для обнаружения одиночных аксонов, и поэтому может приводить к неоднозначности, присущей реконструкции тракта ( 7 ). Более того, связность мозга включает такие явления, как коллатерализация (один аксон может нацеливаться на несколько областей), конвергенция, взаимность или пространственно разделенные дендритные ветви, которые считаются ключевыми для понимания связности ( 8 ), но недоступны с помощью МРТ. несоответствие масштабов макро- и микроконнектома ( 9 ).Были предложены разные подходы, чтобы соединить два мира: например, комбинация диффузной МРТ и оптической визуализации с высоким разрешением флуоресцентно меченых нейрофиламентов в ткани мозга, очищенных с помощью техники CLARITY, недавно была исследована в том же тканевом блоке, чтобы обеспечить более надежную мультимодальные сравнения MRI-CLARITY ( 10 ). В другом исследовании блок ткани из гиппокампа человека был визуализирован с помощью анатомической и диффузной МРТ, трехмерной визуализации в поляризованном свете [3D-PLI; ( 11 )], и двухфотонная флуоресцентная микроскопия, чтобы собрать воедино информацию об архитектуре волокон гиппокампа в различных пространственных масштабах и представить ее в общем эталонном пространстве, модель BigBrain (www.ebrains.eu). Эти данные показывают перфорантный путь, который представляет собой не однородный тракт, а, скорее, многокомпонентную систему, которая берет начало в энторинальной коре с множеством тонких пучков аксонных волокон (в диапазоне 20 мкм) и проходит к рогу аммиака и субикулуму ( 12 ). 3D-PLI – это микроскопический метод, который позволяет расшифровать тонкую архитектуру перфорантного пути, который играет центральную роль в обучении и памяти, а также в патогенезе болезни Альцгеймера.Методологически сочетание различных методов помогает перекрестной проверке результатов. На практике это открывает путь к объединению анализа областей интереса с высоким разрешением с исследованиями всего мозга. Методы Атласа могут систематически служить мостом между макро- и микромасштабами, объединяя данные исследований сверхвысокого разрешения. отдельные клетки и их связи с небольшими интересующими областями в едином микроскопическом эталонном пространстве. BigBrain представляет такую анатомическую модель с изотропным разрешением 20 мм, что немного выше разрешения, необходимого для просмотра деталей морфологии клеток.Он основан на 7404 гистологических срезах, окрашенных тельцами клеток; исходный набор данных составляет ∼1 терабайт ( 13 ). BigBrain предоставляет шаблон для интеграции результатов кортикальных слоев и даже подслоев с данными о структуре, связях и функциях всего мозга. Интеграция данных в атласе сочетает в себе преимущества восходящего подхода, который начинается с сотовых характеристик и соединений для наращивания до макроскопического масштаба, с преимуществами нисходящего подхода, который начинается с поведенческой функции и лежащих в основе крупномасштабных сетей, чтобы лучше понимать свойства компонентов, то есть ячеек и их схем.Оба подхода необходимы для предоставления взаимной информации и ограничения прогнозов.Обработка и анализ всего человеческого мозга в клеточном разрешении представляет собой гигантскую задачу. В настоящее время невозможно перейти к отдельным аксонам на уровне всего мозга. Однако что означало бы с вычислительной точки зрения отслеживать аксоны на уровне всего мозга, если для простоты предположить, что аксон соединяет два нейрона? Вычислить ход волокон на уровне всего мозга в миллиметровом диапазоне на основе диффузной МРТ головного мозга после смерти означало бы оптимизировать 4 × 10 5 направлений вращения.Для этого потребуется ∼130 мегабайт памяти и 1 день вычислений на настольном компьютере.
Анализ аксонов на уровне изотропного разрешения 60 мкм для всего человеческого мозга с использованием 3D-PLI ( 11 ) потребует 8,3 терабайта памяти и несколько дней на существующих суперкомпьютерах для оптимизации 2 × 10 10 спинов. Такие большие наборы данных также создают серьезные проблемы для визуализации данных. Paraview, например, на базе открытого ПО VTK (www.paraview.org), может использовать блоки параллельной обработки графики (GPU) и применяется для рендеринга и визуализации данных 3D-PLI. Если пойти дальше и оптимизировать ориентацию волокон, полученную с помощью 3D-PLI при разрешении в плоскости 1,3 мкм (т. Е. Одиночные аксоны) с 10 13 спинами, то потребность в хранении составит 3,2 петабайта и годы вычислений. Это невозможно с нынешней технологией петафакции, но может быть достигнуто с помощью вычислительной мощности будущего масштаба, то есть компьютеров, способных выполнять 10 18 операций с плавающей запятой в секунду (т.е., 1 экзафлоп). Однако обработка таких больших наборов данных создает огромные вычислительные требования на уровне ввода-вывода. Появляются более эффективные процедуры и алгоритмы ввода-вывода, которые должны помочь, но вычислительные проблемы все еще чрезвычайно высоки.Большие данные по исследованию человеческого мозга
Объем данных экспоненциально растет в соответствии с разрешающей способностью исследований коннектома и организации человеческого мозга. Два самых больших столбца являются приблизительными размерами, потому что таких данных для человеческого мозга не существует.
ГРАФИКА: K. FRANKLIN / SCIENCE
Вычислительные требования также увеличиваются, когда клеточная и аксональная информация связана с другими измерениями организации мозга, например, с молекулярной архитектурой, которая является регионально специфичной и ключевой для передачи сигналов. Точно так же требования еще больше возрастают при добавлении временных изменений для моделирования клеточной активности, пластичности или сетевой функции, чтобы назвать несколько примеров. При разработке более биологически реалистичных моделей мозга важно учитывать не только региональную сегрегацию мозга, но также ламинарные и субламинарные особенности с их конкретным количеством клеток, анатомическими и физиологическими свойствами и распределением ( 14 ).Точно так же компьютерное моделирование человеческого мозга, основанное на более реалистичных моделях, учитывающих анатомические и физиологические ограничения, должно быть соответствующим образом масштабировано. Эти усилия устанавливают требования к высокопроизводительной вычислительной технологии. Например, нейробиологические сценарии использования становятся зависимыми от масштабируемых рабочих процессов, начиная с извлечения мультимодальных наборов данных, хранящихся в репозиториях данных, до их предварительной обработки, моделирования, визуализации и анализа, используя даже больше машинного и глубокого обучения.Вычисление компонентов таких рабочих процессов выиграет от модульных и интерактивных концепций будущих суперкомпьютеров, таких как разработанные в рамках European Deep Projects. В модульной архитектуре суперкомпьютеров специализированные вычислительные модули интегрированы для формирования глубоко связанной аппаратной архитектуры и могут использоваться согласованно с каждым модулем, который лучше всего подходит для конкретного компонента рабочего процесса ( 15 ). Сюда входят такие разнообразные модули, как кластеры центральных процессоров (ЦП), ускорители графических процессоров, программируемые модули вентильных массивов для анализа данных, нейроморфные системы, экстремальные модули хранения, а в будущем – квантовые компьютеры и отжигатели.Кроме того, растет потребность в рабочих процессах нейробиологии, которые требуют интерактивных суперкомпьютеров – например, для визуализации промежуточных результатов и корректировки настроек параметров перед продолжением – и которые основаны на интерактивном использовании программного обеспечения, такого как Paraview.Проблема больших данных в неврологии требует технических решений для хранения данных (в диапазоне от терабайтов до петабайтов), которые одновременно доступны для более широкого сообщества через облако. Для этого требуется прозрачная передача данных из объектно-ориентированных облачных систем хранения в параллельные файловые системы суперкомпьютера размером до эксабайта.
Институт мозга Аллена предоставляет платформу для нейробиологов и предоставляет доступ к большому количеству стеков изображений, отражающих множество аспектов организации мозга разных видов, включая дрозофилы , рыбок данио, мышей и людей, а также инструменты для визуализации, загрузки и выгрузки. и загрузка (BigNeuron; www.alleninstitute.org/bigneuron/data/). Программа человеческого биомолекулярного атласа направлена на разработку открытой и глобальной платформы для картирования здоровых клеток всего человеческого тела, что сопровождается значительными большими объемами данных и вычислительными проблемами.В Европе в рамках проекта Human Brain Project был разработан EBRAINS для предоставления широкого спектра исследовательских инструментов, данных и связанных услуг – с акцентом на человеческий мозг, мозг крысы и мыши, – которые связаны друг с другом и обеспечивают облачный доступ к интерактивным суперкомпьютерные вычисления, веб-визуализация и анализ, а также высококачественные услуги моделирования и обработки данных через Fenix. Эта платформа была совместно создана неврологами и разработчиками на основе исследовательских потребностей, таких как запуск крупномасштабных симуляций или 3D-реконструкций и анализ моделей мозга.Fenix был разработан как общая платформа «инфраструктура как услуга», включая общеевропейские службы аутентификации, чтобы обеспечить доступ для многих исследовательских сообществ. Обмен данными, методами и исследовательскими инструментами в сообществе нейробиологов и объединение служб в различных сообществах может помочь в огромных связанных с ними методологических и ресурсных инвестициях, что, в свою очередь, имеет основополагающее значение для разработки новых диагностических инструментов и методов лечения в медицине мозга. Несомненно, облачные суперкомпьютеры и распределенные совместные исследовательские платформы будут играть все более важную роль в нейробиологических исследованиях, направленных на лучшее понимание сложности мозга.Благодарности
Авторы поддерживаются Программой исследований и инноваций Европейского Союза Horizon 2020 в соответствии с соглашением о гранте No. 945539 (HBP SGA3).
Значение и возможные функции HCG18 при НАЖБП
Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее частым клиническим заболеванием печени, и его патологические изменения широко распространены. 1,2 Метаболические синдромы, такие как ожирение, диабет 2 типа, гиперинсулинемия и дислипидемия, считаются основными факторами возникновения НАЖБП. 3,4 Исследования показали, что более 90% людей с ожирением имеют НАЖБП и более 70% – НАЖБП. 5 С увеличением числа людей, страдающих ожирением, резко возросла распространенность НАЖБП, которая затрагивает около 25% всего населения мира. 5 Недавний метаанализ показал, что распространенность НАЖБП в Китае в 2018 г. составляла около 32,9%. 6 НАЖБП характеризуется выраженным воспалением и нарушением функции печени, вызванным накоплением внутрипеченочного жира, которое может прогрессировать до фиброза и цирроза печени. 7 По широкому спектру клинических параметров НАЖБП может вызывать фиброз, цирроз и распространенную гепатоцеллюлярную карциному. 8 НАЖБП имеет важное отношение к раку печени и станет основной причиной рака печени. Таким образом, НАЖБП стала проблемой общественного здравоохранения, которую нельзя игнорировать. 9 Биопсия печени – золотой стандарт диагностики НАЖБП, но ее процедура травматична и не может широко применяться в клинических условиях. 10 Таким образом, особое внимание уделяется скринингу конкретных показателей, связанных с диагностикой НАЖБП.
НАЖБП – распространенное заболевание печени с высокой наследуемостью, и несколько молекулярных путей приводят к патогенезу НАЖБП. 11,12 Благодаря интенсивным исследованиям, проведенным в последние годы, было обнаружено, что днРНК играет важную регулирующую роль во многих патологических процессах и физиологических процессах, а ее экспрессия в печени и ее связь с заболеваниями печени все чаще становятся предметом внимания исследовать. 13,14 Кроме того, днРНК достаточно стабильны в сыворотке крови человека, а специфические днРНК могут служить неинвазивными предикторами. 15 Уровни lncRNA ARSR в сыворотке крови значительно повышены у пациентов с НАЖБП по сравнению со здоровым контролем. 16 В микрочипе днРНК обнаружено, что 1735 днРНК аномально экспрессируются у пациентов с НАЖБП по сравнению с таковыми в образцах здоровой печени. 17 НАЖБП у грызунов обычно вызывается диетой с высоким содержанием жиров (HFD), которая стимулирует чрезмерное накопление жира в печени и обычно используется для изучения механизма, лежащего в основе НАЖБП. 18 Уровни lncRNA NEAT1 повышены в моделях мышей NAFLD, и это может способствовать накоплению липидов посредством miR-146a-5p. 19 Несколько исследователей изучили важность lncRNA HCG18 при заболеваниях печени. Например, у предыдущего субъекта гепатоцеллюлярной карциномы экспрессия HCG18 повышается в опухолевых тканях и ускоряет прогрессирование опухоли за счет воздействия на miR-214-3p. 20 В другом анализе гепатоцеллюлярной карциномы экспрессия HCG18 выражается по-разному. 21 Похоже, что HCG18 может участвовать в прогрессировании дисфункции печени. Хотя некоторая связь между HCG18 и гепатоцеллюлярной карциномой была обнаружена, механизм HCG18, участвующего в развитии НАЖБП, все еще не выяснен.
Целью данного исследования было изучить уровень экспрессии сывороточного HCG18 у пациентов с НАЖБП и диагностическую роль HCG18. Корреляция с показателями метаболизма липидов в печени была проанализирована для оценки значимости сывороточной экспрессии HCG18 при скрининге метаболических нарушений в печени.Роль и потенциальный регуляторный механизм HCG18 были изучены на мышах с НАЖБП путем дальнейшего изучения его действия в качестве губки miRNA.
Материалы и методы
Сбор пациентов
Мы собрали 101 здорового человека и 116 пациентов с НАЖБП из центральной больницы Йиду в Вэйфане. Согласно предыдущему диагнозу НАЖБП были идентифицированы все пациенты с НАЖБП. 22 Критериями исключения были следующие: (1) пациенты с аутоиммунным гепатитом, вирусным гепатитом или лекарственным заболеванием печени, (2) лица, принимающие лекарства, которые защищают печень, уменьшают жир или вызывают отложение жира в печени, (3) люди с вторичным нарушением функции печени и (4) люди с алкоголизмом в анамнезе.Это исследование было выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, а протоколы нашего дизайна были одобрены этическим комитетом центральной больницы Йиду в Вэйфане. Письменное информированное согласие было получено от всех участников. Модель оценки гомеостаза для индекса IR (HOMA-IR) была проанализирована на основе клинической информации, полученной от каждого человека. У всех участников были собраны образцы крови, а образцы сыворотки были выделены для следующих экспериментов.
NAFLD Animal Model Construction
Самцы мышей C57Bl / 6 (возраст 5 недель, вес 17–19 г) были предоставлены компанией Junke Bioengineering (Нанкин, Китай) и были помещены в атмосферу с влажностью 30–70% при 21 ± 2 ° C. Чтобы обнаружить функцию HCG18, мышей с адаптивным кормлением случайным образом разделили на четыре группы, включая группу с нормальным кормом (ND), группу HFD, группу небольшого мешающего отрицательного контроля (si-NC), группу si-HCG18. Дальнейший механизм HCG18 был выявлен следующими тремя группами: si-HCG18, si-HCG18 + антагомир NC и si-HCG18 + антагомир miR-197-3p.В каждую группу было включено по пять мышей. Мышей, за исключением группы ND, кормили пищей с высоким содержанием жира, содержащей 20% белка, 40% жира (соевое масло и сало) и 40% углеводов в течение 8 недель. Мышей в группе ND постоянно кормили пищей с нормальным содержанием жира (12%) в течение 8 недель. Протоколы диет для всех мышей были основаны на предыдущем исследовании. 23
Последовательности антагомира NC и антагомира miR-197-3p и лентивирусов, экспрессирующих si-NC и si-HCG18, были приобретены у GenePharma (Шанхай, Китай).Всем мышам в каждой группе вводили соответствующий реагент еженедельно в течение 8 недель после обработки HFD. Вес каждой мыши регистрировали каждые 7 дней. Образец крови был введен, и некоторые признаки также были обнаружены через 8 недель.
Все процедуры с участием экспериментальных животных соответствовали Руководству по уходу и использованию лабораторных животных Института исследований лабораторных животных. Кроме того, это исследование было одобрено этическим комитетом центральной больницы Йиду в Вэйфане.
Количественная ПЦР
Согласно инструкциям производителя, был применен стандартный метод извлечения общей РНК из сыворотки с помощью набора для экстракции РНК с экстремальной скоростью (HaiGene, Харбин, Китай). Концентрация и чистота образцов РНК были уточнены с помощью NanoDrop. Смесь Probe One-Step RT-qPCR Kit (TAKARA, Tokyo, Japan) и общей РНК использовали для определения уровней HCG18 на Roche LightCycler 480 (Roche, Базель, Швейцария). Для miR-197-3p кДНК амплифицировали из общей РНК с использованием набора для синтеза 1-й цепи кДНК miRNA (с помощью стержневой петли) (Vazyme, Nanjing, China).Мастер-микс 2 × miRNA qPCR (Sangon Biotech, Шанхай, Китай) применяли для количественной экспрессии miR-197-3p на Roche LightCycler 480 (Roche, Базель, Швейцария). После амплификации строили кривую плавления для оценки эффективности пар праймеров в конце каждого цикла ПЦР. А амплификация только одного продукта в qRT-PCR была подтверждена анализом кривой плавления. Относительные уровни экспрессии HCG18 и miR-197-3p определяли путем их нормализации по внутренним генам β-актина и U6 соответственно. 24,25 Относительную экспрессию HCG18 и miR-197-3p рассчитывали с использованием метода 2-DeltaDeltaCt. Что касается экспрессии мРНК IL18, наборы и протоколы обнаружения были такими же, как и при обнаружении экспрессии HCG18.
Характеристики мышей C57Bl / 6
Для теста на внутрибрюшинную толерантность к инсулину (IPITT) мышам внутрибрюшинно вводили 0,75 МЕ / кг инсулина через 8 часов голодания. Концентрация глюкозы в крови определялась глюкометром 5 раз каждые 30 минут.И некоторые другие значимые признаки мышей были обнаружены и записаны после всех экспериментов.
Отчет об активности люциферазы
Трансфицированные последовательности, включая миметик miR-197-3p, ингибитор miR-197-3p и соответствующий отрицательный контроль (miR-NC), были приобретены у GenePharma (Шанхай, Китай). Векторы psiCHECK2, несущие широкий тип (WT) и мутацию (MUT) HCG18, были от компании Genecreate (Ухань, Китай). Для обнаружения взаимосвязи между IL18 и miR-197-3p носители с WT-IL18 и MUT-IL18 были приобретены у той же компании.Различные носители psiCHECK2 были котрансфицированы миметиком miR-197-3p, ингибитором miR-197-3p и miR-NC соответственно. Затем активность люциферазы проверяли с использованием системы анализа двойной люциферазы-репортера (Promega, Мэдисон, Висконсин, США).
Статистический анализ
Различия между двумя группами, такими как группа HOMA-IR <2,5 и группа HOMA-IR ≥ 2,5, были рассчитаны с помощью теста Стьюдента t в программе SPSS. Корреляция Пирсона была проведена для изучения взаимосвязи между ХГЧ18 и параметрами пациентов с НАЖБП.Прогностическая ценность HCG18 была раскрыта площадью под кривой (AUC) характеристики оператора приемника (ROC). Сравнение между четырьмя группами или шестью группами было проанализировано с помощью однофакторного дисперсионного анализа в программе GraphPad.
Результаты
Базовые характеристики субъектов
Мы собрали клинические данные пациентов после подтверждения их включения в исследование. Группу НАЖБП составили 60 женщин и 56 мужчин со средним возрастом 49,80 ± 9,74 года. После анализа возраст и пол в группе НАЖБП не имели значительных отличий от этих характеристик в группе здоровых людей (Таблица 1, P > 0.05). Уровни ИМТ, HOMA-IR, аланинтрансаминазы (ALT), FBG, общего холестерина (TC) и триглицеридов (TG) были повышены в группе НАЖБП по сравнению со здоровыми людьми (Таблица 1, P <0,01).
Таблица 1 Клинические особенности субъектов |
Уровни ХГЧ18 у пациентов с НАЖБП
Концентрация HCG18 в образцах сыворотки от пациентов с НАЖБП оценивалась для выявления экспрессии HCG18 у пациентов с НАЖБП.По сравнению с уровнями HCG18 в контрольной группе, HCG18 был высоко экспрессирован в группе НАЖБП (рис. 1A, P <0,001). Кроме того, в группе НАЖБП пациенты были разделены на две группы на основании значений HOMA-IR. Было 45 пациентов в группе HOMA-IR <2,5 и 71 пациент в группе HOMA-IR ≥ 2,5. Экспрессия HCG18 была повышена у пациентов с HOMA-IR ≥ 2,5 по сравнению с пациентами с HOMA-IR <2,5 (рис. 1B, P <0,001).
Рисунок 1 Экспрессия HCG18 ( A ) всех клинических пациентов и ( B ) пациентов с HOMA-IR ≥ 2.5. *** P <0,001. |
Корреляция между ХГЧ18 и НАЖБП
С помощью корреляции Пирсона была выявлена взаимосвязь между экспрессией HCG18 и НАЖБП (таблица 2). Результат продемонстрировал, что HCG18 имеет отношение к ИМТ (r = 0,604, P <0,001), HOMA-IR (r = 0,717, P <0,001), ALT (r = 0,631, P <0,001) , ВБР (r = 0,726, P <0,001), TC (r = 0,802, P <0.001) и ТГ (r = 0,634, P <0,001). Однако не было обнаружено никакой связи между ХГЧ18 и полом (r = 0,058, P = 0,533) и возрастом (r = 0,008, P = 0,929).
Таблица 2 Корреляция между днРНК HCG18 и клиническими характеристиками |
Прогностическая значимость ХГЧ18 для пациентов с НАЖБП
Уровни HCG18 были определены как многообещающий прогностический индикатор для дифференциации пациентов с НАЖБП от здоровой группы по результатам ROC, который показал, что AUC была равна 0.934 (рис. 2А). Что еще более важно, фигура 2B проиллюстрировала, что AUC HCG18 составляла 0,881, что показывает, что уровни HCG18 могут отличать пациентов с НАЖБП с высокой инсулинорезистентностью от пациентов с НАЖБП <2,5.
Рисунок 2 Диагностические значения ХГЧ18 у пациентов с НАЖБП ( A ) и пациентов с HOMA-IR ≥ 2,5 ( B ). |
Влияние HCG18 на мышей HFD
В образцах сыворотки мышей HFD экспрессия HCG18 была увеличена, в то время как si-HCG18 мог успешно снижать уровни HCG18 (Рисунок 3A, P <0.001). Кроме того, были обнаружены некоторые характеристики, обеспечивающие функцию HCG18 при НАЖБП, включая массу тела, уровень инсулинорезистентности и липидный обмен. Анализ массы тела показал, что лечение HFD может увеличить массу тела (Рисунок 3B, P <0,001), тогда как заглушенный HCG18 не оказал значительного влияния на увеличенную массу тела (Рисунок 3B, P > 0,05). Что касается инсулинорезистентности, HFD может способствовать повышению уровня глюкозы в крови у мышей, однако вмешательство с HCG18 улучшило уровни глюкозы в крови (Рисунок 3C, P <0.001). Кроме того, концентрация TG, холестерина, ALT и AST была повышена в группе HFD, в то время как подавление HCG18 смягчило тенденцию к увеличению этих показателей (Рисунок 3D – G, P <0,01).
Рисунок 3 Роли HCG18 на животных моделях НАЖБП. ( A ) Сниженная экспрессия HCG18 у мышей HFD была обращена si-HCG18. Влияние HCG18 на ( B ) массу тела, ( C ) глюкозу в крови, ( D ) триглицерид, ( E ) холестерин, ( F ) ALT и ( G ) AST.*** P <0,001, относительно группы ND; && P <0,01, &&& P <0,001, относительно группы HFD. |
miR-197-3p Служит цеРНК HCG18
Дальнейшее исследование цРНК HCG18 было проведено для выяснения лежащего в основе механизма. Обнаружение прогнозируемой мишени было продемонстрировано на Фигуре 4A, которая предполагает наличие сайтов связывания между HCG18 и miR-197-3p.Ингибиторы miR-197-3p снижали активность люциферазы, в то время как сверхэкспрессия miR-197-3p повышала активность, что подтвердило результаты прогноза (Рисунок 4B, P <0,001). Более того, экспрессия miR-197-3p в сыворотке пациентов с НАЖБП оценивалась с помощью qRT-PCR, а также анализировалась ее корреляция с HCG18. Как показано на рисунке 4C, экспрессия miR-197-3p была снижена в сыворотке от пациентов с НАЖБП по сравнению со здоровой группой ( P <0.001). Результат Пирсона отразил отрицательную корреляцию между экспрессией miR-197-3p и уровнями ХГЧ18 у пациентов с НАЖБП (рис. 4D, r = 0,6636, P <0,0001). Что еще более важно, у мышей, которым управляли HFD, Si-HCG18 ингибировал сниженные уровни miR-197-3p, вызванные обработкой HFD (рис. 4E, P <0,01), что дополнительно указывает на взаимосвязь между HCG18 и miR-197-3p. .
Рисунок 4 ( A ) Сайты связывания между HCG18 и miR-197-3p.( B ) Выставка люциферазного отчета. ( C ) Сниженная экспрессия miR-197-3p в образцах сыворотки пациентов с НАЖБП. ( D ) Уровни HCG18 были обратно пропорциональны miR-197-3p. ( E ) si-HCG18 обращал экспрессию miR-197-3p у мышей HFD. ** P <0,01, *** P <0,001, относительно контрольной группы, здоровых людей или группы ND; &&& P <0,001, относительно группы HFD. |
miR-197-3p опосредует воздействие HCG18 на мышей HFD
Эксперименты по котрансфекции были проведены на мышах HFD, и обнаружение qRT-PCR показало, что экспрессия miR-197-3p подавлялась котрансфекцией si-HCG18 и антагомира miR-197-3p (рис. 5A. , P <0,001). На массу тела в группе si-HCG18 не влияло лечение si-HCG18 и miR-197-3p (фиг. 5B, P > 0,05). Котрансфекция si-HCG18 и антагомира miR-197-3p изменила уровни глюкозы, вызванные si-HCG18, в моделях мышей, запускаемых HFD (Рисунок 5C, P <0.001). Важно отметить, что miR-197-3p, как было доказано, опосредует функцию HCG18 в метаболизме липидов, поскольку вмешательство miR-197-3p обращает вспять повышенные уровни TG, холестерина, ALT и AST (рис. 5D-G, ). P <0,01).
Фиг. 5 ( A ) Антагомир MiR-197-3p ингибировал повышенную экспрессию miR-197-3p, индуцированную si-HCG18, у мышей HFD. MiR-197-3p подавлял воздействие HCG18 на ( B ) массу тела, ( C ) глюкозу в крови, ( D ) триглицерид, ( E ) холестерин, ( F ) ALT и ( G ) АСТ. && P <0,01, &&& P <0,001, относительно группы HFD. |
IL18 был мишенью для miR-197-3p
Предполагаемые сайты между IL18 и miR-197-3p показаны на фиг. 6A. Анализ репортера люциферазы выявил, что миметик miR-197-3p может подавлять активность люциферазы, а ингибитор miR-197-3p усиливает активность люциферазы в группе WT-IL18 (фиг.6B, P <0.001). Кроме того, экспрессия мРНК IL18 была повышена у мышей, получавших HFD, по сравнению с группой ND (фиг. 6C, P <0,001). Кроме того, интерференция si-HCG18 ингибировала экспрессию IL18, тогда как котрансфекция si-HCG18 и антагомира miR-197-3p обращала вспять сниженную экспрессию мРНК IL18 (фигура 6C, P <0,001).
Рисунок 6 ( A ) Дополнительные сайты между IL18 и miR-197-3p.( B ) Открытие анализа репортера люциферазы. ( C ) Экспрессия HCG18 и miR-197-3p могла опосредовать повышенную экспрессию мРНК IL18 у мышей, получавших HFD. *** P <0,001, относительно контрольной группы или группы ND; &&& P <0,001, относительно группы HFD; ### P <0,001 относительно группы si-HCG18. |
Обсуждение
НАЖБП – хроническое прогрессирующее заболевание печени, которое относится к простому стеатозу печени и может перерасти в тяжелый цирроз печени. 26 Следовательно, важно понять патогенез НАЖБП и разработать эффективные методы лечения. LncRNA играет значительную роль в различных физиологических и патологических процессах. 27 В настоящее время дисбаланс lncRNA обнаружен в печени мышей с ожирением и пациентов с тяжелой НАЖБП, вызванной HFD или генетическими факторами, что предполагает потенциальную роль lncRNA в развитии дисфункции печени, вызванной регулированием диеты. 28 Недавние исследования показали, что различные днРНК идентифицированы как важные регуляторные факторы липидного метаболизма, экспрессии жирового фактора и образования жира. 13,29 Кроме того, днРНК считается потенциальной терапевтической мишенью и биомаркером заболеваний печени человека, включая НАЖБП. 30,31 Таким образом, в этом исследовании мы сосредоточились на аномальной экспрессии HCG18 и изучили регуляцию HCG18 на метаболизм липидов и инсулинорезистентность НАЖБП путем воздействия на miR-197-3p.
В нашем исследовании экспрессия HCG18 была увеличена у пациентов с НАЖБП, что настаивало на том, что HCG18 может играть фундаментальную роль в НАЖБП.Кроме того, по сравнению с группой HOMA-IR <2,5, обилие экспрессии HCG18 также было обнаружено в HOMA-IR ≥ 2,5, что указывает на то, что уровни HCG18 могут быть связаны с инсулинорезистентностью. Этот результат был дополнительно прояснен путем демонстрации того, что HCG18 был тесно связан с уровнями BMI, HOMA-IR, ALT, FBG, TC и TG. Исследование на микрочипах пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой обнаружило, что экспрессия HCG18 в опухолевых тканях выше, чем в соседних здоровых образцах. 21 LncRNA стала кандидатом в биологические маркеры для различных заболеваний, особенно в качестве неинвазивного биомаркера, имеющего особое значение для прогнозирования и диагностики заболеваний печени. 15 ДнРНК LeXis в плазме идентифицируется как альтернативный биомаркер НАЖБП по кривой ROC, что указывает на возможность прогнозирования днРНК. 32 При гепатоцеллюлярной карциноме LINC02518 может действовать как индикатор, облегчающий диагностику пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. 33 В настоящем исследовании также была проанализирована диагностическая значимость HCG18, и было обнаружено, что экспрессия HCG18 может отличать пациентов с НАЖБП от здоровых людей и дифференцировать пациентов с HOMA-IR ≥ 2,5 от группы HOMA-IR <2,5.
Все больше и больше исследований подчеркивают роль днРНК в генной регуляции функции печени и заболеваний. Многие патологии печени, связанные с НАЖБП, включая воспаление печени, структурные повреждения и отложение липидов, регулируются одной или несколькими днРНК.Blnc1 высоко экспрессируется у мышей с НАЖБП и участвует в регуляции инсулинорезистентности при прогрессировании НАЖБП. 34 MEG3 опосредует отложение липидов при НАЖБП, ингибируя уровни miR-21. 35 Функцию HCG18 на моделях мышей, такую как потеря костной массы и ксенотрансплантаты опухоли, изучали многие исследователи. 36,37 Наши данные установили мышей с НАЖБП и обнаружили, что HFD была спусковым механизмом для повышения уровня HCG18, что дополнительно подтвердило клинические данные.Более того, отсутствие HCG18 может обратить вспять плохое влияние HFD на вес, глюкозу и отложение липидов, что указывает на то, что нарушение HCG18 могло смягчить влияние на НАЖБП.
Взаимодействие между днРНК и миРНК опосредует несколько заболеваний, включая НАЖБП. Исследование, написанное Sun et al., Показывает, что NEAT1 оказывает прогрессивное влияние на НАЖБП, связывая miR-140. 38 h29 может участвовать в липидном метаболизме НАЖБП, регулируя miR-130a. Наш результат продемонстрировал, что miR-197-3p может быть мишенью для HCG18 в опосредовании НАЖБП, и обратная связь между ними еще больше подчеркивает это открытие.При раке желудка выявляется связь между HCG18 и miR-197-3p, и этот путь способствует развитию рака желудка. 39 В заключение массива miRNA, miR-197-3p слабо экспрессируется у пациентов с НАЖБП и связана с перицеллюлярным фиброзом у пациентов со стеатогепатитом. 40,41 Кроме того, miRNA может быть цеРНК lncRNA, которая играет важную роль в биологическом процессе и другой жизнедеятельности. 42 Наши эксперименты подтвердили, что у мышей, вызванных HFD, нокдаун miR-197-3p обращает улучшение подавленного HCG18 на уровень глюкозы в крови и накопление жира, что также обеспечивает основную защитную роль miR-197-3p при НАЖБП. .
В настоящем исследовании IL18 был сертифицирован как ген-мишень для miR-197-3p. При инфицировании вирусом гепатита B IL-18 является одним из возможных генов-мишеней для miR-197-3p, что согласуется с нашим открытием. 43 Кроме того, мы обнаружили, что экспрессия IL18 повышена у мышей, получавших HFD, что указывает на то, что IL-18 может участвовать в развитии НАЖБП. Кроме того, чередование экспрессии HCG18 и miR-197-3p могло изменить экспрессию мРНК IL18. В предыдущем исследовании повышенная экспрессия IL-18 наблюдалась при НАЖБП, что указывает на его роль и важность как биомаркера заболевания печени. 44 Zhang et al. Сообщают, что сывороточная экспрессия IL18 у пациентов с раком печени и жировой болезнью печени значительно повышена, предполагая, что IL18 может действовать как активатор заболеваний печени. 45 Некоторые ограничения также существуют в этом исследовании, например, отсутствие исследования ткани печени и стадирование НАЖБП экспериментальных мышей.
Заключение
Здесь уровни HCG18 были на высоком уровне и коррелировали с экспрессией miR-197-3p. Была выявлена тесная связь между ХГЧ18 и характеристиками НАЖБП, и ХГЧ был диагностическим маркером для пациентов с НАЖБП.MiR-197-3p представляет собой crRNA HCG18 и опосредует функцию HCG18 в отношении инсулинорезистентности и накопления жира.
Раскрытие информации
Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.
Список литературы
1. Ли Дж., Ха Дж., Джо К. и др. Специфическая для мужчин связь между субклиническим гипотиреозом и риском неалкогольной жировой болезни печени, оцененная с помощью индекса стеатоза печени: Национальное обследование здоровья и питания Кореи, 2013–2015 гг. Sci Rep .2018; 8 (1): 15145. DOI: 10.1038 / s41598-018-32245-0
2. Коббина Э., Ахлаги Ф. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – патогенез, классификация и влияние на ферменты метаболизма и переносчики лекарств. Drug Metab Ред. . 2017; 49 (2): 197–211. DOI: 10.1080 / 03602532.2017.1293683
3. Такай А., Кикучи К., Ичимура М. и др. Фруктоолигосахариды улучшают стеатогепатит, висцеральное ожирение и связанное с ним хроническое воспаление за счет увеличения производства короткоцепочечных жирных кислот на мышиной модели неалкогольного стеатогепатита. BMC Гастроэнтерол . 2020; 20 (1): 46. DOI: 10.1186 / s12876-020-01194-2
4. Мунди М.С., Велапати С., Патель Дж., Келлог Т.А., Абу Дайе Б.К., Hurt RT. Эволюция НАЖБП и ее лечение. Nutr Clin Pract . 2020; 35 (1): 72–84. DOI: 10.1002 / NCP.10449
5. Qi Y, Wang W, Song Z, Aji G, Liu XT, Xia P. Роль сфингозинкиназы в сахарном диабете 2 типа. Передний эндокринол . 2020; 11: 627076. DOI: 10.3389 / fendo.2020.627076
6. Чжоу Дж., Чжоу Ф., Ван В. и др.Эпидемиологические особенности НАЖБП с 1999 по 2018 год в Китае. Гепатология . 2020; 71 (5): 1851–1864. DOI: 10.1002 / hep.31150
7. Шнайдер М., Бенкерт Т., Соломон Э. и др. Свободно дышащий жир и количественная оценка R (2) * в печени с использованием многоэхо-эхосигнала с множеством звездочек с реконструкцией на основе модели с респираторным разрешением. Magn Reson Med . 2020; 84 (5): 2592–2605. DOI: 10.1002 / mrm.28280
8. Чандрасекхаран К., Алазави В. Генетика неалкогольной жировой дистрофии печени и сердечно-сосудистых заболеваний: значение для терапии? Front Pharmacol .2019; 10: 1413. DOI: 10.3389 / fphar.2019.01413
9. Гех Д., Манас Д.М., Ривз Х.Л. Гепатоцеллюлярная карцинома при неалкогольной жировой болезни печени – обзор новой проблемы, стоящей перед клиницистами. Хирургический гепатобилиарный нутер . 2021; 10 (1): 59–75. doi: 10.21037 / hbsn.2019.08.08
10. Kim TH, Jeong CW, Jun HY, et al. Точность протонного магнитного резонанса для диагностики неалкогольного стеатогепатита: метаанализ. Научная репутация . 2019; 9 (1): 15002. DOI: 10.1038 / s41598-019-51302-w
11.Сукоян С., Пирола С.Дж., Валенти Л., Дэвидсон NO. Генетические пути при неалкогольной жировой болезни печени: выводы из системной биологии. Гепатология . 2020; 72 (1): 330–346. DOI: 10.1002 / hep.31229
12. Эслам М., Джордж Дж. Генетический вклад в НАЖБП: использование общей генетики для раскрытия системной биологии. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2020; 17 (1): 40–52. DOI: 10.1038 / s41575-019-0212-0
13. Сулейман С.А., Мухсин Н.И., Джамал Р. Сеть регуляторных некодирующих РНК при неалкогольной жировой болезни печени. Front Physiol . 2019; 10: 279. DOI: 10.3389 / fphys.2019.00279
14. He Z, Yang D, Fan X, et al. Роль и механизмы днРНК в фиброзе печени. Int J Mol Sci . 2020; 21 (4): 1482. DOI: 10.3390 / ijms21041482
15. Ди Мауро С., Скампоррино А., Петта С. и др. Кодирующие и некодирующие РНК в сыворотке крови как биомаркеры НАЖБП и тяжести фиброза. Liver Int . 2019; 39 (9): 1742–1754. DOI: 10.1111 / liv.14167
16. Zhang M, Chi X, Qu N, Wang C. Длинная некодирующая РНК lncARSR способствует липогенезу печени через путь Akt / SREBP-1c и вносит вклад в патогенез неалкогольного стеатогепатита. Biochem Biophys Res Commun . 2018; 499 (1): 66–70. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2018.03.127
17. Sun C, Huang F, Yan W, Liu H, Wang C. [Профиль экспрессии длинной некодирующей РНК при неалкогольной жировой болезни печени]. Чжун Нан Да Сюэ Сюэ Бао И Сюэ Бань . 2017; 42 (7): 741–748. Китайский язык. DOI: 10.11817 / j.issn.1672-7347.2017.07.001
18. Zhou JP, Ren YD, Xu QY, et al. Вызванная ожирением активация ZBTB7A способствует накоплению липидов через SREBP1. Биомед Рес Инт .2020; 2020: 4087928. DOI: 10.1155 / 2020/4087928
19. Чен X, Тан XR, Ли SJ, Чжан XX. LncRNA NEAT1 способствует накоплению липидов в печени посредством регулирования miR-146a-5p / ROCK1 при неалкогольной жировой болезни печени. Life Sci . 2019; 235: 116829. DOI: 10.1016 / j.lfs.2019.116829
20. Zou Y, Sun Z, Sun S. LncRNA HCG18 способствует прогрессированию гепатоцеллюлярной карциномы через ось miR-214-3p / CENPM. Дж. Биохимия . 2020; 168 (5): 535–546. DOI: 10.1093 / jb / mvaa073
21.Хуанг П.С., Чанг СС, Ван К.С., Линь К.Х. Функциональная роль некодирующих РНК, регулируемых гормонами щитовидной железы, при раке печени. Биомед Дж. . 2021. 44 (3): 272–284. DOI: 10.1016 / j.bj.2020.08.009
22. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американского колледжа гастроэнтерологии и Американской гастроэнтерологической ассоциации. Гепатология .2012. 55 (6): 2005–2023. DOI: 10.1002 / hep.25762
23. Шэн Д., Чжао С., Гао Л. и др. BabaoDan ослабляет неалкогольную жировую болезнь печени, вызванную диетой с высоким содержанием жиров, посредством активации передачи сигналов AMPK. Cell Biosci . 2019; 9: 77. DOI: 10.1186 / s13578-019-0339-2
24. Донджованни П., Мерони М., Базелли Дж. И др. Вариация гена PCSK7 связывает атерогенную дислипидемию с воспалением печени у пациентов с НАЖБП. J Lipid Res . 2019; 60 (6): 1144–1153. DOI: 10.1194 / младший P0
25.Чжан З., Лю X, Сюй Х и др. Вызванная ожирением активация miR-361-5p способствует гепатостеатозу посредством нацеливания на Sirt1. Метаболизм . 2018; 88: 31–39. DOI: 10.1016 / j.metabol.2018.08.007
26. Ryu JS, Lee M, Mun SJ, et al. Нацеливание на CYP4A снижает стеатоз печени в новой многоклеточной органотипической модели печени. Дж Биол Анг . 2019; 13:69. DOI: 10.1186 / s13036-019-0198-8
27. Wu Y, Zhou Y, Huan L, et al. LncRNA MIR22HG подавляет рост, миграцию и инвазию посредством регулирования оси miR-10a-5p / NCOR2 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы. Раковые науки . 2019; 110 (3): 973–984. DOI: 10.1111 / cas.13950
28. Рохилла С., Авасти А., Каур С., Пурия Р. Эволюционная консервация длинных некодирующих РНК при неалкогольной жировой болезни печени. Life Sci . 2021; 264: 118560. DOI: 10.1016 / j.lfs.2020.118560
29. Джи Е., Ким С., Ким В., Ли Е.К. Роль длинных некодирующих РНК в метаболическом контроле. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech . 2020; 1863 (4): 194348. DOI: 10.1016 / j.bbagrm.2018.12.006
30.Bu FT, Wang A, Zhu Y и др. LncRNA NEAT1: проливает свет на механизмы и возможности при заболеваниях печени. Liver Int . 2020; 40 (11): 2612–2626. DOI: 10.1111 / liv.14629
31. Халифа О., Эррафии К., Аль-Акл Н.С., Арредуани А. Некодирующие РНК при неалкогольной жировой болезни печени: потенциальные биомаркеры диагностики и прогноза. Маркеры Dis . 2020; 2020: 8822859. DOI: 10.1155 / 2020/8822859
32. Park JG, Kim G, Jang SY, et al. Плазменная длинная некодирующая РНК LeXis является потенциальным диагностическим маркером неалкогольного стеатогепатита. Жизнь . 2020; 10 (10). DOI: 10.3390 / life10100230
33. Цуй В., Хуанг Дж., Ван Р. и др. Прогностическая ценность новой днРНК LINC02518 в оценке прогноза пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Биомарк Мед . 2021; 15 (14): 1277–1288. DOI: 10.2217 / bmm-2020-0795
34. Чжао XY, Xiong X, Лю Т. и др. Долгое лицензирование некодирующей РНК связанного с ожирением липогенеза печени и патогенеза НАЖБП. Нац Коммуна . 2018; 9 (1): 2986. DOI: 10.1038 / s41467-018-05383-2
35.Хуан П., Хуанг Ф.З., Лю Х.З., Чжан Т.Ю., Ян М.С., Сунь ЧР. LncRNA MEG3 функционирует как ceRNA в регуляции липогенеза печени путем конкурентного связывания с miR-21 с LRP6. Метаболизм . 2019; 94: 1–8. DOI: 10.1016 / j.metabol.2019.01.018
36. Che M, Gong W, Zhao Y, Liu M. Длинная некодирующая РНК HCG18 ингибирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга человека, при остеопорозе, воздействуя на ось miR-30a-5p / NOTCh2. Мол Мед . 2020; 26 (1): 106. DOI: 10.1186 / s10020-020-00219-6
37.Ma F, An K, Li Y. Молчание длинной некодирующей РНК-HCG18 ингибирует онкогенез рака желудка посредством блокирования пути PI3K / Akt. Онко нацелился на . 2020; 13: 2225–2234. DOI: 10.2147 / ott.s240965
38. Sun Y, Song Y, Liu C, Geng J. Ось LncRNA NEAT1-MicroRNA-140 усугубляет неалкогольную жировую печень через прерывание передачи сигналов AMPK / SREBP-1. Biochem Biophys Res Commun . 2019; 516 (2): 584–590. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2019.06.104
39. Niu W., Guo LY, Zhang JY, et al.E2F1-индуцированная активация lncRNA HCG18 стимулирует пролиферацию и миграцию при раке желудка за счет связывания с miR-197-3p. Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2020; 24 (19): 9949–9956. DOI: 10.26355 / eurrev_202010_23207
40. Эстеп М., Армистед Д., Хоссейн Н. и др. Дифференциальная экспрессия miRNA в висцеральной жировой ткани пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Aliment Pharmacol Ther . 2010. 32 (3): 487–497. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2010.04366.x
41.Lan X, Wu L, Wu N и др. Длинная некодирующая РНК lnc-HC регулирует PPARγ-опосредованный метаболизм липидов в печени посредством miR-130b-3p. Мол тер нуклеиновых кислот . 2019; 18: 954–965. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2010.04366.x
42. Chen LP, Wang H, Zhang Y, et al. Надежный анализ новой перекрестной связи мРНК-днРНК, основанный на гипотезе цеРНК, раскрывает канцерогенный механизм и повышает точность диагностики рака пищевода. Cancer Manag Res . 2019; 11: 347–358. DOI: 10.2147 / cmar.s183310
43.Chen L, Li C, Peng Z, Zhao J, Gong G, Tan D. Экспрессия miR-197 в мононуклеарных клетках периферической крови от пациентов, инфицированных вирусом гепатита B. Кишечная печень . 2013. 7 (3): 335–342. DOI: 10.5009 / gnl.2013.7.3.335
44. Мэлоун Д., Каролин Ф., Ола В., Сандберг Дж. К., Барбур Д. Д.. Телапревир изменяет динамическую взаимосвязь между биомаркерами врожденного иммунитета и эффектами лечения на основе интерферона и исходом инфекции, вызванной вирусом гепатита С. PLoS One . 2014; 9 (8): e105665. DOI: 10.1371 / journal.pone.0105665
45. Zhang L, Zhou X, Dai Y, Lv C, Huang B. Создание интерлейкинового флуоресцентного иммуноанализа с временным разрешением и его предварительное применение при заболеваниях печени. J Clin Lab Анал . 2021; 30: e23758.
10519/03, БАРАНКЕВИЧ против РОСЫ – Wyrok Europejskiego Trybunału Praw Człowieka
Uzasadnienie prawne
ЗАКОН
I.Заявитель жаловался, ссылаясь на статьи 9 и 11 Конвенции, что ему не разрешили проводить богослужение в городском парке.
15. Суд отмечает, что согласно российскому законодательству публичные богослужения должны были проводиться в соответствии с процедурой, установленной для собраний (см. Пункт 12 выше). Запрет был наложен в соответствии с правилами и процедурами публичных собраний и установлением ограничений на свободу собраний. В этом случае вопрос свободы вероисповедания не может быть отделен от вопроса свободы собраний.Таким образом, Суд считает, что статья 11 имеет преимущественную силу в качестве lex specialis для собраний и будет рассматривать дело в основном в соответствии со статьей 11, интерпретируя ее в свете статьи 9 (см. Аналогичный подход в деле Pendragon v. The United Kingdom, № 31416/96, решение Комиссии от 19 октября 1998 года; Раи, Аллмонд и «Negotiate Now» против Соединенного Королевства, № 25522/94, решение Комиссии от 6 апреля 1995 года; и Plattform «Ärzte für das Leben» против. Austria), жалоба № 10126/82, решение Комиссии от 17 октября 1985 г.).
16. Статьи 9 и 11 Конвенции гласят:
Статья 9
“1. Каждый человек имеет право на свободу мысли, совести и религии; это право включает свободу менять свою религию или убеждения и свободу в одиночку. или совместно с другими, публично или в частном порядке, исповедовать свою религию или убеждения в богослужении, обучении, обрядах и обрядах.
2. Свобода исповедовать свою религию или убеждения подлежит только таким ограничениям, которые предусмотрены законом и необходимы в демократическом обществе в интересах общественной безопасности, для защиты общественного порядка, здоровья или нравственности или для защиты прав и свобод других лиц.«
Статья 11
» 1. Каждый человек имеет право на свободу мирных собраний и свободу ассоциации с другими …
2. Осуществление этих прав не подлежит никаким ограничениям, кроме тех, которые предусмотрены законом и необходимы в демократическом обществе в интересы национальной безопасности или общественной безопасности, для предотвращения беспорядков или преступлений, для защиты здоровья или нравственности или для защиты прав и свобод других лиц… “
A. Имело ли место вмешательство
17. Заявитель утверждал, что отказ в разрешении на организацию богослужения в городском парке представляет собой вмешательство в его права в соответствии со статьями 9 и 11 Закона. Конвенция.
18. Правительство утверждало, что заявителю не препятствовали проводить богослужение в религиозных зданиях или в других помещениях, предназначенных для этой цели. Ему было отказано только в разрешении проводить богослужение в общественном месте. .
19. Суд отмечает, что заявитель жаловался на отказ в разрешении проводить службу в городском парке 22 или 29 сентября 2002 г., а не на какие-либо ограничения его права исповедовать религию в целом. В этих обстоятельствах довод властей Российской Федерации о том, что заявитель мог проводить службы в религиозных зданиях или других помещениях, предназначенных для этой цели, несущественен для настоящего дела.
20. Заявитель пытался организовать религиозное собрание в городском парке.Он обратился в городской совет за разрешением. Однако городской совет отказал в разрешении. Отказ в разрешении на организацию собрания представляет собой вмешательство в права заявителя в соответствии со статьей 11, истолкованные в свете статьи 9.
B. Было ли вмешательство оправданным
1. Доводы сторон
21. Заявитель утверждал, что вмешательство в его свободу религии и собраний не было предусмотрено законом, поскольку заместитель главы Чеховского городского совета не объяснил причин отказа.Если власти сочли, что проведение собрания в предложенном им месте может нарушить общественный порядок, они могли бы предложить другое место или время. Безоговорочный запрет богослужений в общественных местах был несоразмерным. Он также утверждал, что опасения властей о том, что мирное собрание может нарушить общественный порядок, были необоснованными. В 1998 году церковь провела публичные службы в г. Чехове, что не вызвало никаких беспокойств. Другим конфессиям, таким как Русская православная церковь, было разрешено проводить публичные службы, и такое богослужение также не вызывало никаких беспорядков в городе.
22. Правительство утверждало, что в рассматриваемое время национальное законодательство предусматривало, что лицо, желающее провести собрание или богослужение в общественном месте, должно получить предварительное разрешение от властей. В настоящем деле решение об отказе в разрешении было рассмотрено национальными судами, которые сочли его законным и обоснованным. В любом случае, в 2004 году был принят новый закон о собраниях, митингах, демонстрациях, шествиях и пикетировании, и требование о разрешении было заменено простым уведомлением.
23. Власти Российской Федерации также утверждали, что богослужения вне религиозных построек имели целью повлиять на убеждения других. Большинство населения Чеховского района исповедует другие религии, и власти должны защищать их свободу совести и религии. Правительство сослалось на дело Коккинакиса, в котором Суд постановил, что в демократических обществах, в которых несколько религий сосуществуют внутри одного и того же населения, может быть необходимо наложить ограничения на свободу религии, чтобы согласовать интересы различных групп. и обеспечить уважение убеждений каждого (см. Kokkinakis v.Greece) от 25 мая 1993 г., Series A, no. 260-А, стр. 18, § 33). В Чеховском районе существовало восемнадцать религиозных организаций разных конфессий, и служба в общественном месте, проводимая одной из них, могла вызвать недовольство лиц других вероисповеданий и общественные беспорядки.
2. Оценка Суда
(a) Общие принципы
24. Суд признал, что право на мирные собрания, закрепленное в статье 11, является основным правом в демократическом обществе и, как и право на свобода мысли, совести и религии, одна из основ такого общества (см. Djavit An v.Турция, нет. 20652/92, § 56, ECHR 2003 – III, and Kokkinakis, цит. Выше, с. 17, § 31). Как неоднократно указывалось в постановлениях Суда, не только демократия является фундаментальной чертой европейского общественного порядка, но Конвенция была разработана для продвижения и поддержания идеалов и ценностей демократического общества. Суд подчеркнул, что демократия является единственной политической моделью, предусмотренной в Конвенции, и единственной совместимой с ней. В силу формулировки второго параграфа статьи 11, а также статьи 9 Конвенции, единственная необходимость, способная оправдать вмешательство в любое из прав, закрепленных в этих статьях, – это необходимость, которая может утверждать, что проистекает из “демократического общество “(см. Христианско-демократическая народная партия v.Молдова, нет. 28793/02, §§ 62-63, ECHR 2006 –…).
25. Право на свободу собраний распространяется как на частные собрания, так и на собрания на общественных проездах, а также на статичные собрания и публичные шествия; кроме того, оно может осуществляться отдельными участниками собрания и его организаторами (см. Adalı v. Turkey, № 38187/97, § 266, 31 марта 2005 г.). Государства должны воздерживаться от применения произвольных мер, способных нарушить право на мирные собрания. Принимая во внимание существенную природу свободы собраний и ассоциаций и ее тесную связь с демократией, должны быть убедительные и веские причины для оправдания вмешательства в это право (см. Ouranio Toxo v.Греция, нет. 74989/01, § 36, 20 октября 2005 г., с дальнейшими ссылками).
26. При рассмотрении оспариваемого вмешательства Суд должен установить, использовало ли государство-ответчик свои дискреционные полномочия разумно, осторожно и добросовестно. Он также должен рассмотреть обжалуемое вмешательство в свете дела в целом и определить, было ли оно «соразмерным преследуемой законной цели» и являются ли причины, приведенные национальными властями для его оправдания, «релевантными и достаточными».При этом Суд должен удостовериться, что национальные власти применяли стандарты, которые соответствовали принципам, закрепленным в статье 11, и, более того, что они основывали свои решения на приемлемой оценке соответствующих фактов (см., Среди прочего, , Христианско-демократическая народная партия, упомянутое выше, § 70).
27. Кроме того, хотя основной целью статьи 11 является защита человека от произвольного вмешательства государственных органов в осуществление защищаемых прав, могут, кроме того, иметь место позитивные обязательства по обеспечению эффективного осуществления этих прав (см. Wilson , Национальный союз журналистов и других против.Соединенное Королевство, ном. 30668/96, 30671/96 и 30678/96, § 41, ECHR 2002 – V).
(b) Применение вышеуказанных принципов к настоящему делу
28. Суд приветствует поправку 2004 года к закону о публичных собраниях, на которую ссылалось Правительство, в соответствии с которой требование предварительного разрешения было заменено простым уведомление о предполагаемой сборке. Однако Суд отмечает, что эти события произошли после событий, о которых идет речь в настоящем деле.В то время проведение публичных собраний регулировалось Указом 1988 года, который давал властям право запрещать собрания, которые считались угрозой общественному порядку или безопасности граждан. В данном случае городской совет воспользовался этим правом и отказал заявителю в разрешении на собрание. Суд признает, что вмешательство было «предусмотрено законом» и преследовало «законную цель» в значении пункта 2 статей 9 и 11, а именно предотвращение беспорядков.Остается определить, было ли это «необходимо в демократическом обществе».
29. Национальные суды обосновали необходимость вмешательства ссылкой на тот факт, что церковь заявителя исповедовала религию, отличную от религии, исповедуемой большинством местных жителей. Они считали, что публичное религиозное собрание, организованное церковью «Благодать Христова», могло вызвать недовольство среди приверженцев других религиозных конфессий и спровоцировать общественные беспорядки.Суд не убедил этот аргумент.
30. Ссылаясь на признаки «демократического общества», Суд придал особое значение плюрализму, терпимости и широте взглядов. В этом контексте он утверждал, что, хотя индивидуальные интересы должны иногда быть подчинены интересам группы, демократия не означает просто, что взгляды большинства должны всегда преобладать: должен быть достигнут баланс, обеспечивающий справедливое и надлежащее обращение с людьми. меньшинств и избегает любого злоупотребления доминирующим положением (см. Gorzelik and Others v.Польша [GC], нет. 44158/98, § 90, 17 февраля 2004 г.). Суд также повторяет, что в демократическом обществе, в котором несколько религий сосуществуют внутри одного и того же населения, может возникнуть необходимость наложить ограничения на «свободу исповедовать свою религию или убеждения», чтобы согласовать интересы различных групп. и обеспечить уважение убеждений каждого. Однако при осуществлении своих регулирующих полномочий в этой сфере и в отношениях с различными религиями, конфессиями и убеждениями государство обязано оставаться нейтральным и беспристрастным.На карту поставлено сохранение плюрализма и надлежащее функционирование демократии, и роль властей в таких обстоятельствах заключается не в устранении причины напряженности путем устранения плюрализма, а в обеспечении терпимости конкурирующих групп друг к другу (см. Церковь Бессарабская митрополия и другие против Молдовы, № 45701/99, §§ 115 и 116, ECHR 2001 – XII, с дальнейшими ссылками).
31. В свете вышеуказанных принципов Суд подчеркивает, что сам факт того, что религия евангелического христианства исповедовала меньшинство жителей города, не может служить оправданием вмешательства в права последователей этой религии (см. , mutatis mutandis, Станков и Объединенная македонская организация Ilinden v.Болгария, №№ 29221/95 и 29225/95, § 89, ECHR 2001 – IX). Было бы несовместимо с основополагающими ценностями Конвенции, если бы осуществление конвенционных прав группой меньшинства было обусловлено ее принятием большинством. Если бы это было так, то права группы меньшинств на свободу религии, выражения мнений и собраний стали бы скорее теоретическими, чем практическими и эффективными, как того требует Конвенция (см. Решение по делу Артико против Италии от 13 мая 1980 г., Серия A, т. 37, стр. 15-16, § 33).
32. Суд также отмечает бесспорно мирный характер религиозного собрания, запланированного заявителем. Не было доказательств того, что кто-либо из участников подстрекает к насилию или прибегает к нему. Таким образом, общественные беспорядки могли быть вызваны только теми членами городского населения, которые были готовы решительно противодействовать митингу евангельских христиан в городском парке и вытеснять последователей этой религии с общественной арены с помощью угроз и насилия. Суд подчеркивает в этой связи, что свобода собраний, закрепленная в статье 11 Конвенции, защищает демонстрацию, которая может вызвать раздражение или оскорбление лиц, выступающих против идей или утверждений, которые она пытается продвигать (см. Stankov, упомянутое выше, § 90 ).Участники должны иметь возможность проводить демонстрацию, не опасаясь физического насилия со стороны оппонентов. Таким образом, Договаривающиеся государства обязаны принимать разумные и надлежащие меры для обеспечения мирного проведения законных демонстраций (см. Plattform “Ärzte für das Leben” против Австрии, решение от 21 июня 1988 г., Series A, № 139, стр. 12, §§ 32 и 34).
33. Предполагая, что существовала угроза насильственной контрдемонстрации, Суд отмечает, что национальные власти имели широкую свободу действий в выборе средств, которые позволили бы религиозному собранию, запланированному заявителем, пройти без нарушения ( см. Plattform, loc.соч.). Однако нет никаких указаний на то, что оценка ресурсов, необходимых для нейтрализации угрозы, была частью процесса принятия решений национальными властями. Вместо того чтобы рассмотреть меры, которые могли позволить религиозному собранию заявителя проходить мирно, власти наложили на него запрет. Они прибегли к самой радикальной мере, лишив заявителя возможности реализовать свои права на свободу религии и собраний. Более того, из формулировки отказа явствует, что просьбы заявителя о разрешении на проведение богослужения в общественных местах уже неоднократно отклонялись без подробных объяснений (см. Пункт 8 выше).Такой всеобъемлющий запрет нельзя считать оправданным.
34. Наконец, Суд не убеждает довод властей Российской Федерации о необходимости ограничения права заявителя на свободу собраний и религии для защиты тех, кого он якобы пытался обратить. Согласно статье 9 свобода исповедовать свою религию включает право пытаться убедить своего соседа, в противном случае «свобода менять свою религию или убеждения», закрепленная в этой статье, скорее всего, останется мертвой буквой (см. Коккинакис , упомянутое выше, стр.17, § 31). Не было доказано, что незаконные средства обращения, нарушающие права других, использовались или могли быть использованы заявителем (сравните Stankov, упомянутое выше, § 105). В любом случае национальные власти никогда не использовали этот аргумент.
35. Суд заключает, что запрет религиозных собраний, запланированный заявителем, не был «необходим в демократическом обществе». Соответственно, имело место нарушение статьи 11 Конвенции, истолкованной в свете статьи 9.
II. ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ НАРУШЕНИЕ СТАТЬИ 14 КОНВЕНЦИИ В СООТВЕТСТВИИ СО СТАТЬЯМИ 9 И 11
36. Заявитель жалуется, что с ним обращались иначе, чем с членами других религиозных конфессий. Суд считает, что данная жалоба подлежит рассмотрению в соответствии со статьей 14 Конвенции в совокупности со статьями 9 и 11. Статья 14 гласит:
«Пользование правами и свободами, изложенными в [Конвенции], должно быть обеспечены без дискриминации по любому признаку, например, по полу, расе, цвету кожи, языку, религии, политическим или другим убеждениям, национальному или социальному происхождению, принадлежности к национальному меньшинству, имущественному положению, рождению или другому статусу.”
37. Правительство утверждало, что довод заявителя о том, что другие конфессии пользуются неограниченной свободой проведения богослужений публично, был спекуляцией, не подкрепленной никакими доказательствами. Никакие богослужения не проводились публично ни одной религиозной конфессией в Чеховском районе. in 2002.
38. Заявитель утверждал, что другие конфессии, такие как Русская православная церковь, пользовались неограниченной свободой проведения публичных богослужений.Суд повторяет, что статья 14 не существует независимо, но играет важную роль, дополняя другие положения Конвенции и Протоколов, поскольку она защищает лиц, оказавшихся в аналогичных ситуациях, от любой дискриминации при использовании прав, изложенных в этих других положениях. положения. Если ссылка на основную статью Конвенции или Протоколов к ней была сделана как сама по себе, так и вместе со статьей 14, и было обнаружено отдельное нарушение основной статьи, Суд, как правило, также не обязан рассматривать дело в соответствии со статьей 14. (см. Московское отделение Армии Спасения v.России нет. 72881/01, § 100, ECHR 2006 –…, с дальнейшими ссылками).
40. Ввиду вывода Суда о том, что имело место нарушение статьи 11 Конвенции в свете статьи 9, отдельного рассмотрения по статье 14 не требуется (см., Например, Metropolitan Church of Bessarabia, упомянутое выше , § 134, и «Сидиропулос и другие против Греции», решение от 10 июля 1998 г., Отчеты о постановлениях и решениях 1998 – IV, стр. 1619, § 52).
III. ПРИМЕНЕНИЕ СТАТЬИ 41 КОНВЕНЦИИ
41.Статья 41 Конвенции предусматривает:
«Если Суд установит, что имело место нарушение Конвенции или Протоколов к ней, и если внутреннее право соответствующей Высокой Договаривающейся Стороны допускает только частичное возмещение, Суд должен , в случае необходимости, выплатить справедливую компенсацию потерпевшей стороне “.
A. Ущерб
42. Заявитель требовал 100 000 евро в качестве компенсации морального вреда.
43. Правительство посчитало требование “надуманным”, необоснованным и “несомненно неправдоподобным”.Установление нарушения само по себе составляло бы достаточную справедливую компенсацию.
44. Суд признает, что заявителю был причинен моральный вред – например, душевные страдания и разочарование в результате запрета религиозных собраний, введенного в нарушение статьи 11, толкуемой в свете статьи 9, – который не получил достаточной компенсации. установлением нарушения Конвенции. Однако он находит требуемую заявителем сумму чрезмерной. Производя оценку на справедливой основе, Суд присуждает заявителю 6000 евро по этому пункту плюс любые налоги, которые могут взиматься с этой суммы.
B. Судебные расходы и издержки
45. Заявитель не требовал компенсации судебных издержек. Соответственно, призывов к присуждению компенсации по данному разделу нет.
C. Проценты за просрочку платежа
46. Суд считает целесообразным, чтобы проценты за просрочку платежа основывались на предельной процентной ставке Европейского центрального банка, к которой следует добавить три процентных пункта.